Cocer Peptides жазған 
25 күн бұрын
ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.
Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) мақұлдамаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.
AOD9604 анықтамасы
AOD9604 — адамның өсу гормонының (hGH) C-терминал фрагментінен алынған пептид. Ол 177-191 hGH амин қышқылдарынан тұрады, оған пептидтің N-терминал соңында қосылған қосымша тирозин қалдығы (Тир), яғни Tyr-hGH 177-191. AOD9604 аминқышқылдарының тізбегі оның кеңістіктік конформациясын анықтайды, бұл өз кезегінде оның ағзадағы әртүрлі рецепторлармен және молекулалармен әрекеттесуіне әсер етеді. N-терминусына қосылған тирозин қалдығы организмдегі пептидтің тұрақтылығына, жасушаларды қабылдау тиімділігіне және арнайы рецепторлармен байланысуына әсер етуі мүмкін. AOD9604 сигнал беру және метаболизмді реттеу сияқты ағзадағы әртүрлі физиологиялық процестерге қатысатын пептидті қосылыстар класына жатады. Ерекше шығу тегі мен құрылымына байланысты AOD9604 бірегей физиологиялық функцияларға ие, әсіресе липидтер алмасуын реттеуде маңызды әсер етеді.
Липидтер алмасуын реттеудегі AOD9604 механизмі
(1) β-адренергиялық жолмен байланыс
β-адренергиялық рецепторлардың экспрессиясын реттеу: AOD9604 β-адренергиялық жолмен әрекеттесу арқылы, әсіресе β(3)-адренергиялық рецепторларды (β(3)-AR) реттеу арқылы липидтер алмасуына әсер етуі мүмкін. Семіз тышқан үлгісінде 14 күн қатарынан AOD9604 интраперитонеальді инъекциядан кейін адипоциттерде β(3)-AR РНҚ экспрессия деңгейі жоғарылады. β(3)-AR адипоциттердің негізгі липолитикалық рецепторы болып табылады және оның экспрессиясының жоғарылауы липолизге ықпал етеді. AOD9604 байланысты сигналдық жолдарды белсендіру арқылы β(3)-AR генінің экспрессиясын күшейтуі мүмкін, осылайша оның жасушалардағы беттік экспрессиясын арттырады. Ол белгілі бір транскрипция факторларының β(3)-AR генінің промоторлық аймағымен байланысуына әсер етуі мүмкін, осылайша ген транскрипциясын бастау тиімділігін арттырады.
β-адренергиялық жолды белсендірудің каскадты реакциялары: β(3)-AR экспрессиясы жоғарылағанда, ол төменгі ағындық сигналдық жолдарды белсендіру үшін лигандтармен байланысады. Белсендірілген β(3)-AR G протеиндерімен жұптасып, аденилатциклазаның белсендірілуіне әкеледі, бұл өз кезегінде екінші хабаршы циклдік аденозинмонофосфаттың (cAMP) жасушаішілік деңгейлерін арттырады. cAMP триглицеридтердің май қышқылдары мен глицеринге гидролизін катализдейтін липолиздің негізгі ферменті гормонға сезімтал липазаны (HSL) фосфорлайды және белсендіретін протеинкиназа А (ПКА) белсендіреді, осылайша липолизді ынталандырады және липидтер алмасуын реттейді.
(2) β(3)-AR-ға тәуелсіз тікелей әсерлер
Жедел эксперименталды нәтижелер: β(3)-AR гендік нокаут тышқандарымен жүргізілген өткір эксперименттерде AOD9604 әлі де энергия шығынын және майдың тотығуын арттырды. Бұл AOD9604-тің липидтер алмасуына реттеуші әсері β(3)-AR-ға толығымен тәуелді емес екенін көрсетеді. Арнайы механизм әлі толық түсінілмегенімен, балама жолдар немесе тікелей әрекет мақсаттары болуы мүмкін. AOD9604 митохондрияларға тікелей әсер ете алады, митохондриялық функцияға әсер етеді және май қышқылдарының β-тотығуын күшейтеді. Митохондриялар жасушалық энергия алмасуының орталық орталықтары болып табылады, ал май қышқылының β-тотығуы митохондрияларда жүреді. AOD9604 май қышқылының митохондрияға енуіне ықпал ете алады және тасымалдау ақуыздарының немесе митохондриялық мембранадағы байланысты ферменттердің белсенділігін реттеу арқылы тотығу ыдырауын жеңілдетеді, осылайша энергия шығынын және май қышқылының тотығуын арттырады.
Потенциалды қосымша сигнал беру жолдары: AOD9604 басқа да сигнал беру жолдарын реттеуге қатысады. Ол пероксисома пролифераторларымен белсендірілген рецепторлар (PPAR) отбасының белсенділігіне әсер етуі мүмкін. PPAR - липидтер алмасуында, энергия балансында және қабыну реакцияларында шешуші реттеуші рөл атқаратын ядролық рецепторлар класы. AOD9604 мақсатты гендерінің экспрессиясын реттеу үшін PPAR-мен өзара әрекеттесе алады, осылайша липидтер алмасуымен байланысты гендердің транскрипциясы мен трансляциясына әсер етеді, осылайша липидтер алмасуын реттейді. Ол сондай-ақ инсулин сигнал беру жолын реттеуге қатыса алады. AOD9604-де hGH-мен байланысты қант диабетін тудыратын жанама әсерлері болмаса да, инсулин сигнал беру жолын дәл баптау арқылы липидті метаболизм процестеріне жанама әсер етуі мүмкін.
AOD9604 әсерлері
(1) Дене салмағы мен майға әсері
Жануарлардың тәжірибелік дәлелі: Семіз тышқан үлгісінде AOD9604 ұзақ мерзімді интраперитонеальді инъекция (созылмалы енгізудің 14 күні) дене салмағын және дене майының мазмұнын айтарлықтай төмендетті. Дене салмағы мен майдың бұл төмендеуі β(3)-AR РНҚ экспрессия деңгейлерінің жоғарылауымен байланысты болды, бұл AOD9604 β(3)-AR экспрессиясын реттеу арқылы липолизге ықпал ететінін көрсетеді, осылайша дене салмағы мен дене майының төмендеуіне қол жеткізеді. Атап айтқанда, жалпы салмақ жоғалтумен бірге тері астындағы және висцеральды майдың салмағының төмендеуі байқалды. Эксперимент барысында тінтуірдің салмағын жүйелі түрде өлшеу және май тінінің салмағын өлгеннен кейінгі дәл өлшеу AOD9604-пен өңделген тышқандардың бақылау тобымен салыстырғанда дене салмағы мен май салмағының айтарлықтай төмендегенін көрсетті, бұл төмендеу дозаға тәуелді тенденцияны көрсетті.
2-сурет Салмақты басқарудағы қазіргі және болашақ дәрілік мақсаттар
Адамның семіздігін емдеу үшін AOD9604 әсерлері әлеуетті қолдану мәнін сақтайды. Семіздік жүрек-қан тамырлары аурулары және қант диабеті сияқты көптеген созылмалы аурулардың маңызды қауіп факторы болып табылады және дене салмағы мен майдың төмендеуі семіздікпен ауыратын науқастардың денсаулық жағдайын жақсарту үшін өте маңызды.
(2) Энергия алмасуына әсері
Энергия шығынының артуы: AOD9604 қалыпты тышқандарда да, β(3)-AR генін нокаутқа түсіретін тышқандарда да энергия шығынын арттырады. Қалыпты тышқандарда оттегі тұтынуды және көмірқышқыл газын өндіруді өлшеу үшін жанама калориметрия қолданылды, бұл AOD9604 энергия алмасуының жылдамдығын айтарлықтай арттырғанын көрсетті. Бұл әсер липолизді ынталандыратын AOD9604-ке жатады, босатылған май қышқылдары тотығу және кәдеге жарату үшін энергия субстраттары ретінде қызмет етеді, осылайша энергия шығынын арттырады. β(3)-AR нокаут тышқандарында оның әсер ету механизмі β(3)-AR-ға тәуелді болмаса да, энергия шығынының артуы әлі де байқалды, бұл одан әрі AOD9604-тің β(3)-AR-дан тәуелсіз энергия алмасуын реттеу жолы бар екенін көрсетті.
Майдың тотығуын реттеу: AOD9604 майдың тотығу процесін күшейтеді. Жасушалық эксперименттерде радиоактивті таңбаланған май қышқылдарын олардың тотығу метаболизмін қадағалау үшін AOD9604 өңделген жасушаларда май қышқылының тотығу жылдамдығының жылдамдағаны анықталды. Бұл майдың жиналуын азайтып қана қоймай, денені көбірек энергиямен қамтамасыз етеді. AOD9604 митохондриялық функцияны реттеу, митохондрия биогенезі мен белсенділігін арттыру арқылы май қышқылының тотығу тиімділігін арттыруы мүмкін. Ол тотығу үшін митохондрияға түсетін май қышқылдары үшін негізгі жылдамдықты шектейтін фермент болып табылатын карнитин пальмитоилтрансфераза I (CPT-I) қоса алғанда, митохондриядағы май қышқылының тотығуымен байланысты ферменттердің экспрессиясын және белсенділігін ынталандырады. AOD9604 CPT-I экспрессиясын реттеу арқылы тотығу ыдырауы үшін май қышқылының митохондрияға енуіне ықпал етуі мүмкін.
(3) Бауырдағы липидтер алмасуына әсері
Бауырдағы липидтер алмасуын жануарларға эксперименттік зерттеу: Тышқанның майлы бауыры үлгісінде AOD9604-тің бауырдағы липидтер алмасуына әсері зерттелді. Тышқандар бақылау тобына, жаттығу тобына, жаттығу + AOD9604 тобына және жалғыз AOD9604 емдеу тобына бөлінді. Нәтижелер жеке AOD9604 тобында аланинаминотрансфераза (ALT) деңгейлері және жаттығу + AOD9604 тобындағы бақылау тобындағылардан айтарлықтай төмен екенін көрсетті, бұл AOD9604 бауырдың зақымдалуына белгілі бір қорғаныс әсері бар екенін көрсетеді. Бұл бауырдағы липидтер алмасуын реттейтін, бауырдағы майдың жиналуын азайтатын, осылайша бауыр стеатозын және қабыну реакцияларын жеңілдететін AOD9604-ке жатқызуға болады.
Бауыр ферменттеріне және цитокератин-18 (CK18) әсеріне: Цитокетин-18 – гепатоциттердің апоптозын көрсететін биомаркер. Экспериментте AOD9604 монотерапия тобы CK18 деңгейін айтарлықтай төмендетпесе де, теріс әсерлер тудырмады. Бұл AOD9604 бауырдағы липидтер алмасуын реттеу арқылы бауыр жасушаларының апоптоз процесіне жанама әсер етуі мүмкін екенін көрсетеді, осылайша бауыр жасушаларын белгілі бір дәрежеде зақымданудан қорғайды. AOD9604 бауырдағы липидтердің синтезіне, тасымалдануына және деградациясына қатысты гендердің экспрессиясын реттеу арқылы бауырдағы липидтер алмасуының тепе-теңдігін сақтай алады, осылайша бауырда қалыпты емес майдың жиналуын азайтады.
AOD9604 қолданбалары
(1) Семіздікті емдеудегі әлеуетті қолданбалар
Артықшылықтары мен перспективалары: Салмақ жоғалтуға арналған дәстүрлі препараттармен салыстырғанда, AOD9604 бірнеше ықтимал артықшылықтарға ие. Оның hGH-мен байланысты қант диабетімен байланысты жанама әсерлері жоқ. hGH семіздікті емдеу үшін қолданғанда инсулинге төзімділік және қандағы глюкоза деңгейінің жоғарылауы сияқты жағымсыз реакцияларды тудыруы мүмкін. AOD9604 бірегей құрылымдық дизайны арқылы бұл жанама әсерлерді болдырмайды. AOD9604 липидтер алмасуын арнайы реттей алады, майдың бөлінуіне ықпал етеді және энергия шығынын арттырады, қарапайым семіздігі бар науқастарды емдеудің перспективалы перспективаларын ұсынады. Оның әсер ету механизмі тек β-адренергиялық жолды реттеу арқылы ғана емес, сонымен қатар семіздікті емдеуге кешенді араласу тәсілін қамтамасыз ететін β(3)-AR-дан тәуелсіз механизм арқылы бірнеше деңгейлерді қамтиды.
(2) Бауыр ауруларын емдеудегі әлеуетті қолданбалар
Алкогольсіз майлы бауыр ауруын (НАМҚА) емдеуге арналған потенциал: NAFLD – бауырда майдың шамадан тыс жиналуымен сипатталатын жалпы бауыр ауруы. Майлы бауыр ауруларының тінтуір үлгісінде AOD9604 бауырдағы липидтердің метаболизмін реттей алады, бауыр майының мазмұнын азайтады және бауыр функциясының маркерлерін жақсартады. AOD9604 NAFLD емдеу үшін белгілі бір қолданбалы мәнге ие. Ол бауырдағы майдың бөлінуін және тасымалдануын ынталандыру арқылы бауырдағы майдың жиналуын азайтады, осылайша бауыр стеатозын және қабыну реакцияларын жеңілдетеді. AOD9604 сонымен қатар бауыр жасушаларын зақымданудан қорғай отырып, тотығу стрессін және бауырдағы қабыну сигнал беру жолдарын реттей алады.
Қорытынды
Адамның өсу гормонының С-терминал аймағынан алынған пептид ретінде AOD9604-тің липидтер алмасуын реттеудегі әсер ету механизмі β-адренергиялық жолмен өзара әрекеттесуді және β(3)-AR-дан тәуелсіз тікелей әсерлерді қамтиды. Осы механизмдер арқылы AOD9604 дене салмағын және дене майын тиімді төмендетеді, энергия шығынын арттырады, майдың тотығуын реттейді және бауырдағы липидтер алмасуын жақсартады. Қолданулар тұрғысынан AOD9604 семіздік, спорттық медицина және бауыр ауруларын емдеуде маңызды уәде береді.
Дереккөздер
[1] Дехбаши М, Фатхи М, Аттарзаде Хоссейни СР, т.б. Сегіз апталық төзімділік жаттығуларының, соматропин инъекциясының және оның липолитикалық фрагментінің (AOD9604) цитокератин-18 және тышқандардың бауыр ферменттеріне жоғары майлы диетаға байланысты бауыр зақымдануына әсері[J]. Медицина ғылымдарының көкжиегі тоқсан сайынғы, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, т.б. AOD9604[J] анықтау және in vitro метаболизмі. Дәрілік заттарды сынау және талдау, 2015,7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Адамдардағы AOD9604 гексадекапептидінің қауіпсіздігі және төзімділігі[J]. Эндокринология және метаболизм журналы, 2013,3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witamp R F. Салмақты басқарудағы қазіргі және болашақ дәрілік мақсаттар[J]. Фармацевтикалық зерттеулер, 2011,28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
Тек зерттеуге арналған өнім:
