Cocer Peptides tərəfindən 
2 ay əvvəl
BU SAYFADƏ TƏQDİM EDİLƏN BÜTÜN MƏQALƏLƏR VƏ MƏHSUL HAQQINDA MƏLUMAT YALNIZ MƏLUMATIN YAYILMASI VƏ MƏHSUL MƏQSƏDLƏRİ ÜÇÜNDÜR.
Bu veb-saytda təqdim olunan məhsullar yalnız in vitro tədqiqat üçün nəzərdə tutulub. In vitro tədqiqat (latınca: *şüşədə*, şüşə qabda deməkdir) insan orqanizmindən kənarda aparılır. Bu məhsullar əczaçılıq deyil, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib və hər hansı tibbi vəziyyəti, xəstəlik və ya xəstəliyin qarşısını almaq, müalicə etmək və ya müalicə etmək üçün istifadə edilməməlidir. Bu məhsulların insan və ya heyvan orqanizminə hər hansı formada daxil edilməsi qanunla qəti qadağandır.
Artıq çəki, piylənmə və maddələr mübadiləsi kimi metabolik xəstəliklərin tezliyi qlobal miqyasda artmaqda davam etdikcə, daha təsirli terapevtik dərmanların axtarışı tibb sahəsində aktual mövzuya çevrilib. Yeni ikili reseptor agonisti olan Maz eyni vaxtda GLP-1 reseptorunu və qlükaqon reseptorunu aktivləşdirə bilir və metabolik xəstəliklərin müalicəsi üçün yeni imkanlar təqdim edərək, çəki itirməkdə və qan şəkərinə nəzarətdə unikal rol oynayacağı gözlənilir.
Şəkil 1 Maz-ın kimyəvi quruluşu.
Maz-a ümumi baxış
Maz, metabolik xəstəliklərin müalicəsi üçün yeni bir dərman olan GLP-1/qlükaqon ikili reseptor agonistidir. Son bir neçə onillikdə metabolik xəstəlikləri hədəf alan dərman inkişafı irəliləməyə davam etmişdir. GLP-1 reseptor agonistləri və qlükaqon reseptor agonistləri tək istifadə edildikdə müəyyən terapevtik effektlər nümayiş etdirmişlər, lakin onların da öz məhdudiyyətləri var. Daha ideal müalicə variantını axtarmaq üçün tədqiqatçılar eyni vaxtda birdən çox hədəfə təsir edə bilən və Maz-ın yaranmasına səbəb olan dərmanların hazırlanmasına diqqət yetirdilər. Onun inkişaf prosesi ciddi preklinik tədqiqatlardan və çoxmərhələli klinik sınaqlardan keçərək onun təhlükəsizliyini və effektivliyini tədricən təsdiqləyir.
Fəaliyyət Mexanizmi
(1) GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi
Qan qlükoza homeostazının tənzimlənməsi: GLP-1 bağırsaq L hüceyrələri tərəfindən ifraz olunan bir peptid hormondur. GLP-1 reseptorunu aktivləşdirdikdən sonra Maz qanda qlükozanı çoxlu yollarla tənzimləyir. Pankreasın β hüceyrələri tərəfindən insulin ifrazını təşviq edir, insulin həssaslığını artırır, bununla da qlükoza qəbulunu və istifadəsini sürətləndirir və qanda qlükoza səviyyəsini aşağı salır. Pankreasın α hüceyrələrindən qlükaqon ifrazını maneə törədir və qaraciyərdən qlükoza ifrazını azaldır, qanda qlükoza sabitliyini daha da qoruyur.
Mədə boşalmasının gecikdirilməsi: Maz mədə boşalmasını yavaşlatmaq üçün mədə-bağırsaq sinir sisteminə təsir edərək GLP-1 reseptorunu aktivləşdirir. Bu, mədədə qida saxlanmasını uzadır, toxluğu artırır və qida qəbulunu azaldır, bununla da çəki nəzarətinə kömək edir.
İştahın tənzimlənməsi: GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsindən sonra siqnallar mərkəzi sinir sisteminə ötürülür, hipotalamik qidalanma mərkəzinə təsir edərək iştahla əlaqəli neyropeptidlərin ifrazını tənzimləyir, məsələn, neyropeptid Y (NPY) ifadəsini azaltmaq və bununla bağlı proopiomelanokortin (POMC) ifadəsini artırmaq, qida qəbulu və ifadə hissini artırmaq.
(2) Qlükaqon reseptorlarının aktivləşdirilməsi
Enerji xərclərini təşviq etmək: Maz tərəfindən qlükaqon reseptoru aktivləşdirildikdə, yağların parçalanmasını və yağ turşularının oksidləşməsini təşviq edərək enerji xərclərini artırır. Bundan əlavə, zülal 1-in (UCP1) ifadəsini tənzimləyir, qəhvəyi yağ toxumasında termogenezi təşviq edir, bədənin enerji mübadiləsini daha da artırır və çəki itirməyə kömək edir.
Qlükoza mübadiləsinin tənzimlənməsi: Qlükaqon reseptorlarının aktivləşdirilməsi qaraciyərdə qlikogenoliz və qlükoneogenezi təşviq edir. Bununla belə, Maz-ın təsiri altında, bu təşviqedici təsir sadəcə olaraq qanda qlükoza səviyyəsini yüksəltmir, əksinə, GLP-1 reseptorlarının aktivləşdirilməsi effektləri ilə sinergik qarşılıqlı əlaqə vasitəsilə qanda qlükoza səviyyəsinin dəqiq tənzimlənməsinə nail olur. Qanda qlükoza səviyyəsi yüksək olduqda, GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi ilə vasitəçilik edilən hipoqlikemik təsir üstünlük təşkil edir; qanda qlükoza səviyyəsi aşağı olduqda, qlükaqon reseptorlarının aktivləşdirilməsinin vasitəçilik etdiyi hiperglisemik təsir hipoqlikemiyanın qarşısını alır.
(3) Sinergetik Mexanizm
Maz eyni vaxtda həm GLP-1 reseptorlarını, həm də qlükaqon reseptorlarını aktivləşdirir. Bu iki reseptor tərəfindən aktivləşdirilmiş siqnal yolları daha əhatəli və güclü metabolik tənzimləyici təsir göstərmək üçün sinergik şəkildə işləyir. Arıqlamaq baxımından, GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi iştahı yatıraraq və mədə boşalmasını gecikdirərək enerji qəbulunu azaldır, qlükaqon reseptorunun aktivləşdirilməsi isə enerji sərfini artırır. Hər iki reseptorun sinergik təsiri daha effektiv şəkildə çəki azalmasına nail olur. Qan qlükozasının tənzimlənməsi baxımından, hər iki reseptor aktivasiyasının təsiri qan qlükozasını normal diapazonda saxlamaq və həddindən artıq dalğalanmalardan qaçmaq üçün bir-birini tamamlayır.
3. Fizioloji təsirlər
(1) Çəki itkisi effektləri
Klinik sübut: Çoxsaylı klinik sınaqlar göstərdi ki, Maz-ın əhəmiyyətli dərəcədə arıqlama təsiri var. 24 həftəlik Maz müalicəsinin (maksimum 6 mq doza ilə) kilolu və ya obez yetkinləri hədəf alan tədqiqatlarda orta hesabla 6,7%-11,3% çəki itkisi ilə nəticələndi, plasebo qrupu isə 1,0% çəki artımı yaşadı. Fərqli doza qrupları arasında 4,5 mq və 6 mq dozada Maz, plasebo ilə müqayisədə müalicə fərqləri ilə -7,7%-dən -12,3%-ə qədər (P <0,0001) daha aydın çəki itkisi effektləri nümayiş etdirdi. 680 iştirakçını əhatə edən sistematik araşdırma və meta-analizdə Maz çəki azaltmada plasebo ilə müqayisədə əhəmiyyətli üstünlük nümayiş etdirdi, orta fərq (MD) -6,22% (95% güvən intervalı [CI]: -8,02% -4,41%).
Şəkil 2 Bədən çəkisi effektivliyinin son nöqtələri. a 24-cü həftədə bədən çəkisində ilkin göstəricidən faiz dəyişməsi. b Zamanla bədən çəkisində ilkin göstəricidən faiz dəyişməsi.
(2) Glisemik Tənzimləmə Təsirləri
2-ci tip metabolizmi olan xəstələrə təsiri: 2-ci tip metabolizmi olan xəstələr üçün Maz hemoglobin A1c (HbA1c) və acqarına qan qlükoza səviyyəsini effektiv şəkildə azaldır. Müvafiq randomizə edilmiş, ikiqat kor, plasebo-nəzarət edilən Faza 2 klinik sınaqda, 20 həftə ərzində Maz ilə müalicə alan (maksimum 6 mq dozada) 2-ci tip metabolizmi olan xəstələrdə HbA1c-də -1,41%-dən -1,67%-ə qədər, plasebo qrupu isə statistik göstərici ilə müqayisədə 0% nisbətində əhəmiyyətli bir dəyişiklik göstərdi. (P <0,0001). Xəstələr də bədən çəkisinin əhəmiyyətli dərəcədə azalması ilə qarşılaşdılar, orta faiz dəyişikliyi dozadan asılı əlaqəni göstərərək -7,1% -ə çatdı.
Qan qlükozasının tənzimlənməsində üstünlüklər: Maz yalnız qanda qlükoza səviyyəsini aşağı salmır, həm də qan şəkərinin dəyişkənliyini yaxşılaşdırır və hipoqlikemik hadisələrin riskini azaldır. Ənənəvi diabet əleyhinə dərmanlarla müqayisədə onun ikili reseptor agonist təsir mexanizmi qanda qlükoza səviyyəsinin daha dəqiq və hərtərəfli tənzimlənməsinə nail olur və bununla da xəstələrin həyat keyfiyyətini və uzunmüddətli proqnozu yaxşılaşdırır.
(3) Ürək-damar və metabolik göstəricilərə təsiri
Qan təzyiqinin tənzimlənməsi: Maz həm sistolik, həm də diastolik qan təzyiqini azaldır. Sistematik təhlillər və meta-analizlər göstərir ki, plasebo ilə müqayisədə Maz sistolik qan təzyiqini -7,57 mmHg (95% CI: -11,17 ilə -3,98 mmHg) orta fərq (MD) ilə azaldır; diastolik qan təzyiqinin azalması üçün MD -2,98 mmHg (95% CI: -5,74 ilə -0,22 mmHg) təşkil etmişdir. Bu, damar endotel funksiyasını yaxşılaşdırmaq, periferik damar müqavimətini azaltmaq və su-natrium balansını tənzimləmək də daxil olmaqla, Maz-ın çoxsaylı mexanizmlərinə aid edilə bilər.
Lipidlərin tənzimlənməsi: Maz lipid profillərini effektiv şəkildə tənzimləyir. Ümumi xolesterini (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52 -9,13%), trigliseridləri (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57 -25,01%) və aşağı sıxlıqlı lipoproteinləri (MD = -17,5% -175,5% -ə qədər azaldır. -8,60% səviyyələri, eyni zamanda yüksək sıxlıqlı lipoproteinlərə müəyyən tənzimləyici təsir göstərir (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 -3,83%). Bu təsirlər ürək-damar xəstəlikləri riskini azaltmağa kömək edir və ürək-damar sisteminə qoruyucu təsir göstərir.
(4) Hiperurikemiyaya təsiri
Heyvanların eksperimental sübutu: Hiperurikemiya (HUA) siçovul modeli tədqiqatında 0,05 mq/kq və 0,075 mq/kq Maz (hər 3 gündə) dərialtı inyeksiya siçovullarda serum sidik turşusunun (SUA) səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb. HUA qrupu ilə müqayisədə Maz-MD və Maz-HD qruplarında SUA və serum kreatinin (SCr) səviyyələri, Maz-MD qrupunda isə sidikdə protein (U-Pro) səviyyələri də əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır. Bundan əlavə, Maz HUA siçovullarında böyrək histopatoloji dəyişikliklərini yaxşılaşdırdı.
Şəkil 3 a: Zamanla bədən çəkisində ilkin göstəricidən faiz dəyişməsi. b: Arıqlamaq hədəflərinə çatan iştirakçıların nisbəti.
Tətbiq Araşdırması
(1) Klinik sınaqda irəliləyiş
Erkən Klinik sınaqlar: Erkən Faza 1 klinik sınaqları ilk növbədə Maz-ın təhlükəsizliyini, dözümlülüyünü və ilkin effektivliyini qiymətləndirdi. Randomize, plasebo-nəzarət edilən, çox dozalı eskalasiya Faza 1b sınağında, artıq çəki və ya piylənmə olan böyüklərə Maz-ın müxtəlif dozaları (10 mq-a qədər) verilmişdir. Nəticələr göstərdi ki, Maz bu doza diapazonunda yaxşı tolere edilir, heç bir ciddi əlavə təsir bildirilmir və əhəmiyyətli çəki itkisi müşahidə edilir.
Faza 2 klinik sınaq: Faza 2 klinik sınaq Maz-ın müxtəlif populyasiyalarda effektivliyini və təhlükəsizliyini daha da təsdiqlədi. 2-ci tip metabolizmi olan çinli xəstələri hədəf alan 2-ci Faza sınaqında Maz plasebo qrupu ilə müqayisə edilə bilən təhlükəsizliklə HbA1c və bədən çəkisini azaltmaqda əhəmiyyətli təsirlər nümayiş etdirdi. Ümumi mənfi reaksiyalar ishal və ürəkbulanma kimi ilk növbədə yüngül və orta dərəcədə mədə-bağırsaq reaksiyaları idi. Artıq çəkili və ya obez yetkinləri hədəf alan 2-ci Faza sınağında 24 həftəlik Maz müalicəsi (6 mq-a qədər) yaxşı arıqlama effektivliyini və təhlükəsizliyini nümayiş etdirdi.
(2) Digər Dərmanlarla Müqayisəli Tədqiqatlar
GLP-1 reseptor agonistləri ilə müqayisə: Ənənəvi GLP-1 reseptor agonistləri ilə müqayisədə, Maz, GLP-1 reseptorlarının və qlükaqon reseptorlarının ikili aktivləşməsinə görə çəki itkisinə və qan qlükozasının tənzimlənməsinə daha əhəmiyyətli təsir göstərə bilər. Bəzi tədqiqatlarda Maz eyni müalicə müddətində müəyyən GLP-1 reseptor agonistləri ilə müqayisədə daha çox arıqlamış və qanda qlükoza nəzarətində üstün stabillik nümayiş etdirmişdir.
Digər antidiyabetik dərmanlarla müqayisə: Ənənəvi oral antidiyabetik dərmanlarla müqayisədə, Maz qan qlükozasını effektiv şəkildə aşağı salmaqla yanaşı, həm də çəki itirmək və ürək-damar metabolik markerlərini yaxşılaşdırmaq kimi əlavə faydalar təklif edir.
Nəticə
GLP-1/qlükaqon ikili reseptor agonisti kimi Maz tək reseptor agonistlərindən daha əhatəli və güclü terapevtik effektlər nümayiş etdirərək, iki mühüm metabolik tənzimləyici reseptoru eyni vaxtda aktivləşdirməklə enerji mübadiləsinin, qan qlükozasının, qan təzyiqinin və qan lipidlərinin hərtərəfli tənzimlənməsinə nail olur. Maz, piylənmə, 2-ci tip metabolizm və hiperurikemiya da daxil olmaqla müxtəlif metabolik pozğunluqlar üçün əhəmiyyətli vədlər verir.
Mənbələr
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Tip 2 Metabolizması Olan Çinli Xəstələrdə Mazın Effektivliyi və Təhlükəsizliyi: Randomize, Cüt Kor, Plasebo Nəzarətli Faza 2 Sınaq [J]. Metabolizm Baxımı, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Diabetik və qeyri-diabet xəstələri arasında Maz-ın kilo itkisi üzrə effektivliyi və təhlükəsizliyi: randomizə edilmiş nəzarət edilən sınaqların sistematik nəzərdən keçirilməsi və meta-analizi [J]. Endokrinologiyada sərhədlər, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Kilolu Çinli böyüklərdə və ya piylənmə olan böyüklərdə mazdutidin 2-ci faza randomizə edilmiş nəzarətli sınağı [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Yeni Qlükaqon Bənzər Peptid-1 (GLP-1R) və Qlükaqon (GCGR) Reseptor Dual Aqonisti, Maz (IBI362), Hiperurisemik Siçovullarda Hiperurikemiyanı Azaldır[J]. Metabolizm, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Kilolu və ya piylənmə olan Çinli yetkinlərdə GLP-1 və qlükaqon reseptorlu ikili agonist mazdutidin (IBI362) 9 mq və 10 mq təhlükəsizliyi və effektivliyi: Randomizə edilmiş, plasebo-nəzarət edilən, çoxsaylı artan dozalı faza 1b sınağı [J]. Eclinical Medicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Məhsul yalnız tədqiqat üçün istifadə edilə bilər:
