מאת Cocer Peptides       לפני 29 ימים

כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.  

המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלו לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.

בעולם, השמנת יתר הפכה לבעיה חמורה יותר ויותר בבריאות הציבור, הקשורה קשר הדוק למחלות כרוניות שונות כמו מחלות לב וכלי דם ומטבוליזם מסוג 2, מה שהופך את החיפוש אחר שיטות הרזיה יעילות למוקד מרכזי של המחקר הרפואי. Survodutide, כתרופה חדשה, הוכיחה יעילות פוטנציאלית בירידה במשקל.

סקירה כללית של Survodutide

Survodutide הוא אגוניסט כפול מחקר ארוך טווח המכוון בו זמנית לקולטן דמוי גלוקגון פפטיד-1 (GLP-1R) ולקולטן פוליפפטיד אינסולוטרופי תלוי-גלוקוז (GIPR). זה דורש מתן פעם שבועית בלבד, מה שמציע למטופלים נוחות רבה יותר ומשפר את ההקפדה על טיפול ארוך טווח.

מנגנון של Survodutide בירידה במשקל

ויסות צריכת אנרגיה

דיכוי תיאבון: לאחר הפעלת GLP-1R ו-GIPR, Survodutide יוצר אינטראקציה עם מערכת העצבים המרכזית כדי לווסת את מרכז בקרת התיאבון ההיפותלמוס. הפעלה של GLP-1R פועלת על סיבים אפרנטיים נרתיקיים כדי להעביר אותות לגרעין הקשתי של ההיפותלמוס, מעכבת את הפעילות של נוירוני agrep protein (AgRP), זה יכול גם להפעיל נוירונים של פרואופיומלנוקורטין (POMC), ובכך לגרום לתחושת שובע ולהפחית את צריכת המזון. הפעלת GIPR עשויה גם לשפר את אפקט דיכוי התיאבון הזה באמצעות מסלולים עצביים דומים או סינרגטיים, ובכך להפחית את הרצון של הגוף למזון וכתוצאה מכך להפחית את צריכת האנרגיה.

שינוי העדפות מזון: במודל אוגר של השמנת יתר ודיסליפידמיה הנגרמת על ידי דיאטה מבחירה חופשית, Survodutide הפעיל השפעה ייחודית על העדפות מזון. בהשוואה לקבוצת הביקורת, Survodutide הפחית באופן משמעותי את צריכת הדיאטה עתירת השומן ומים עשירי פרוקטוז במהלך תקופת הטיפול של 5 שבועות, בעוד שלא הייתה לה השפעה ברורה על צריכת הזנה רגילה ומים רגילים. השפעה רגולטורית זו על בחירת המזון מסייעת בהפחתת צריכת מזונות עתירי קלוריות, בשליטה על הצטברות אנרגיה מוגזמת במקורו והנחת היסוד לירידה במשקל.

ויסות הוצאות האנרגיה

קידום חמצון שומן: Survodutide מציג השפעות רגולטוריות משמעותיות על חילוף החומרים של השומן. על ידי הפעלת GLP-1R ו-GIPR, הוא משפיע על חילוף החומרים של תאי השומן באמצעות מסלולי איתות מרובים. זה מקדם ליפוליזה בתוך אדיפוציטים, מגביר את שחרור חומצות שומן; חומצות השומן המשוחררות הללו מועברות למיטוכונדריה לצורך חמצון, ובכך מגדילות את הוצאת האנרגיה. מחקרים הראו כי במודל אדיפוציטים חוץ גופית, לאחר טיפול ב-Survodutide, אנזימים מרכזיים המעורבים בליפוליזה ובחמצון חומצות שומן, כגון ליפאז רגיש להורמונים (HSL), קרניטין פלמיטוילטרנספראז-1 (CPT-1), מה שמצביע על כך שמנגנון הפעולה שלו בקידום חמצון שומן כרוך בוויסות אנזימים מרכזיים בחילוף החומרים בשומן.

הגדלת ההוצאה האנרגטית: בנוסף לפעולה ישירה על תאי השומן כדי לקדם חמצון שומן, Survodutide עשויה גם להגביר את ההוצאה האנרגטית על ידי השפעה על חילוף החומרים האנרגטי המערכתי. בניסויים בבעלי חיים, נצפה שבעוד שרמות הפעילות של בעלי חיים לא השתנו באופן משמעותי לאחר מתן Survodutide, קצב חילוף החומרים הבסיסי שלהם עלה. הסיבה לכך היא השפעותיה המקיפות של התרופה על מספר רב של רקמות ואיברים, המגבירות את הפעילות המטבולית בכבד ובשריר השלד, ובכך מגבירה את צריכת האנרגיה במצב מנוחה והשגת גירעון אנרגטי, המקדם ירידה במשקל.

ויסות חילוף החומרים של גלוקוז ורגישות לאינסולין

שיפור תנגודת לאינסולין: לחולים שמנים יש לעיתים קרובות תנגודת לאינסולין, המשפיעה על חילוף החומרים והניצול הנורמלי של האנרגיה. Survodutide מפעיל את GLP-1R כדי לעורר הפרשת אינסולין תוך שיפור הרגישות לאינסולין, ובכך להגביר את ההיענות של הגוף לאינסולין. במחקרים על חולים עם מטבוליזם מסוג 2, לאחר 16 שבועות של טיפול ב-Survodutide, רמות האינסולין בפלזמה ומדד העמידות לאינסולין (HOMA-IR) הופחתו משמעותית, מה שמעיד על כך שהתרופה יכולה לשפר את התנגודת לאינסולין, לאפשר ספיגה וניצול תאית טובים יותר של גלוקוז, הפחתת המרתו לשומן ומסייעת בשליטה במשקל.

ויסות רמות הגלוקוז בדם: הפעולה האגוניסטית של הקולטן הכפול של Survodutide מעניקה לו יתרון ייחודי בוויסות רמות הגלוקוז בדם. אגוניזם GLP-1R מקדם הפרשת אינסולין תוך עיכוב שחרור גלוקגון, ובכך מוריד את רמות הגלוקוז בדם. אגוניזם GIPR מקדם גם הפרשת אינסולין בתנאים פיזיולוגיים. באמצעות השפעות סינרגיות, זה יכול לשמור טוב יותר על רמות גלוקוז יציבות בדם. רמות סוכר יציבות בדם מסייעות בהפחתת רעב ואגירת אנרגיה מוגברת הנגרמת על ידי תנודות בסוכר בדם, ובעקיפין משפיעה לטובה על בקרת המשקל.

תפקידה של Survodutide בירידה במשקל

השפעות משמעותיות של ירידה במשקל: בניסוי אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו למציאת מינון שלב 2, המכוון לחולים שמנים, 387 מבוגרים בגילאי 18-75 עם אינדקס מסת גוף (BMI) ≥27 ק'ג/מ'2; ושום חילוף חומרים לא חולקו אקראית לחמש קבוצות, שקיבלו זריקות תת עוריות שבועיות של Survodutide (0.6, 2.4, 3.6 או 4.8 מ'ג) או פלצבו לתקופת טיפול של 46 שבועות. התוצאות הראו שבשבוע 46, חולים שטופלו ב-4.8 מ'ג של Survodutide חוו ירידה במשקל ממוצעת של 18.7% בהשוואה לקבוצת הפלצבו, עם הבדל מובהק סטטיסטית בירידה במשקל. במחקר אחר המכוון לחולים עם מטבוליזם סוג 2 והשמנת יתר, הטיפול ב-Survodutide הביא לירידה במשקל שהייתה תלוית מינון לאחר 16 שבועות, עם ירידה מקסימלית של 8.7%. בנוסף, Survodutide במינון של 1.8 מ'ג ≥ 1.8 מ'ג פעם שבועית יצרה ירידה גדולה יותר במשקל בהשוואה לאגוניסט הקולטן GLP-1 הנפוץ GLP-1, מה שהביא לירידה במשקל של 5.3%.

הבדלי מגדר ו-BMI: ניתוחי תת-קבוצות נוספים הצביעו על כך שהשפעות הירידה במשקל של Survodutide השתנו בין מגדרים ורמות BMI שונים. בניסוי הנ'ל המכוון לחולים שמנים, בשבוע 46, אחוז הירידה הממוצע במשקל (17.0%) בקבוצת 4.8 מ'ג Survodutide היה גבוה יותר בנשים מאשר בגברים (11.9%); על פני תת-קבוצות BMI שונות, חולים עם BMI < 30 ק'ג/מ'2; היו בעלי אחוזי ירידה גבוהים יותר יחסית במשקל (19.1%), אך ערכי הירידה המוחלטת במשקל לא היו שונים באופן מובהק בין תת-קבוצות BMI. זה מצביע על כך שבפרקטיקה הקלינית, רופאים יכולים להעריך בצורה מדויקת יותר את השפעות הירידה במשקל של Survodutide בהתבסס על גורמים כמו מגדר המטופל ו-BMI.

