Kisspeptinas 10 mg

▎ Kisspeptino struktūra

▎ Kisspeptino tyrimas

Koks yra Kisspeptin tyrimų pagrindas?  

XX amžiaus pabaigoje, pažangai tiriant naviko metastazes slopinančius genus, 1996 m. mokslininkai atrado KiSS-1 geną melanomos ląstelėse, taikydami modifikuotą subtraktyviąją hibridizaciją. 1999 m. buvo identifikuotas žiurkės G baltymu susietas receptorius GPR54, o 2001 m. tyrimai patvirtino, kad 2001 m. atliktas tyrimas patvirtino, kad liga yra KiSS5-4 liga. Kisspeptinas. Iš pradžių buvo pastebėtas naviko metastazes slopinančių savybių, vėliau buvo nustatyta, kad šis neuropeptidas veikia kaip pagrindinis pagumburio-hipofizės-lytinių liaukų ašies reguliavimo elementas, vaidinantis pagrindinį vaidmenį stuburinių reprodukcinio vystymosi neuroendokrininiame reguliavime. Jis taip pat dalyvauja daugelyje fiziologinių procesų, tokių kaip reprodukcinis elgesys, nuotaikos reguliavimas, augimo metabolizmas ir maitinimosi elgesys. Kisspeptino atradimas ir funkciniai tyrimai yra svarbus teorinis pagrindas tiriant neuroendokrininius reguliavimo mechanizmus ir gydant susijusias ligas.  

Koks yra Kisspeptin veikimo mechanizmas?  

Reprodukcijos reguliavimo mechanizmai  

Pagumburio-hipofizės-lytinių liaukų (HPG) ašies reguliavimas: Kisspeptinas vaidina pagrindinį vaidmenį reprodukcijos reguliavime, visų pirma per HPG ašies moduliavimą. Žinduolių organizme Kisspeptin skatina gonadotropiną atpalaiduojančio hormono (GnRH) sekreciją. Konkrečiai, kisspeptinas aktyvuoja pulsuojančią GnRH ląstelių sekreciją per su G baltymu susietus mechanizmus per savo receptorių GPR54. Pavyzdžiui, brendimo pradžioje padidėjęs pagumburio Kisspeptin neuronų aktyvumas skatina GnRH sekreciją, o tai savo ruožtu skatina hipofizę išskirti gonadotropinus (pvz., folikulus stimuliuojantį hormoną FSH ir liuteinizuojantį hormoną LH). Šie hormonai veikia lytines liaukas, skatindami lytinių liaukų vystymąsi ir lytinių hormonų sekreciją, taip inicijuodami brendimo vystymąsi ^[1] .  

Tiesioginis poveikis lytinėms liaukoms: Be netiesioginio reprodukcijos reguliavimo per HPG ašį, Kisspeptin taip pat turi tiesioginį poveikį lytiniams liaukoms. Pavyzdžiui, anestozinių Tan avių oocitų tyrimai parodė, kad kisspeptinas žymiai pagerina Tan avių oocitų brendimo greitį in vitro ir skatina oocitų brendimą reguliuodamas genų ekspresiją. Tai rodo, kad Kisspeptin gali tiesiogiai dalyvauti reguliuojant folikulų vystymąsi lytinėse liaukose.  

Koks yra Kisspeptino veikimo mechanizmas?

Sąveika su kitais neuropeptidais: pagumburio lankiniame branduolyje yra Kisspeptin neuronų klasė, kuri kartu ekspresuoja glutamatą, neurokininą B (NKB) ir dinorfiną (Dyn). Šie neuronai pasižymi pertraukiamu sinchroniniu aktyvumu, skatinančiu pulsuojančią hormonų sekreciją ^[2] . Tyrimai su pelių patelėmis parodė, kad spontaniškas ARN^{KISS} neuronų sinchronizavimas labai priklauso nuo glutamato perdavimo per AMPA receptorius ir neurokinino B perdavimo, o NMDA receptorių ir κ-opioidų receptorių slopinimas neturi įtakos sinchronizacijos greičiui ^[3] . Pelių patinuose ARN^{KISS} neuronų sinchronizavimas atsiranda dėl beveik atsitiktinio tinklo aktyvumo populiacijoje, kritiškai priklausomo nuo vietinio glutamato-AMPA signalizacijos, o neurokininas B sustiprina glutamato sukeltą sinchronizaciją, o dinorfino-κ-opioidų tonas tinkle veikia kaip sinchronizavimo mechanizmas. Tai rodo sudėtingus sąveikos tinklus tarp Kisspeptin neuronų ir kitų neuropeptidų neuroendokrininiame reguliavime, bendrai valdančius pulsuojančio hormono sekreciją ^[2].

1 paveikslas Histogramos, rodančios procentą tyrimų, kurių metu sutapimų kalcio reiškiniai įvyko tarp ARN^{KISS} neuronų smegenų pjūvyje nestimuliuotomis sąlygomis ir po vieno neurono žemo dažnio ir aukšto dažnio stimuliacijos, kai nebuvo CNQX arba neurokinino receptorių (NKR) antagonistų.  

Šaltinis: PubMed ^[3].

Kokia yra klinikinių kisspeptino tyrimų pažanga gydant medžiagų apykaitos ligas?

Kisspeptinas ir 2 tipo cukrinis diabetas (T2DM)  

Gliukozės metabolizmo reguliavimas: pagrindiniai T2DM požymiai yra atsparumas insulinui, nepakankama insulino sekrecija ir padidėjęs gliukozės kiekis kraujyje. Tyrimai rodo, kad Kisspeptin gali reguliuoti gliukozės metabolizmą keliais būdais. Viena vertus, Kisspeptin gali paveikti jautrumą insulinui; kita vertus, jis gali veikti kasos salelių β-ląstelių funkciją ir paveikti insulino sekreciją.  

Kisspeptinas ir nutukimas  

Energijos balanso ir maisto suvartojimo reguliavimas: Nutukimas dažnai siejamas su energijos disbalansu dėl per didelio suvartojamos energijos ir sumažėjusių energijos sąnaudų. Kisspeptinas reguliuoja energijos balansą ir maitinimosi elgesį centrinėje nervų sistemoje. Padidėjusi kisspeptino ekspresija gali sumažinti gyvūnų maisto suvartojimą, o sumažėjusi ekspresija gali jį padidinti, o tai rodo, kad kisspeptinas yra pagrindinis energijos suvartojimo reguliatorius nutukimo patogenezėje.  

Kisspeptinas ir nealkoholinė riebiųjų kepenų liga (NAFLD)  

Poveikis kepenų metabolizmui: NAFLD yra kepenų liga, glaudžiai susijusi su atsparumu insulinui ir metaboliniu sindromu, kuriam būdingas per didelis riebalų nusėdimas kepenyse. Kisspeptinas dalyvauja reguliuojant kepenų metabolizmą. Eksperimentuose su gyvūnais įrodyta, kad Kisspeptin intervencija keičia lipidų apykaitą, uždegiminius atsakus ir oksidacinį stresą kepenyse. Jis gali sumažinti riebalų kaupimąsi kepenyse, reguliuodamas pagrindinių fermentų, dalyvaujančių riebalų rūgščių sintezėje ir skaidyme, veiklą. Be to, Kisspeptin gali moduliuoti kepenų uždegiminius signalizacijos kelius, kad sumažintų uždegimą ir sulėtintų NAFLD progresavimą.  

Kisspeptinas ir policistinių kiaušidžių sindromas (PCOS)  

Dvigubas reprodukcinės endokrinologijos ir metabolizmo reguliavimas: PCOS yra dažnas endokrininis ir medžiagų apykaitos sutrikimas, kuriam būdingi tiek dauginimosi endokrininiai sutrikimai, tiek daugumos pacientų gliukozės ir lipidų apykaitos sutrikimai. Kisspeptinas vaidina svarbų vaidmenį PCOS patogenezėje. Centriškai jis reguliuoja pagumburio-hipofizės-lytinių liaukų ašį, kad paveiktų PCOS pacientų reprodukcinę endokrinologiją. Tuo tarpu jis dalyvauja medžiagų apykaitos procesuose, kuriuose dalyvauja insulinas, leptinas ir adiponektinas, o tai rodo, kad tai yra pagrindinis PCOS metabolinės disfunkcijos veiksnys.  

Kokios yra Kisspeptin taikymo sritys?  

Reprodukcinės sistemos sutrikimų gydymas  

Nenormalus brendimo vystymasis: Kisspeptinas yra labai svarbus brendimo pradžiai. Tyrimai rodo, kad Kisspeptin-GPR54 sistemos mutacijos gali sukelti vėlyvą brendimą arba hipogonadizmą. Eksogeninis Kisspeptin vartojimas gali paskatinti HPG ašį skatinti GnRH ir gonadotropino sekreciją, žadėdamas gydyti brendimo vystymosi sutrikimus. Pavyzdžiui, pacientams, sergantiems hipogonadizmu dėl Kisspeptin signalizacijos defektų, papildymas kisspeptinu ar jo analogais gali atkurti normalų brendimo vystymąsi ^{[4, 5].}.  

Ovuliacijos sutrikimai: Moterų reprodukcinėje sistemoje Kisspeptin reguliuoja menstruacinį ciklą ir ovuliaciją. Jis turi galimą terapinę vertę ovuliacijos sutrikimams, tokiems kaip PCOS. Reguliuodamas GnRH pulsuojančią sekreciją, Kisspeptin gali moduliuoti gonadotropino išsiskyrimą, kad pagerintų folikulų vystymąsi ir ovuliaciją. Klinikiniai tyrimai rodo, kad kai kuriems pacientams, sergantiems ovuliacijos sutrikimais, kisspeptinas skatina fiziologiškesnį gonadotropino sekreciją, padidindamas ovuliacijos sėkmės rodiklius ^{[5, 6].}.  

Funkcinė pagumburio amenorėja (FHA): FHA sukelia nenormali GnRH pulsuojanti sekrecija pagumburyje. Kaip GnRH reguliatorius, Kisspeptin yra labai svarbus FHA gydymui. Tyrimai rodo, kad Kisspeptin-54 skyrimas FHA sergantiems pacientams veiksmingai stimuliuoja gonadotropino (FSH, LH) sekreciją, žadėdamas atkurti menstruacinį ciklą ir vaisingumą. Tai suteikia naujų FHA gydymo strategijų ^[6].  

Metabolinių ligų gydymas  

Nealkoholinė riebiųjų kepenų liga (NAFLD): Naujausi tyrimai parodė, kad Kisspeptin 1 receptoriaus (KISS1R) signalizacijos kelio aktyvinimas turi terapinį poveikį NAFLD. Didelio riebumo dieta maitinamų pelių modeliuose kepenų Kiss1r pašalinimas padidina kepenų steatozę, o sustiprinta KISS1R stimuliacija apsaugo laukinio tipo peles nuo steatozės ir sumažina kepenų fibrozę dietos sukelto nealkoholinio steatohepatito (NASH) pelėms. Mechanistiniai tyrimai rodo, kad kepenų KISS1R signalizacija pagerina NAFLD progresavimą aktyvindama AMPK, pagrindinę energijos reguliavimo molekulę, kad sumažintų lipogenezę. Be to, padidėjusi kepenų KISS1 / KISS1R ekspresija ir kisspeptino koncentracija plazmoje NAFLD pacientams ir riebiu maistu maitinamoms pelėms rodo kompensacinį mechanizmą, mažinantį trigliceridų sintezę, todėl KISS1R yra perspektyvus naujas NASH gydymo tikslas ^[7].  

Osteoporozės gydymas: Osteoporozė yra dažna metabolinė kaulų liga, kai reprodukciniai hormonai vaidina pagrindinį vaidmenį kaulų augimui ir masės palaikymui. Tyrimai rodo, kad Kisspeptin stimuliuoja osteoblastų diferenciaciją ir slopina osteoklastus, todėl yra klinikinis osteoporozės gydymo potencialas. Mechanizmas gali apimti su kaulų metabolizmu susijusių signalizacijos takų reguliavimą, pvz., Wnt kelią ir RANKL-OPG sistemą, siekiant skatinti kaulų formavimąsi, slopinti kaulų rezorbciją, padidinti kaulų tankį ir pagerinti kaulų sveikatą osteoporoze sergantiems pacientams.  

Išvada

Nors klinikiniai kisspeptino tyrimai metabolinių ligų gydymui padarė pažangą, jo poveikis apima įvairius aspektus, įskaitant gliukozės metabolizmą, energijos balansą, kepenų metabolizmą ir dvigubą reprodukcinės endokrinologijos ir metabolizmo reguliavimą.

Apie Autorius

Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.

Mokslinio žurnalo autorius

Guzman, S yra žymus mokslininkas medicinos ir gyvosios gamtos mokslų srityse, susijęs su keliomis prestižinėmis institucijomis, tokiomis kaip Rutgers universiteto sistema, Naujojo Džersio vaikų sveikatos institutas ir Niujorko miesto universiteto (CUNY) sistema. Jo moksliniai tyrimai yra skirti gastroenterologijai ir hepatologijai, ląstelių biologijai, reprodukcinei biologijai ir akušerijai ir ginekologijai. Šios tyrimų sritys turi didelę reikšmę teorinių ir klinikinių medicinos aspektų pažangai, atspindinčios jo profesinę kompetenciją ir didelę įtaką medicinos tyrimams. Guzman, S yra nurodytas citavimo nuorodoje [7].

▎ Atitinkamos citatos

[1] Mills E, O'Byrne KT, Comninos A N. Kisspeptin as a Behavioral Hormone [J]. Reprodukcinės medicinos seminarai, 2019,37(2):56-63.DOI:10.1055/s-0039-3400239.

[2] Han SY, Morris PG, Kim JC ir kt. Kisspeptino neuronų sinchronizavimo mechanizmas pulsuojančio hormono sekrecijai pelių patinuose [J]. Cell Reports, 2023,42(1):111914.DOI:10.1016/j.celrep.2022.111914.

[3] Morris PG, Herbison A E. Arkinio kisspeptino neuronų sinchronizavimo mechanizmas ūminėse pelių patelių smegenų pjūviuose [J]. Endokrinologija, 2023, 164(12).DOI:10.1210/endocr/bqad167.

[4] Sharma A. Kisspeptino apimtis sergant neuroendokrininiais sutrikimais [J]. 2023 m. DOI: 10.1093/humupd/dmu009.

[5] Tsoutsouki J, Abbara A, Dhillo W. Nauji kisspeptino gydymo būdai [J]. Current Opinion in Pharmacology, 2022,67:102319.DOI:10.1016/j.coph.2022.102319.

[6] Podfigurna A, Czyzyk A, Szeliga A ir kt. Kisspeptino vaidmuo funkcinėje pagumburio amenorėjoje [M]//Berga SL, Genazzani AR, Naftolin F ir kt. Su menstruaciniu ciklu susiję sutrikimai: 7 tomas: Ginekologinės endokrinologijos ribos. Cham: Springer International Publishing, 2019:27-42.DOI: 10.1007/978-3-030-14358-9_3.

[7] Guzman S, Dragan M, Kwon H ir kt. Nukreipimas į kepenų kisspeptino receptorius pagerina nealkoholinę riebiųjų kepenų ligą pelės modelyje [J]. Klinikinių tyrimų žurnalas, 2022,132(10).DOI:10.1172/JCI145889.

VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.  

Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) ir jie neturi būti naudojami siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.