Kisspeptīns 10 mg

▎ Kisspeptīna struktūra

▎ Kisspeptīna izpēte

Kāds ir Kisspeptin izpētes fons?  

20. gadsimta beigās, progresējot audzēju metastāžu nomācošo gēnu pētījumos, zinātnieki 1996. gadā atklāja KiSS-1 gēnu melanomas šūnās, izmantojot modificētu subtraktīvo hibridizāciju. 1999. gadā tika identificēts ar žurkas G proteīnu saistītais receptors GPR54, un 2001. gadā pētījumi apstiprināja, ka gēna GPR5 un ligando1 galaprodukts ir GPR5. Kisspeptīns. Sākotnēji tika atzīmēts ar tā audzēja metastāzes nomācošajām īpašībām, un vēlāk tika konstatēts, ka šis neiropeptīds darbojas kā galvenais hipotalāma-hipofīzes-gonādu ass regulējošais elements, spēlējot galveno lomu mugurkaulnieku reproduktīvās attīstības neiroendokrīnajā regulēšanā. Tas piedalās arī vairākos fizioloģiskos procesos, piemēram, reproduktīvā uzvedībā, garastāvokļa regulēšanā, augšanas metabolismā un barošanās uzvedībā. Kisspeptin atklāšana un funkcionālie pētījumi ir svarīgs teorētiskais pamats neiroendokrīno regulējošo mehānismu izpētei un saistīto slimību ārstēšanai.  

Kāds ir Kisspeptin darbības mehānisms?  

Reproduktīvās sistēmas regulēšanas mehānismi  

Hipotalāma-hipofīzes-gonādu (HPG) ass regulēšana: Kisspeptin spēlē galveno lomu reproduktīvajā regulēšanā, galvenokārt, modulējot HPG asi. Zīdītājiem kisspeptīns stimulē gonadotropīnu atbrīvojošā hormona (GnRH) sekrēciju. Konkrēti, kisspeptīns aktivizē GnRH šūnu pulsējošo sekrēciju, izmantojot ar G proteīnu saistītus mehānismus, izmantojot tā receptoru GPR54. Piemēram, pubertātes sākumā paaugstināta hipotalāma kisspeptīna neironu aktivitāte veicina GnRH sekrēciju, kas savukārt stimulē hipofīzi izdalīt gonadotropīnus (piemēram, folikulus stimulējošā hormona FSH un luteinizējošā hormona LH). Šie hormoni iedarbojas uz dzimumdziedzeriem, veicinot dzimumdziedzeru attīstību un dzimumhormonu sekrēciju, tādējādi uzsākot pubertātes attīstību ^[1] .  

Tieša ietekme uz dzimumdziedzeriem: Papildus netiešajai reprodukcijas regulēšanai caur HPG asi, Kisspeptin arī tieši ietekmē dzimumdziedzerus. Piemēram, pētījumi ar anestrozo Tan aitu oocītiem ir parādījuši, ka Kisspeptin ievērojami uzlabo Tan aitu oocītu nobriešanas ātrumu in vitro un veicina oocītu nobriešanu, regulējot gēnu ekspresiju. Tas liecina, ka Kisspeptin var tieši piedalīties folikulu attīstības regulēšanā dzimumdziedzeros.  

Kāds ir Kisspeptin darbības mehānisms?

Mijiedarbība ar citiem neiropeptīdiem: hipotalāma lokveida kodolā ir Kisspeptin neironu klase, kas koekspresē glutamātu, neirokinīnu B (NKB) un dinorfīnu (Dyn). Šie neironi uzrāda periodisku sinhronu aktivitāti, lai veicinātu pulsējošu hormonu sekrēciju ^[2] . Pētījumi ar peļu mātītēm ir parādījuši, ka ARN^{KISS} neironu spontāna sinhronizācija lielā mērā ir atkarīga no glutamāta transmisijas caur AMPA receptoriem un neirokinīna B transmisijas, savukārt NMDA receptoru un κ-opioīdu receptoru inhibīcija neietekmē sinhronizācijas ātrumu ^[3] . Peļu tēviņiem ARN^{KISS} neironu sinhronizācija rodas no gandrīz nejaušas pārrāvuma tīkla aktivitātes populācijā, kas ir kritiski atkarīga no vietējās glutamāta-AMPA signalizācijas, kur neirokinīns B uzlabo glutamāta izraisīto sinhronizāciju, savukārt dinorfīna-κ-opioīdu tonis tīklā darbojas kā sinhronizācijas mehānisms. Tas norāda uz sarežģītiem mijiedarbības tīkliem starp kisspeptīna neironiem un citiem neiropeptīdiem neiroendokrīnajā regulējumā, kas kopīgi regulē pulsējošā hormona sekrēciju ^[2].

1. attēls Histogrammas, kas parāda to izmēģinājumu procentuālo daļu, kuros sakrita kalcija notikumi starp ARN^{KISS} neironiem smadzeņu šķēlītē nestimulētos apstākļos un pēc viena neirona zemas frekvences un augstas frekvences stimulācijas bez CNQX vai neirokinīna receptoru (NKR) antagonistu klātbūtnes.  

Avots: PubMed ^[3].

Kāds ir Kisspeptīna klīnisko pētījumu progress vielmaiņas slimību ārstēšanā?

Kisspeptīns un 2. tipa cukura diabēts (T2DM)  

Glikozes metabolisma regulēšana: Galvenās T2DM pazīmes ir insulīna rezistence, nepietiekama insulīna sekrēcija un paaugstināts glikozes līmenis asinīs. Pētījumi liecina, ka Kisspeptin var regulēt glikozes metabolismu vairākos veidos. No vienas puses, kisspeptīns var ietekmēt jutību pret insulīnu; no otras puses, tas var ietekmēt aizkuņģa dziedzera saliņu β-šūnu funkciju, lai ietekmētu insulīna sekrēciju.  

Kisspeptīns un aptaukošanās  

Enerģijas bilances un pārtikas patēriņa regulēšana: aptaukošanās bieži ir saistīta ar enerģijas nelīdzsvarotību pārmērīgas enerģijas patēriņa un samazināta enerģijas patēriņa dēļ. Kisspeptīns regulē enerģijas līdzsvaru un barošanās uzvedību centrālajā nervu sistēmā. Paaugstināta kisspeptīna ekspresija var samazināt barības uzņemšanu dzīvniekiem, savukārt samazināta ekspresija var to palielināt, norādot, ka kisspeptīns kalpo kā galvenais enerģijas patēriņa regulators aptaukošanās patoģenēzē.  

Kisspeptīns un bezalkoholiskā taukainā aknu slimība (NAFLD)  

Ietekme uz aknu metabolismu: NAFLD ir aknu slimība, kas ir cieši saistīta ar insulīna rezistenci un metabolisko sindromu, kam raksturīga pārmērīga aknu tauku nogulsnēšanās. Kisspeptīns piedalās aknu metabolisma regulēšanā. Eksperimentos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka Kisspeptin iejaukšanās maina lipīdu metabolismu, iekaisuma reakcijas un oksidatīvo stresu aknās. Tas var samazināt tauku uzkrāšanos aknās, regulējot galveno taukskābju sintēzē un sadalīšanā iesaistīto enzīmu aktivitāti. Turklāt Kisspeptin var modulēt aknu iekaisuma signālu ceļus, lai mazinātu iekaisumu un palēninātu NAFLD progresēšanu.  

Kisspeptīns un policistisko olnīcu sindroms (PCOS)  

Reproduktīvās endokrinoloģijas un vielmaiņas divkāršs regulējums: PCOS ir izplatīts endokrīnās un vielmaiņas traucējums, kam raksturīgas gan reproduktīvās endokrīnās patoloģijas, gan glikozes-lipīdu vielmaiņas traucējumi vairumam pacientu. Kisspeptīnam ir izšķiroša loma PCOS patoģenēzē. Centrāli tas regulē hipotalāma-hipofīzes-gonādu asi, lai ietekmētu reproduktīvo endokrinoloģiju PCOS pacientiem. Tikmēr tas piedalās vielmaiņas procesos, kuros iesaistīts insulīns, leptīns un adiponektīns, kas liecina, ka tas ir galvenais PCOS vielmaiņas disfunkcijas faktors.  

Kādi ir Kisspeptin pielietojumi?  

Reproduktīvās sistēmas traucējumu ārstēšana  

Nenormāla pubertātes attīstība: Kisspeptīns ir ļoti svarīgs pubertātes sākumam. Pētījumi liecina, ka mutācijas Kisspeptin-GPR54 sistēmā var izraisīt aizkavētu pubertāti vai hipogonādismu. Eksogēna Kisspeptin ievadīšana var stimulēt HPG asi, lai veicinātu GnRH un gonadotropīna sekrēciju, kas sola pubertātes attīstības traucējumu ārstēšanu. Piemēram, pacientiem ar hipogonādismu kisspeptīna signalizācijas defektu dēļ, papildināšana ar kisspeptīnu vai tā analogiem var atjaunot normālu pubertātes attīstību ^{[4, 5]}.  

Ovulācijas traucējumi: Sieviešu reproduktīvajā sistēmā Kisspeptin regulē menstruālo ciklu un ovulāciju. Tam ir potenciāla terapeitiskā vērtība ovulācijas traucējumiem, piemēram, PCOS. Regulējot GnRH pulsējošo sekrēciju, Kisspeptin var modulēt gonadotropīna izdalīšanos, lai uzlabotu folikulu attīstību un ovulāciju. Klīniskie pētījumi liecina, ka kisspeptīns dažiem pacientiem ar ovulācijas traucējumiem izraisa fizioloģiskāku gonadotropīna sekrēciju, uzlabojot ovulācijas panākumus ^{[5, 6]}.  

Funkcionālā hipotalāma amenoreja (FHA): FHA izraisa patoloģiska GnRH pulsējošā sekrēcija hipotalāmā. Kisspeptin kā GnRH augšējais regulators ir ļoti svarīgs FHA ārstēšanai. Pētījumi liecina, ka Kisspeptin-54 ievadīšana FHA pacientiem efektīvi stimulē gonadotropīna (FSH, LH) sekrēciju, solot atjaunot menstruālo ciklu un auglību. Tas nodrošina jaunas stratēģijas FHA ārstēšanai ^[6].  

Vielmaiņas slimību ārstēšana  

Bezalkoholiskā taukaino aknu slimība (NAFLD): Jaunākie pētījumi atklāja, ka Kisspeptin 1 receptoru (KISS1R) signalizācijas ceļa aktivizēšanai ir terapeitiska ietekme uz NAFLD. Ar augstu tauku saturu barotu peļu modeļos aknu Kiss1r izslēgšana pastiprina aknu steatozi, savukārt uzlabotā KISS1R stimulācija aizsargā savvaļas tipa peles no steatozes un samazina aknu fibrozi diētas izraisīta bezalkoholiskā steatohepatīta (NASH) pelēm. Mehāniskie pētījumi liecina, ka aknu KISS1R signalizācija uzlabo NAFLD progresēšanu, aktivizējot AMPK, galveno enerģijas regulējošo molekulu, lai samazinātu lipoģenēzi. Turklāt palielināta aknu KISS1 / KISS1R ekspresija un kisspeptīna līmenis plazmā NAFLD pacientiem un ar augstu tauku saturu barotām pelēm liecina par kompensācijas mehānismu, lai samazinātu triglicerīdu sintēzi, padarot KISS1R par daudzsološu jaunu mērķi NASH ārstēšanai ^[7].  

Osteoporozes ārstēšana: Osteoporoze ir izplatīta vielmaiņas kaulu slimība, kurā reproduktīvajiem hormoniem ir galvenā loma kaulu augšanā un masas uzturēšanā. Pētījumi liecina, ka kisspeptīns stimulē osteoblastu diferenciāciju un inhibē osteoklastus, piedāvājot klīnisku potenciālu osteoporozes ārstēšanai. Mehānisms var ietvert ar kaulu metabolismu saistīto signalizācijas ceļu regulēšanu, piemēram, Wnt ceļu un RANKL-OPG sistēmu, lai veicinātu kaulu veidošanos, kavētu kaulu rezorbciju, palielinātu kaulu blīvumu un uzlabotu skeleta veselību osteoporozes pacientiem.  

Secinājums

Lai gan klīniskie pētījumi par kisspeptīnu vielmaiņas slimību ārstēšanā ir guvuši progresu, tā ietekme ietver vairākus aspektus, tostarp glikozes metabolismu, enerģijas līdzsvaru, metabolismu aknās un reproduktīvās endokrinoloģijas un metabolisma dubulto regulēšanu.

Par Autoru

Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.

Zinātniskā žurnāla autors

Guzman, S ir izcils zinātnieks medicīnas un dzīvības zinātņu jomā, saistīts ar vairākām prestižām iestādēm, piemēram, Rutgers University System, Ņūdžersijas Bērnu veselības institūtu un Ņujorkas pilsētas universitātes (CUNY) sistēmu. Viņa pētījumi koncentrējas uz gastroenteroloģiju un hepatoloģiju, šūnu bioloģiju, reproduktīvo bioloģiju un dzemdniecību un ginekoloģiju. Šīs pētniecības jomas ir ļoti nozīmīgas medicīnas teorētisko un klīnisko aspektu virzībā, atspoguļojot viņa profesionālo pieredzi un plašo ietekmi medicīnas pētniecībā. Guzman, S ir minēts atsaucē uz atsauci [7].

▎ Attiecīgie citāti

[1] Mills E, O'Byrne KT, Comninos A N. Kisspeptin as a Behavioral Hormone [J]. Semināri reproduktīvajā medicīnā, 2019,37(2):56-63.DOI:10.1055/s-0039-3400239.

[2] Han SY, Morris PG, Kim JC u.c. Kisspeptīna neironu sinhronizācijas mehānisms pulsējošā hormona sekrēcijai peļu tēviņiem [J]. Cell Reports, 2023,42(1):111914.DOI:10.1016/j.celrep.2022.111914.

[3] Morris PG, Herbison A E. Arkveida kisspeptīna neironu sinhronizācijas mehānisms akūtās smadzeņu šķēlēs no peļu mātītēm [J]. Endokrinoloģija, 2023, 164(12).DOI:10.1210/endocr/bqad167.

[4] Šarma A. Kisspeptīna darbības joma neiroendokrīnos traucējumos [J]. 2023. DOI:10.1093/humupd/dmu009.

[5] Tsoutsouki J, Abbara A, Dhillo W. Jauni kisspeptīna terapeitiskie ceļi [J]. Current Opinion in Pharmacology, 2022,67:102319.DOI:10.1016/j.coph.2022.102319.

[6] Podfigurna A, Czyzyk A, Szeliga A u.c. Kisspeptīna loma funkcionālās hipotalāmas amenorejas gadījumā [M]//Berga SL, Genazzani AR, Naftolin F, et al. Ar menstruālo ciklu saistīti traucējumi: 7. sējums: Ginekoloģiskās endokrinoloģijas robežas. Cham: Springer International Publishing, 2019:27-42.DOI: 10.1007/978-3-030-14358-9_3.

[7] Guzman S, Dragan M, Kwon H u.c. Aknu kisspeptīna receptoru mērķēšana peles modelī uzlabo bezalkoholisko tauku aknu slimību [J]. Journal of Clinical Investigation, 2022,132(10).DOI:10.1172/JCI145889.

VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ VIETNE IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAI UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.  

Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.