פיזור שומן בגוף ושיפור מטבולי

הפחתת השומן הקרביים: Survodutide לא רק מפחיתה את משקל הגוף הכולל, אלא גם משפיעה לטובה על פיזור השומן בגוף. הצטברות מוגזמת של שומן קרביים קשורה קשר הדוק להתפתחות של מחלות מטבוליות שונות. במחקרים רלוונטיים, לאחר שקיבלו טיפול Survodutide במשך תקופה מסוימת, המטופלים חוו ירידה משמעותית באזור השומן הקרביים. הסיבה לכך היא שהתרופה מקדמת פירוק וחמצון של שומן קרביים, משפרת את חילוף החומרים שלו ובכך מפחיתה את הסיכונים המטבוליים הקשורים לשומן קרביים מופרז.

שיפור הפרעות שומנים בדם: לחולים שמנים יש לעיתים קרובות הפרעות שומנים כמו היפרכולסטרולמיה והיפרטריגליצרידמיה. Survodutide לא רק מסייע לירידה במשקל אלא גם משפר את פרמטרי השומנים. בניסויים בבעלי חיים, אוגרים שמנים שטופלו ב-Survodutide הראו ירידה משמעותית ברמות הכולסטרול הכולל בפלזמה, עם ירידה של 41% בקבוצת Survodutide וירידה של 24% בקבוצת GLP-1. תוצאות דומות נצפו בניסויים בבני אדם, שבהם טיפול ב-Survodutide הוביל לירידה משמעותית ברמות הטריגליצרידים. זה גם הפעיל דרגות שונות של השפעות רגולטוריות על כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C) וכולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL-C), עוזר לתקן דיסליפידמיה ולהפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם.

השפעות על גורמי סיכון קרדיווסקולריים

הורדת לחץ דם: השמנת יתר היא אחד מגורמי הסיכון העיקריים ליתר לחץ דם. בניסויים קליניים המכוונים לחולים שמנים, לאחר 46 שבועות של טיפול ב- Survodutide, הן לחץ הדם הסיסטולי (SBP) והן לחץ הדם הדיאסטולי (DBP) הראו ירידה משמעותית. בהשוואה לקבוצת הפלצבו, קבוצת 4.8 מ'ג Survodutide הראתה ירידה ממוצעת מקסימלית של 10.2 מ'מ כספית ב-SBP ו-4.8 מ'מ כספית ב-DBP. השפעה זו של הורדת לחץ הדם עשויה להיות קשורה לגורמים מרובים, כולל השיפור של Survodutide בתפקוד האנדותל של כלי הדם, הפחתת פעילות העצבים הסימפתטיים וירידה במשקל, המסייעים ביחד להפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם.

שיפור תפקוד כלי הדם: Survodutide עשוי להפעיל גם השפעות הגנה על מערכת הלב וכלי הדם על ידי שיפור התפקוד של תאי האנדותל של כלי הדם. לאחר מתן Survodutide, שחרור תחמוצת החנקן (NO) על ידי תאי אנדותל כלי דם גובר. NO הוא מרחיב כלי דם חשוב המרחיב את כלי הדם, מפחית את ההתנגדות של כלי הדם ומשפר את זרימת הדם. התרופה עשויה גם לעכב תגובות דלקתיות ולחץ חמצוני, ובכך להפחית את הנזק לדופן כלי הדם ולשמור עוד יותר על בריאות כלי הדם.

יישום של Survodutide בירידה במשקל

אוכלוסיית יעד

אנשים שמנים ובעלי עודף משקל: עבור אנשים הסובלים מהשמנת יתר או עודף משקל עם BMI ≥ 27 ק'ג/מ'2;, Survodutide הוכיחה השפעות טובות לירידה במשקל. גם חולים עם השמנת יתר פשוטה וגם אלו עם השמנת יתר המלווה בהפרעות מטבוליות אחרות כגון מטבוליזם מסוג 2 או דיסליפידמיה עשויים להפיק תועלת מטיפול ב- Survodutide. בניסויים קליניים, חולים שמנים בקבוצות גיל שונות (18-75 שנים) הפגינו תגובות טובות ל-Survodutide, מה שמצביע על מגוון רחב של אוכלוסיות מתאימות.

חולים עם השמנת יתר הקשורה למחלות ספציפיות: בנוסף לאוכלוסיות השמנה כלליות, Survodutide היא גם אפשרות טיפול להשמנה הנגרמת על ידי מחלות ספציפיות, כגון תסמונת השחלות הפוליציסטיות (PCOS), שבה השמנה והפרעות מטבוליות מתקיימות לעיתים קרובות במקביל.

כדי לשפר עוד יותר את השפעות הירידה במשקל ולשפר את המצב המטבולי, ניתן להשתמש ב- Survodutide בשילוב עם שיטות טיפול אחרות. בשילוב עם התערבויות באורח החיים (שליטה בתזונה ופעילות גופנית), ניתן להשיג השפעות סינרגיות. בניסויים קליניים, חולים שקיבלו טיפול Survodutide בשילוב פעילות גופנית סדירה ותזונה מאוזנת חוו ירידה גדולה יותר במשקל ושיפורים משמעותיים יותר בסמנים מטבוליים. בנוסף, עבור חולים עם מטבוליזם מסוג 2 והשמנת יתר, ניתן להשתמש ב-Survodutide בשילוב עם תרופות אחרות נגד סוכרת כגון מטפורמין כדי לשלוט ברמות הסוכר בדם תוך השגת ניהול משקל טוב יותר.  

מַסְקָנָה

לסיכום, Survodutide, כאגוניסט קולטן כפול חדשני, מועיל לירידה במשקל. מנגנון הפעולה הייחודי שלו לא רק מפחית ביעילות את המשקל אלא גם משפר את פיזור השומן בגוף, מווסת את חילוף החומרים של גלוקוז ושומנים, ומפחית גורמי סיכון קרדיווסקולריים.

מקורות

[1] Briand F, Augustin R, Bleymehl K, et al. 7279 Survodutide ו-GLP-1 שניהם מעוררים ירידה במשקל אך מראים השפעות שונות על העדפת מזון וחוסר שומנים בדם במודל אוגר השמנה המושרה על ידי בחירה חופשית[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae134-bvae163.DOI:10.1210/jendso/bvae163.034.

[2] Le Roux C, Steen O, Lucas KJ, et al. Survodutide, אגוניסט כפול לקולטן לגלוקגון/קולטן GLP-1 (GCGR/GLP-1R), משפר פרמטרים קרדיומטבוליים במבוגרים עם השמנת יתר: ניתוח של ניסוי שלב 2 אקראי מבוקר פלצבו[J]. European Heart Journal, 2024,45(Supplement_1):ehae666-ehae2895.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.2895.

[3] Blüher M, Rosenstock J, Hoefler J, et al. השפעות מינון-תגובה על HbA(1c) והפחתת משקל הגוף של survodutide, אגוניסט כפול לקולטן גלוקגון/GLP-1, בהשוואה לפלצבו ו-GLP-1 בתווית פתוחה באנשים עם מטבוליזם מסוג 2: ניסוי קליני אקראי[J]. Diabetologia, 2024,67(3):470-482.DOI:10.1007/s00125-023-06053-9.

[4] Mei Z, Pu J, Shao Z. שני ניסויים של טיפולים עבור MASH עם פיברוזיס בכבד[J]. New England Journal of Medicine, 2024,391(15):1461-1462.DOI:10.1056/NEJMc2411003.

[5] Sanyal AJ, Bedossa P, Fraessdorf M, et al. ניסוי אקראי שלב 2 של Survodutide ב-MASH ופיברוזיס[J]. New England Journal of Medicine, 2024,391(4):311-319.DOI:10.1056/NEJMoa2401755.

[6] Le Roux CW, Steen O, Lucas KJ, et al. גלוקגון וקולטן ל-GLP-1 survodutide כפול אגוניסט להשמנה: ניסוי אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, מציאת מינון שלב 2.[J]. ה-Lancet. סוכרת & אנדוקרינולוגיה, 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267503510

[7] Lawitz EJ, Fraessdorf M, Neff GW, et al. OS-119 Survodutide (BI 456906), קולטן גלוקגון/קולטן דמוי פפטיד-1 (GCGR/GLP-1R) אגוניסט כפול, באנשים עם שחמת מפוצלת וחסרת פיצוי: ניסוי רב לאומי, תווית פתוחה, שלב 1[J]. Journal of Hepatology, 2024. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:270457365

[8] Le Roux CW, Steen O, Lucas KJ, et al. 6926 ניתוח תת-קבוצות לפי מגדר ומסת גוף (BMI) באנשים החיים עם עודף משקל/השמנה ב- Survodutide, אגוניסט כפול לקולטן גלוקגון/GLP-1, ניסוי שלב II[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae133-bvae163.DOI:10.1210/jendso/bvae163.033.

מוצר זמין לשימוש מחקר בלבד: