بواسطة Cocer Peptides 
منذ 29 يومًا
جميع المقالات ومعلومات المنتج المقدمة على هذا الموقع مخصصة فقط لنشر المعلومات والأغراض التعليمية.
المنتجات المقدمة على هذا الموقع مخصصة حصريًا للأبحاث المختبرية. يتم إجراء الأبحاث في المختبر (باللاتينية: *in glass*، وتعني في الأواني الزجاجية) خارج جسم الإنسان. هذه المنتجات ليست أدوية، ولم تتم الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، ويجب عدم استخدامها لمنع أو علاج أو علاج أي حالة طبية أو مرض أو علة. ويمنع القانون منعاً باتاً إدخال هذه المنتجات إلى جسم الإنسان أو الحيوان بأي شكل من الأشكال.
على الصعيد العالمي، أصبحت السمنة مشكلة صحية عامة خطيرة بشكل متزايد، وترتبط ارتباطًا وثيقًا بالعديد من الأمراض المزمنة مثل أمراض القلب والأوعية الدموية والسكري من النوع الثاني، مما يجعل البحث عن طرق فعالة لفقدان الوزن محورًا رئيسيًا للبحث الطبي. أثبت دواء Survodutide، كدواء جديد، فعاليته المحتملة في إنقاص الوزن.
نظرة عامة على سورفودوتيد
Survodutide هو ناهض مزدوج تجريبي طويل المفعول يستهدف في الوقت نفسه مستقبل الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1 (GLP-1R) ومستقبل متعدد الببتيد الموجه للأنسولين المعتمد على الجلوكوز (GIPR). ويتطلب تناوله مرة واحدة فقط أسبوعيًا، مما يوفر للمرضى راحة أكبر ويحسن الالتزام بالعلاج طويل الأمد.
آلية Survodutide في تخفيف الوزن
تنظيم استهلاك الطاقة
قمع الشهية: بعد تنشيط GLP-1R وGIPR، يتفاعل Survodutide مع الجهاز العصبي المركزي لتنظيم مركز التحكم في الشهية تحت المهاد. يعمل تنشيط GLP-1R على الألياف المبهمة الواردة لنقل الإشارات إلى النواة المقوسة في منطقة ما تحت المهاد، مما يثبط نشاط الخلايا العصبية لبروتين agrep (AgRP)، ويمكنه أيضًا تنشيط الخلايا العصبية البروبيوميلانوكورتين (POMC)، وبالتالي تحفيز الشعور بالشبع وتقليل تناول الطعام. قد يؤدي تنشيط GIPR أيضًا إلى تعزيز تأثير قمع الشهية من خلال مسارات عصبية مماثلة أو متآزرة، وبالتالي تقليل رغبة الجسم في الطعام وبالتالي تقليل استهلاك الطاقة.
تغيير تفضيلات الطعام: في نموذج الهامستر للسمنة واضطراب شحوم الدم الناجم عن نظام غذائي حر الاختيار، مارس Survodutide تأثيرًا فريدًا على تفضيلات الطعام. بالمقارنة مع المجموعة الضابطة، قلل Survodutide بشكل كبير من تناول الأطعمة الغنية بالدهون والمياه الغنية بالفركتوز خلال فترة العلاج البالغة 5 أسابيع، في حين لم يكن له أي تأثير واضح على تناول الأعلاف العادية والمياه العادية. يساعد هذا التأثير التنظيمي على اختيار الطعام على تقليل تناول الأطعمة ذات السعرات الحرارية العالية، والتحكم في تراكم الطاقة المفرط في مصدرها ووضع الأساس لفقدان الوزن.
تنظيم إنفاق الطاقة
تعزيز أكسدة الدهون: يُظهر Survodutide تأثيرات تنظيمية كبيرة على استقلاب الدهون. من خلال تنشيط GLP-1R وGIPR، فإنه يؤثر على استقلاب الخلايا الدهنية من خلال مسارات إشارات متعددة. فهو يعزز تحلل الدهون داخل الخلايا الشحمية، مما يزيد من إطلاق الأحماض الدهنية. يتم نقل هذه الأحماض الدهنية المنطلقة إلى الميتوكوندريا للأكسدة، وبالتالي زيادة استهلاك الطاقة. أظهرت الدراسات أنه في نموذج الخلايا الشحمية في المختبر، بعد العلاج بسورفودوتيد، تشارك الإنزيمات الرئيسية في تحلل الدهون وأكسدة الأحماض الدهنية، مثل الليباز الحساس للهرمون (HSL)، والكارنيتين بالميتويل ترانسفيراز-1 (CPT-1)، مما يشير إلى أن آلية عملها في تعزيز أكسدة الدهون تتضمن تنظيم الإنزيمات الرئيسية في استقلاب الدهون.
زيادة إنفاق الطاقة: بالإضافة إلى العمل المباشر على الخلايا الدهنية لتعزيز أكسدة الدهون، قد يزيد سورفودوتيد أيضًا من إنفاق الطاقة عن طريق التأثير على استقلاب الطاقة النظامي. في التجارب على الحيوانات، لوحظ أنه على الرغم من أن مستويات نشاط الحيوانات لم تتغير بشكل ملحوظ بعد تناول سورفودوتيد، إلا أن معدل الأيض الأساسي زاد. ويرجع ذلك إلى تأثيرات الدواء الشاملة على أنسجة وأعضاء متعددة، مما يعزز النشاط الأيضي في الكبد والعضلات الهيكلية، وبالتالي زيادة استهلاك الطاقة في حالة الراحة وتحقيق عجز في الطاقة، مما يعزز فقدان الوزن.
تنظيم استقلاب الجلوكوز وحساسية الأنسولين
تحسين مقاومة الأنسولين: غالباً ما يعاني المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة من مقاومة الأنسولين، مما يؤثر على التمثيل الغذائي الطبيعي للطاقة والاستفادة منها. يقوم Survodutide بتنشيط GLP-1R لتحفيز إفراز الأنسولين مع تعزيز حساسية الأنسولين، وبالتالي زيادة استجابة الجسم للأنسولين. في الدراسات التي أجريت على مرضى السكري من النوع 2، بعد 16 أسبوعًا من العلاج بـ Survodutide، انخفضت مستويات الأنسولين في البلازما ومؤشر مقاومة الأنسولين (HOMA-IR) بشكل ملحوظ، مما يشير إلى أن الدواء يمكن أن يحسن مقاومة الأنسولين، مما يتيح امتصاص أفضل للخلايا واستخدام الجلوكوز، وتقليل تحوله إلى دهون، والمساعدة في التحكم في الوزن.
تنظيم مستويات الجلوكوز في الدم: إن عمل Survodutide المزدوج للمستقبلات يمنحه ميزة فريدة في تنظيم مستويات السكر في الدم. تعمل ناهضة GLP-1R على تعزيز إفراز الأنسولين مع تثبيط إطلاق الجلوكاجون، وبالتالي خفض مستويات الجلوكوز في الدم. تعمل ناهضة GIPR أيضًا على تعزيز إفراز الأنسولين في ظل الظروف الفسيولوجية. من خلال التأثيرات التآزرية، يمكنه الحفاظ على مستويات مستقرة من الجلوكوز في الدم بشكل أفضل. تساعد مستويات السكر في الدم المستقرة على تقليل الجوع وزيادة تخزين الطاقة الناجم عن تقلبات السكر في الدم، مما يؤثر بشكل غير مباشر على التحكم في الوزن.
دور سورفودوتيد في تخفيف الوزن
آثار كبيرة على فقدان الوزن: في تجربة عشوائية مزدوجة التعمية ومضبوطة بالعلاج الوهمي من المرحلة الثانية تستهدف المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة، شارك 387 شخصًا بالغًا تتراوح أعمارهم بين 18 و75 عامًا مع مؤشر كتلة الجسم (BMI) ≥27 كجم/م⊃2؛ ولم يتم توزيع مرضى السكري بشكل عشوائي على خمس مجموعات، حيث تلقوا حقن أسبوعية من سورفودوتيد (0.6، 2.4، 3.6، أو 4.8 ملغ) أو دواء وهمي لفترة علاج مدتها 46 أسبوعًا. أظهرت النتائج أنه في الأسبوع 46، شهد المرضى الذين عولجوا بـ 4.8 ملغ من سورفودوتايد فقدانًا متوسطًا للوزن بنسبة 18.7% مقارنةً بالمجموعة الثانية، مع وجود فرق ذو دلالة إحصائية في تقليل الوزن. وفي دراسة أخرى استهدفت المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 والسمنة، أدى العلاج بـ Survodutide إلى فقدان الوزن الذي كان يعتمد على الجرعة بعد 16 أسبوعًا، مع الحد الأقصى للتخفيض بنسبة 8.7٪. بالإضافة إلى ذلك، أدى تناول Survodutide بجرعة ≥1.8 ملغ مرة واحدة أسبوعيًا إلى فقدان وزن أكبر من ناهض مستقبلات GLP-1 الشائع الاستخدام Semaglutid، مما أدى إلى انخفاض الوزن بنسبة 5.3%.
الاختلافات بين الجنسين ومؤشر كتلة الجسم: أشارت التحليلات الإضافية للمجموعات الفرعية إلى أن تأثيرات فقدان الوزن لـ Survodutide تختلف بين الجنسين ومستويات مؤشر كتلة الجسم المختلفة. في التجربة المذكورة أعلاه والتي استهدفت المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة، في الأسبوع 46، كان متوسط نسبة فقدان الوزن (17.0٪) في مجموعة سورفودوتيد 4.8 ملغ أعلى لدى النساء منه لدى الرجال (11.9٪)؛ عبر مجموعات فرعية مختلفة من مؤشر كتلة الجسم، المرضى الذين لديهم مؤشر كتلة الجسم أقل من 30 كجم/م⊃2؛ كان لديهم نسبة أعلى نسبيًا لفقدان الوزن (19.1%)، لكن قيم فقدان الوزن المطلقة لم تكن مختلفة بشكل كبير عبر المجموعات الفرعية لمؤشر كتلة الجسم. يشير هذا إلى أنه في الممارسة السريرية، يمكن للأطباء تقدير تأثيرات فقدان الوزن لـ Survodutide بدقة أكبر بناءً على عوامل مثل جنس المريض ومؤشر كتلة الجسم.
توزيع الدهون في الجسم وتحسين التمثيل الغذائي
تقليل الدهون الحشوية: لا يقلل سورفودوتايد من الوزن الإجمالي للجسم فحسب، بل له أيضًا تأثير إيجابي على توزيع الدهون في الجسم. يرتبط التراكم المفرط للدهون الحشوية ارتباطًا وثيقًا بتطور أمراض التمثيل الغذائي المختلفة. في الدراسات ذات الصلة، بعد تلقي علاج سورفودوتيد لفترة من الوقت، شهد المرضى انخفاضًا ملحوظًا في مساحة الدهون الحشوية. وذلك لأن الدواء يعزز تحلل وأكسدة الدهون الحشوية، مما يحسن عملية التمثيل الغذائي وبالتالي تقليل المخاطر الأيضية المرتبطة بالدهون الحشوية المفرطة.
تحسين تشوهات الدهون: غالبًا ما يعاني المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة من تشوهات في الدهون، مثل فرط كوليستيرول الدم وارتفاع الدهون الثلاثية في الدم. لا يساعد Survodutide في إنقاص الوزن فحسب، بل يعمل أيضًا على تحسين معايير الدهون. في التجارب على الحيوانات، أظهر الهامستر البدين الذي عولج بـ Survodutide انخفاضًا ملحوظًا في مستويات الكوليسترول الكلي في البلازما، مع انخفاض بنسبة 41٪ في مجموعة Survodutide وانخفاض بنسبة 24٪ في مجموعة semaglutide. ولوحظت نتائج مماثلة في التجارب البشرية، حيث أدى العلاج بسورفودوتيد إلى انخفاض كبير في مستويات الدهون الثلاثية. كما أنه يمارس درجات متفاوتة من التأثيرات التنظيمية على كوليسترول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C) وكوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL-C)، مما يساعد على تصحيح دسليبيدميا وتقليل خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.
التأثيرات على عوامل الخطر القلبية الوعائية
خفض ضغط الدم: تعتبر السمنة أحد عوامل الخطر الرئيسية لارتفاع ضغط الدم. في التجارب السريرية التي استهدفت المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة، بعد 46 أسبوعًا من العلاج بـ Survodutide، أظهر كل من ضغط الدم الانقباضي (SBP) وضغط الدم الانبساطي (DBP) انخفاضًا ملحوظًا. بالمقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي، أظهرت مجموعة Survodutide 4.8 ملغ الحد الأقصى لمتوسط التخفيض بمقدار 10.2 مم زئبقي في ضغط الدم الانقباضي و4.8 مم زئبق في DBP. قد يكون هذا التأثير المخفض لضغط الدم مرتبطًا بعوامل متعددة، بما في ذلك تحسين Survodutide لوظيفة بطانة الأوعية الدموية، وتقليل نشاط العصب الودي، وفقدان الوزن، والتي تساعد مجتمعة على تقليل خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.
تحسين وظيفة الأوعية الدموية: قد يمارس سورفودوتايد أيضًا تأثيرات وقائية على نظام القلب والأوعية الدموية عن طريق تحسين وظيفة الخلايا البطانية الوعائية. بعد تناول سورفودوتايد، يزداد إطلاق أكسيد النيتريك (NO) بواسطة الخلايا البطانية الوعائية. NO هو موسع للأوعية الدموية مهم يوسع الأوعية الدموية، ويقلل من مقاومة الأوعية الدموية، ويحسن الدورة الدموية. قد يمنع الدواء أيضًا الاستجابات الالتهابية والإجهاد التأكسدي، وبالتالي يقلل من تلف جدار الأوعية الدموية ويحافظ على صحة الأوعية الدموية.
تطبيق Survodutide في فقدان الوزن
السكان المستهدفون
الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة وزيادة الوزن: بالنسبة للأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة أو زيادة الوزن مع مؤشر كتلة الجسم ≥ 27 كجم / م ⊃2، فقد أظهر Survodutide تأثيرات جيدة في فقدان الوزن. قد يستفيد كل من المرضى الذين يعانون من السمنة البسيطة وأولئك الذين يعانون من السمنة المصحوبة باضطرابات استقلابية أخرى مثل مرض السكري من النوع 2 أو اضطراب شحوم الدم من علاج سورفودوتيد. في التجارب السريرية، أظهر المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة في مختلف الفئات العمرية (18-75 سنة) استجابات جيدة لـ Survodutide، مما يشير إلى مجموعة واسعة من السكان المؤهلين.
المرضى الذين يعانون من السمنة المرتبطة بأمراض معينة: بالإضافة إلى السمنة العامة، يعد سورفودوتايد أيضًا خيارًا علاجيًا للسمنة الناتجة عن أمراض معينة، مثل متلازمة المبيض المتعدد الكيسات (PCOS)، حيث تتعايش السمنة والاضطرابات الأيضية غالبًا.
لتعزيز تأثيرات فقدان الوزن وتحسين الحالة الأيضية، يمكن استخدام سورفودوتايد مع طرق العلاج الأخرى. عند دمجها مع تدخلات نمط الحياة (التحكم في النظام الغذائي وممارسة الرياضة)، يمكن تحقيق تأثيرات تآزرية. في التجارب السريرية، شهد المرضى الذين تلقوا علاج سورفودوتيد مع ممارسة التمارين الرياضية بانتظام واتباع نظام غذائي متوازن خسارة أكبر في الوزن وتحسينات أكثر أهمية في علامات التمثيل الغذائي. بالإضافة إلى ذلك، بالنسبة للمرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 والسمنة، يمكن استخدام Survodutide مع أدوية أخرى مضادة لمرض السكر مثل الميتفورمين للتحكم في مستويات السكر في الدم مع تحقيق إدارة أفضل للوزن.
خاتمة
باختصار، يعتبر Survodutide، باعتباره ناهضًا جديدًا للمستقبلات المزدوجة، مفيدًا لفقدان الوزن. آلية عملها الفريدة لا تقلل الوزن بشكل فعال فحسب، بل تعمل أيضًا على تحسين توزيع الدهون في الجسم، وتنظم استقلاب الجلوكوز والدهون، وتقلل من عوامل الخطر القلبية الوعائية.
مصادر
[1] برياند إف، أوغستين آر، بليميهل ك، وآخرون. 7279 يعمل كل من Survodutide وSemaglutid على تحفيز فقدان الوزن ولكنهما يظهران تأثيرات مختلفة على تفضيلات الطعام واضطراب شحوم الدم في نموذج الهامستر البدين الناجم عن النظام الغذائي الحر [J]. مجلة جمعية الغدد الصماء، 2024،8 (ملحق_1):bvae134-bvae163.DOI:10.1210/jendso/bvae163.034.
[2] لو رو سي، ستين أو، لوكاس كيه جيه، وآخرون. يعمل سورفودوتايد، وهو ناهض مزدوج لمستقبلات الجلوكاجون/مستقبلات GLP-1 (GCGR/GLP-1R)، على تحسين معلمات استقلاب القلب لدى البالغين المصابين بالسمنة: تحليل تجربة المرحلة الثانية العشوائية التي يتم التحكم فيها بالعلاج الوهمي [J]. مجلة القلب الأوروبية، 2024،45 (ملحق_1):ehae666-ehae2895.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.2895.
[3] بلوهير إم، روزنستوك جي، هوفلر جي، وآخرون. تأثيرات الاستجابة للجرعة على HbA(1c) وخفض وزن الجسم للسورفودوتيد، وهو ناهض مزدوج لمستقبلات الجلوكاجون/GLP-1، مقارنة مع الدواء الوهمي وsemaglutide مفتوح التسمية في الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع 2: تجربة سريرية عشوائية [J]. مرض السكري، 2024،67(3):470-482.DOI:10.1007/s00125-023-06053-9.
[4] Mei Z, Pu J, Shao Z. تجربتان للعلاجات MASH مع تليف الكبد [J]. مجلة نيو إنغلاند الطبية، 2024،391(15):1461-1462.DOI:10.1056/NEJMc2411003.
[5] سانيال إيه جيه، بيدوسا بي، فريسدورف إم، وآخرون. تجربة عشوائية للمرحلة الثانية لعقار سورفودوتيد في علاج MASH والتليف [J]. مجلة نيو إنجلاند الطبية، 2024,391(4):311-319.DOI:10.1056/NEJMoa2401755.
[6] لو رو سي دبليو، ستين أو، لوكاس كيه جيه، وآخرون. الجلوكاجون وGLP-1 مستقبلات سورفودوتيد ناهض مزدوج للسمنة: تجربة عشوائية، مزدوجة التعمية، وهمي تسيطر عليها، اكتشاف الجرعة المرحلة 2. [J]. المشرط. مرض السكري والغدد الصماء، 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267503510
[7] لاويتز إي جيه، فريسدورف إم، نيف جي دبليو، وآخرون. OS-119 Survodutide (BI 456906)، مستقبل الجلوكاجون/مستقبل الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GCGR/GLP-1R) ناهض مزدوج، لدى الأشخاص الذين يعانون من تليف الكبد المعوض وغير المعوض: تجربة المرحلة الأولى متعددة الجنسيات، مفتوحة التسمية [J]. مجلة أمراض الكبد، 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:270457365
[8] لو رو سي دبليو، ستين أو، لوكاس كي جي، وآخرون. 6926 تحليل المجموعة الفرعية حسب الجنس ومؤشر كتلة الجسم (BMI) لدى الأشخاص الذين يعانون من زيادة الوزن/السمنة في دواء سورفودوتيد، وهو ناهض مزدوج لمستقبلات الجلوكاجون/GLP-1، تجربة المرحلة الثانية [J]. مجلة جمعية الغدد الصماء، 2024،8 (ملحق_1):bvae133-bvae163.DOI:10.1210/jendso/bvae163.033.
المنتج متاح للاستخدام البحثي فقط:
