От Cocer Peptides 
преди 25 дни
ВСИЧКИ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПРОДУКТИ, ПРЕДОСТАВЕНА НА ТОЗИ УЕБСАЙТ, СА ЕДИНСТВЕНО ЗА РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ИНФОРМАЦИЯ И ОБРАЗОВАТЕЛНИ ЦЕЛИ.
Продуктите, предоставени на този уебсайт, са предназначени изключително за in vitro изследвания. Изследванията ин витро (на латински: *in glass*, което означава в стъклени изделия) се провеждат извън човешкото тяло. Тези продукти не са фармацевтични продукти, не са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и не трябва да се използват за предотвратяване, лечение или излекуване на каквото и да е медицинско състояние, заболяване или неразположение. Строго е забранено от закона въвеждането на тези продукти в човешкото или животинско тяло под каквато и да е форма.
Дефиниция на AOD9604
AOD9604 е пептид, получен от С-крайния фрагмент на човешки растежен хормон (hGH). Състои се от аминокиселини 177-191 на hGH, с допълнителен тирозинов остатък (Tyr), добавен в N-терминалния край на пептида, т.е. Tyr-hGH 177-191. Аминокиселинната последователност на AOD9604 определя неговата пространствена конформация, която от своя страна влияе върху взаимодействията му с различни рецептори и молекули в тялото. Тирозиновият остатък, добавен в N-края, може да повлияе на стабилността на пептида в тялото, ефективността на клетъчното усвояване и афинитета на свързване със специфични рецептори. AOD9604 принадлежи към класа пептидни съединения, които участват в различни физиологични процеси в тялото, като сигнална трансдукция и метаболитна регулация. Поради специфичния си произход и структура, AOD9604 притежава уникални физиологични функции, особено проявяващи значителни ефекти в регулирането на липидния метаболизъм.
Механизъм на AOD9604 в регулирането на липидния метаболизъм
(1) Връзка с β-адренергичния път
Регулиране на експресията на β-адренергичен рецептор: AOD9604 може да повлияе на липидния метаболизъм чрез взаимодействие с β-адренергичния път, особено чрез регулиране на β(3)-адренергичния рецептор (β(3)-AR). В модел на мишка със затлъстяване, след 14 последователни дни на интраперитонеално инжектиране на AOD9604, нивото на експресия на β(3)-AR РНК в адипоцитите се повишава. β(3)-AR е основният липолитичен рецептор в адипоцитите и повишената му експресия насърчава липолизата. AOD9604 може да подобри експресията на β(3)-AR гена чрез активиране на свързани сигнални пътища, като по този начин увеличава неговата повърхностна експресия в клетките. Може да повлияе на свързването на определени транскрипционни фактори към промоторната област на β(3)-AR гена, като по този начин повишава ефективността на инициирането на генна транскрипция.
Каскадните реакции на активиране на β-адренергичния път: Когато експресията на β(3)-AR се увеличи, той се свързва с лиганди, за да активира низходящите сигнални пътища. Активиран β(3)-AR се свързва с G протеини, което води до активиране на аденилат циклаза, което от своя страна повишава вътреклетъчните нива на втория посредник цикличен аденозин монофосфат (cAMP). cAMP активира протеин киназа A (PKA), която фосфорилира и активира хормон-чувствителна липаза (HSL), ключов ензим в липолизата, който катализира хидролизата на триглицеридите в мастни киселини и глицерол, като по този начин насърчава липолизата и регулира липидния метаболизъм.
(2) Директни ефекти, независими от β(3)-AR
Остри експериментални открития: При остри експерименти с β(3)-AR генно нокаутирани мишки, AOD9604 все още повишава разхода на енергия и окисляването на мазнините. Това предполага, че регулаторният ефект на AOD9604 върху липидния метаболизъм не зависи изцяло от β (3) -AR. Въпреки че специфичният механизъм все още не е напълно разбран, може да съществуват алтернативни пътища или цели за директно действие. AOD9604 може директно да действа върху митохондриите, като влияе върху митохондриалната функция и засилва β-окислението на мастни киселини. Митохондриите са централните центрове на клетъчния енергиен метаболизъм и β-окислението на мастни киселини се случва в митохондриите. AOD9604 може да насърчи навлизането на мастни киселини в митохондриите и да улесни окислителното разграждане чрез регулиране на активността на транспортни протеини или свързани ензими върху митохондриалната мембрана, като по този начин увеличава разхода на енергия и окисляването на мастни киселини.
Потенциални допълнителни сигнални пътища: AOD9604 също участва в регулирането на други сигнални пътища. Той може да повлияе на активността на семейството на пероксизомния пролифератор-активиран рецептор (PPAR). PPARs са клас ядрени рецептори, които играят решаваща регулаторна роля в липидния метаболизъм, енергийния баланс и възпалителните реакции. AOD9604 може да взаимодейства с PPAR, за да регулира експресията на техните целеви гени, като по този начин повлиява транскрипцията и транслацията на гени, свързани с липидния метаболизъм, като по този начин регулира липидния метаболизъм. Той може също да участва в регулирането на инсулиновия сигнален път. Въпреки че AOD9604 няма предизвикващите диабет странични ефекти, свързани с hGH, той може индиректно да повлияе върху процесите на липидния метаболизъм чрез фина настройка на инсулиновия сигнален път.
Ефектите на AOD9604
(1) Ефекти върху телесното тегло и мазнините
Експериментални доказателства върху животни: При модел на затлъстела мишка дългосрочното интраперитонеално инжектиране на AOD9604 (14 дни хронично приложение) значително намалява телесното тегло и съдържанието на телесни мазнини. Това намаляване на телесното тегло и мазнините се свързва с повишени нива на експресия на β(3)-AR РНК, което показва, че AOD9604 насърчава липолизата чрез регулиране на експресията на β(3)-AR, като по този начин се постигат намаления на телесното тегло и телесните мазнини. По-конкретно, имаше намаляване на теглото на подкожната и висцералната мазнина, заедно с общата загуба на тегло. По време на експеримента редовните измервания на теглото на мишката и прецизните постмортални измервания на теглото на мастната тъкан разкриха, че мишките, третирани с AOD9604, показват значително намалено телесно тегло и тегло на мазнини в сравнение с контролната група, като това намаление показва тенденция, зависима от дозата.
Фигура 2 Настоящи и бъдещи цели за лекарства в управлението на теглото
За лечение на затлъстяване при хора, ефектите на AOD9604 имат потенциална стойност за приложение. Затлъстяването е важен рисков фактор за много хронични заболявания като сърдечно-съдови заболявания и диабет, а намаляването на телесното тегло и мазнините е от решаващо значение за подобряване на здравословното състояние на пациентите със затлъстяване.
(2) Ефекти върху енергийния метаболизъм
Повишен разход на енергия: AOD9604 увеличава разхода на енергия както при нормални мишки, така и при мишки с нокаут на β(3)-AR гена. При нормални мишки е използвана индиректна калориметрия за измерване на потреблението на кислород и производството на въглероден диоксид, разкривайки, че AOD9604 значително повишава скоростта на енергийния метаболизъм. Този ефект се приписва на AOD9604, насърчаващ липолизата, като освободените мастни киселини служат като енергийни субстрати за окисляване и използване, като по този начин увеличават разхода на енергия. При β(3)-AR нокаут мишки, въпреки че неговият механизъм на действие не зависи от β(3)-AR, все още се наблюдава увеличение на енергийния разход, което допълнително демонстрира, че AOD9604 има път за регулиране на енергийния метаболизъм, независим от β(3)-AR.
Регулиране на окисляването на мазнините: AOD9604 подобрява процеса на окисление на мазнините. В клетъчни експерименти, използвайки радиоактивно белязани мастни киселини за проследяване на техния окислителен метаболизъм, беше установено, че скоростта на окисление на мастни киселини се ускорява в клетки, третирани с AOD9604. Това не само помага за намаляване на складирането на мазнини, но и осигурява на тялото повече енергия. AOD9604 може да подобри ефективността на окисление на мастни киселини чрез регулиране на митохондриалната функция, увеличаване на митохондриалната биогенеза и активност. Той насърчава експресията и активността на ензими, свързани с окисляването на мастни киселини в митохондриите, включително карнитин палмитоилтрансфераза I (CPT-I), който е ключовият ограничаващ скоростта ензим за мастни киселини, влизащи в митохондриите за окисление. AOD9604 може да насърчи навлизането на мастни киселини в митохондриите за окислително разлагане чрез регулиране на CPT-I експресията.
(3) Ефекти върху метаболизма на чернодробните липиди
Експериментално изследване върху чернодробен липиден метаболизъм при животни: В модел на мастен черен дроб на мишка са изследвани ефектите на AOD9604 върху чернодробния липиден метаболизъм. Мишките бяха разделени на контролна група, група за упражнения, група за упражнения + AOD9604 и група за лечение само с AOD9604. Резултатите показват, че нивата на аланин аминотрансфераза (ALT) в групата само с AOD9604 и групата с упражнения + AOD9604 са значително по-ниски от тези в контролната група, което показва, че AOD9604 има известен защитен ефект върху увреждането на черния дроб. Това може да се отдаде на AOD9604, регулиращ липидния метаболизъм в черния дроб, намалявайки натрупването на мазнини в черния дроб, като по този начин облекчава чернодробната стеатоза и възпалителните реакции.
Ефекти върху чернодробните ензими и цитокератин-18 (CK18): Цитокератин-18 е биомаркер, отразяващ апоптозата на хепатоцитите. В експеримента, въпреки че групата с монотерапия с AOD9604 не намалява значително нивата на CK18, тя също не предизвиква отрицателни ефекти. Това предполага, че AOD9604 може индиректно да повлияе на процеса на апоптоза на чернодробните клетки чрез регулиране на чернодробния липиден метаболизъм, като по този начин предпазва чернодробните клетки от увреждане до известна степен. AOD9604 може да поддържа баланса на чернодробния липиден метаболизъм чрез регулиране на експресията на гени, свързани с липидния синтез, транспорт и разграждане в черния дроб, като по този начин намалява анормалното натрупване на мазнини в черния дроб.
Приложения на AOD9604
(1) Потенциални приложения при лечение на затлъстяване
Предимства и перспективи: В сравнение с традиционните лекарства за отслабване, AOD9604 има няколко потенциални предимства. Той няма страничните ефекти, свързани с диабета, свързани с hGH. hGH може да причини нежелани реакции като инсулинова резистентност и повишени нива на кръвната захар, когато се използва за лечение на затлъстяване. AOD9604 избягва тези странични ефекти чрез своя уникален структурен дизайн. AOD9604 може специално да регулира липидния метаболизъм, да насърчи разграждането на мазнините и да увеличи разхода на енергия, предлагайки обещаващи перспективи за лечение на пациенти с обикновено затлъстяване. Неговият механизъм на действие включва множество нива, не само чрез регулиране на β-адренергичния път, но и чрез механизъм, независим от β(3)-AR, осигурявайки по-цялостен интервенционен подход за лечение на затлъстяването.
(2) Потенциални приложения при лечението на чернодробни заболявания
Потенциал за лечение на неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD): NAFLD е често срещано чернодробно заболяване, характеризиращо се с прекомерно натрупване на мазнини в черния дроб. В миши модел на мастно чернодробно заболяване AOD9604 може да регулира метаболизма на чернодробните липиди, да намали съдържанието на мазнини в черния дроб и да подобри маркерите за чернодробна функция. AOD9604 има определена приложна стойност за лечение на NAFLD. Може да намали натрупването на мазнини в черния дроб чрез насърчаване на разграждането и транспортирането на мазнини в черния дроб, като по този начин облекчава чернодробната стеатоза и възпалителните реакции. AOD9604 може също така да регулира оксидативния стрес и възпалителните сигнални пътища в черния дроб, като допълнително предпазва чернодробните клетки от увреждане.
Заключение
Като пептид, получен от С-терминалната област на човешки растежен хормон, механизмът на действие на AOD9604 при регулиране на липидния метаболизъм включва взаимодействия с β-адренергичния път и директни ефекти, независими от β(3)-AR. Чрез тези механизми AOD9604 ефективно намалява телесното тегло и телесните мазнини, увеличава разхода на енергия, регулира окисляването на мазнините и подобрява метаболизма на чернодробните липиди. По отношение на приложенията AOD9604 има значително обещание при лечението на затлъстяване, спортна медицина и чернодробни заболявания.
Източници
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR, et al. Ефектът от осемседмично обучение за издръжливост, инжектиране на соматропин и неговия липолитичен фрагмент (AOD9604) върху цитокератин-18 и чернодробните ензими на увреждане на черния дроб при мишки, предизвикано от диета с високо съдържание на мазнини [J]. Тримесечие на Хоризонт на медицинските науки, 2021, 27: 502-517. DOI: 10.32598 / hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, et al. Откриване и in vitro метаболизъм на AOD9604[J]. Тестване и анализ на лекарства, 2015, 7 (1): 31-38. DOI: 10.1002 / dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Безопасност и поносимост на хексадекапептида AOD9604 при хора [J]. Вестник по ендокринология и метаболизъм, 2013, 3: 7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. Настоящи и бъдещи цели за лекарства при управление на теглото [J]. Pharmaceutical Research, 2011, 28 (8): 1792-1818. DOI: 10.1007 / s11095-010-0341-1.
Продукт, наличен само за изследователска употреба:
