Cocer Peptides tərəfindən 
2 ay əvvəl
BU SAYFADƏ TƏQDİM EDİLƏN BÜTÜN MƏQALƏLƏR VƏ MƏHSUL HAQQINDA MƏLUMAT YALNIZ MƏLUMATIN YAYILMASI VƏ MƏHSUL MƏQSƏDLƏRİ ÜÇÜNDÜR.
Bu veb-saytda təqdim olunan məhsullar yalnız in vitro tədqiqat üçün nəzərdə tutulub. In vitro tədqiqat (latınca: *şüşədə*, şüşə qabda deməkdir) insan orqanizmindən kənarda aparılır. Bu məhsullar əczaçılıq məhsulları deyil, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib və hər hansı tibbi vəziyyəti, xəstəlik və ya xəstəliyin qarşısını almaq, müalicə etmək və ya müalicə etmək üçün istifadə edilməməlidir. Bu məhsulların insan və ya heyvan orqanizminə hər hansı formada daxil edilməsi qanunla qəti qadağandır.
Artıq çəki, piylənmə və maddələr mübadiləsi kimi metabolik xəstəliklərin tezliyi qlobal miqyasda artmaqda davam etdikcə, daha təsirli terapevtik dərmanların axtarışı tibb sahəsində aktual mövzuya çevrilib. Mazdutide, yeni ikili reseptor agonisti olaraq, GLP-1 reseptorunu və qlükaqon reseptorunu eyni vaxtda aktivləşdirə bilər və metabolik xəstəliklərin müalicəsi üçün yeni imkanlar təqdim edərək, çəki itirmək və qan şəkərinə nəzarətdə unikal rol oynayacağı gözlənilir.
Şəkil 1 Mazdutidin kimyəvi quruluşu.
Mazdutide haqqında ümumi məlumat
Mazdutide, metabolik xəstəliklərin müalicəsi üçün yeni bir dərman olan GLP-1/qlükaqon ikili reseptor agonistidir. Son bir neçə onillikdə metabolik xəstəlikləri hədəf alan dərman inkişafı irəliləməyə davam etmişdir. GLP-1 reseptor agonistləri və qlükaqon reseptor agonistləri tək istifadə edildikdə müəyyən terapevtik effektlər nümayiş etdirmişlər, lakin onların da öz məhdudiyyətləri var. Daha ideal müalicə variantını axtarmaq üçün tədqiqatçılar eyni vaxtda birdən çox hədəfə təsir edə bilən və Mazdutidin yaradılmasına səbəb olan dərmanların hazırlanmasına diqqət yetirdilər. Onun inkişaf prosesi ciddi preklinik tədqiqatlardan və çoxmərhələli klinik sınaqlardan keçərək onun təhlükəsizliyini və effektivliyini tədricən təsdiqləyir.
Fəaliyyət Mexanizmi
(1) GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi
Qan qlükoza homeostazının tənzimlənməsi: GLP-1 bağırsaq L hüceyrələri tərəfindən ifraz olunan bir peptid hormondur. GLP-1 reseptorunu aktivləşdirdikdən sonra Mazdutide qan qlükozasını bir çox yollarla tənzimləyir. Pankreasın β hüceyrələri tərəfindən insulin ifrazını təşviq edir, insulinə həssaslığı artırır, bununla da qlükoza qəbulunu və istifadəsini sürətləndirir və qanda qlükoza səviyyəsini aşağı salır. Pankreasın α hüceyrələrindən qlükaqonun ifrazını maneə törədir və qaraciyərdən qlükoza ifrazını azaldır, qanda qlükoza sabitliyini daha da qoruyur.
Mədə boşalmasının gecikdirilməsi: Mazdutide mədə boşalmasını yavaşlatmaq üçün mədə-bağırsaq sinir sisteminə təsir edərək GLP-1 reseptorunu aktivləşdirir. Bu, mədədə qida saxlanmasını uzadır, toxluğu artırır və qida qəbulunu azaldır, bununla da çəki nəzarətinə kömək edir.
İştahın tənzimlənməsi: GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsindən sonra siqnallar mərkəzi sinir sisteminə ötürülür, hipotalamusun qidalanma mərkəzinə təsir edərək iştahla əlaqəli neyropeptidlərin ifrazını tənzimləyir, məsələn, neyropeptid Y (NPY) ifadəsini azaltmaq və bununla əlaqədar proopiomelanokortin (POMC) ifadəsini artırmaq, qida qəbulu hissini artırmaq.
(2) Qlükaqon reseptorlarının aktivləşdirilməsi
Enerji xərclərini təşviq etmək: Qlükaqon reseptoru Mazdutide tərəfindən aktivləşdirildikdə, yağların parçalanmasını və yağ turşularının oksidləşməsini təşviq edərək enerji xərclərini artırır. Bundan əlavə, zülal 1-in (UCP1) ifadəsini tənzimləyir, qəhvəyi yağ toxumasında termogenezi təşviq edir, bədənin enerji mübadiləsini daha da artırır və kilo verməyə kömək edir.
Qlükoza mübadiləsinin tənzimlənməsi: Qlükaqon reseptorlarının aktivləşdirilməsi qaraciyərdə qlikogenoliz və qlükoneogenezi təşviq edir. Bununla belə, Mazdutidin təsiri altında, bu təşviqedici təsir sadəcə qanda qlükoza səviyyəsini yüksəltmir, əksinə, GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi təsirləri ilə sinergik qarşılıqlı əlaqə vasitəsilə qan qlükozasının dəqiq tənzimlənməsinə nail olur. Qanda qlükoza səviyyəsi yüksək olduqda, GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi ilə vasitəçilik edilən hipoqlikemik təsir üstünlük təşkil edir; qanda qlükoza səviyyəsi aşağı olduqda, qlükaqon reseptorlarının aktivləşdirilməsinin vasitəçilik etdiyi hiperglisemik təsir hipoqlikemiyanın qarşısını alır.
(3) Sinergetik Mexanizm
Mazdutid eyni vaxtda həm GLP-1 reseptorlarını, həm də qlükaqon reseptorlarını aktivləşdirir. Bu iki reseptor tərəfindən aktivləşdirilən siqnal yolları daha əhatəli və güclü metabolik tənzimləyici təsir göstərmək üçün sinergik şəkildə işləyir. Arıqlamaq baxımından, GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi iştahı yatıraraq və mədə boşalmasını gecikdirərək enerji qəbulunu azaldır, qlükaqon reseptorunun aktivləşdirilməsi isə enerji sərfini artırır. Hər iki reseptorun sinergik təsiri daha effektiv şəkildə çəki azalmasına nail olur. Qan qlükozasının tənzimlənməsi baxımından, hər iki reseptor aktivasiyasının təsiri qan qlükozasını normal diapazonda saxlamaq və həddindən artıq dalğalanmalardan qaçmaq üçün bir-birini tamamlayır.
3. Fizioloji təsirlər
(1) Çəki itkisi effektləri
Klinik sübut: Çoxsaylı klinik sınaqlar göstərdi ki, Mazdutide əhəmiyyətli dərəcədə kilo itkisinə malikdir. 24 həftəlik Mazdutide ilə müalicənin (maksimum 6 mq dozada) artıq çəki və ya obez yetkinləri hədəf alan tədqiqatlarda orta çəki itkisi 6,7%-11,3%, plasebo qrupunda isə 1,0% çəki artımı müşahidə edilmişdir. Fərqli doza qrupları arasında 4,5 mq və 6 mq dozada Mazdutide, plasebo ilə müqayisədə müalicə fərqləri -7,7% -dən -12,3% (P <0,0001) ilə müqayisədə daha aydın arıqlama effektləri nümayiş etdirdi. 680 iştirakçının iştirak etdiyi sistematik araşdırma və meta-analizdə Mazdutide çəki azaltmada plasebo ilə müqayisədə əhəmiyyətli üstünlük nümayiş etdirdi, orta fərq (MD) -6,22% (95% güvən intervalı [CI]: -8,02% -4,41%).
Şəkil 2 Bədən çəkisi effektivliyinin son nöqtələri. a 24-cü həftədə bədən çəkisində ilkin göstəricidən faiz dəyişməsi. b Zamanla bədən çəkisində ilkin göstəricidən faiz dəyişməsi.
(2) Glisemik Tənzimləmə Təsirləri
2-ci tip metabolizmi olan xəstələrə təsiri: 2-ci tip metabolizmi olan xəstələr üçün Mazdutide hemoglobin A1c (HbA1c) və acqarına qan qlükoza səviyyəsini effektiv şəkildə azaldır. Müvafiq randomizə edilmiş, ikiqat kor, plasebo-nəzarət edilən Faza 2 klinik sınaqda 20 həftə ərzində Mazdutide ilə müalicə alan (maksimum 6 mq dozada) 2-ci tip metabolizmi olan xəstələrdə HbA1c-də -1,41%-dən -1,67%-ə qədər orta dəyişiklik göstərildi, plasebo qrupu isə statistik fərqlə müqayisədə 03% ilə əhəmiyyətli fərq göstərdi. plasebo (P <0,0001). Xəstələr də bədən çəkisinin əhəmiyyətli dərəcədə azalması ilə qarşılaşdılar, orta faiz dəyişikliyi dozadan asılı əlaqəni göstərərək -7,1% -ə çatdı.
Qan qlükozasının tənzimlənməsində üstünlüklər: Mazdutide yalnız qanda qlükoza səviyyəsini aşağı salmır, həm də qanda qlükoza dəyişkənliyini yaxşılaşdırır və hipoqlikemik hadisələrin riskini azaldır. Ənənəvi diabet əleyhinə dərmanlarla müqayisədə onun ikili reseptor agonist təsir mexanizmi qanda qlükoza səviyyəsinin daha dəqiq və hərtərəfli tənzimlənməsinə nail olur və bununla da xəstələrin həyat keyfiyyətini və uzunmüddətli proqnozu yaxşılaşdırır.
(3) Ürək-damar və metabolik göstəricilərə təsiri
Qan təzyiqinin tənzimlənməsi: Mazdutid həm sistolik, həm də diastolik qan təzyiqini azaldır. Sistematik təhlillər və meta-analizlər göstərir ki, plasebo ilə müqayisədə Mazdutide sistolik qan təzyiqini -7,57 mmHg (95% CI: -11,17-dən -3,98 mmHg) orta fərqlə (MD) azaldır; diastolik qan təzyiqinin azaldılması üçün MD -2,98 mmHg (95% CI: -5,74 ilə -0,22 mmHg) idi. Bu, Mazdutidin çoxsaylı mexanizmləri ilə əlaqələndirilə bilər, o cümlədən damar endotel funksiyasını yaxşılaşdırmaq, periferik damar müqavimətini azaltmaq və su-natrium balansını tənzimləmək.
Lipidlərin tənzimlənməsi: Mazdutide lipid profillərini effektiv şəkildə tənzimləyir. Ümumi xolesterini (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52 -9,13%), trigliseridləri (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57 -25,01%) və aşağı sıxlıqlı lipoproteini (MD = -17,5% -175,50% -ə qədər azaldır. -8,60% səviyyələri, eyni zamanda yüksək sıxlıqlı lipoproteinlərə müəyyən tənzimləyici təsir göstərir (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 ilə -3,83%). Bu təsirlər ürək-damar xəstəlikləri riskini azaltmağa kömək edir və ürək-damar sisteminə qoruyucu təsir göstərir.
(4) Hiperurikemiyaya təsiri
Heyvanların eksperimental sübutu: Hiperurikemiya (HUA) siçovul modeli tədqiqatında 0,05 mq/kq və 0,075 mq/kq Mazdutidin (hər 3 gündə) dərialtı yeridilməsi siçovullarda serum sidik turşusunun (SUA) səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb. HUA qrupu ilə müqayisədə Maz-MD və Maz-HD qruplarında SUA və serum kreatinin (SCr) səviyyələri, Maz-MD qrupunda isə sidikdə protein (U-Pro) səviyyələri də əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır. Bundan əlavə, Mazdutide HUA siçovullarında böyrək histopatoloji dəyişikliklərini yaxşılaşdırdı.
Şəkil 3 a: Zamanla bədən çəkisində ilkin göstəricidən faiz dəyişməsi. b: Arıqlamaq hədəflərinə çatan iştirakçıların nisbəti.
Tətbiq Araşdırması
(1) Klinik Sınaq İrəli
Erkən Klinik sınaqlar: Erkən Faza 1 klinik sınaqları ilk növbədə Mazdutidin təhlükəsizliyini, dözümlülüyünü və ilkin effektivliyini qiymətləndirdi. Randomize, plasebo-nəzarət edilən, çox dozalı eskalasiya Faza 1b sınaqında, artıq çəki və ya piylənmə olan böyüklərə Mazdutidin müxtəlif dozaları (10 mq-a qədər) tətbiq edilmişdir. Nəticələr göstərdi ki, Mazdutide bu dozalar diapazonunda yaxşı tolere edilir, heç bir ciddi yan təsir bildirilmir və əhəmiyyətli çəki itkisi müşahidə edilir.
Faza 2 klinik sınaq: Faza 2 klinik sınaq Mazdutidin müxtəlif populyasiyalarda effektivliyini və təhlükəsizliyini daha da təsdiqlədi. 2-ci tip metabolizmi olan Çin xəstələrini hədəf alan 2-ci Faza sınaqında Mazdutide plasebo qrupu ilə müqayisə oluna bilən təhlükəsizliklə HbA1c və bədən çəkisini azaltmaqda əhəmiyyətli təsirlər nümayiş etdirdi. Ümumi mənfi reaksiyalar, ilk növbədə, ishal və ürəkbulanma kimi yüngül və orta dərəcədə mədə-bağırsaq reaksiyaları idi. Artıq çəkisi olan və ya obez olan yetkinləri hədəf alan 2-ci Faza sınaqında 24 həftəlik Mazdutid müalicəsi (6 mq-a qədər) arıqlamanın yaxşı effektivliyini və təhlükəsizliyini nümayiş etdirdi.
(2) Digər Dərmanlarla Müqayisəli Tədqiqatlar
GLP-1 reseptor agonistləri ilə müqayisə: Ənənəvi GLP-1 reseptor agonistləri ilə müqayisədə, Mazdutide GLP-1 reseptorlarının və qlükaqon reseptorlarının ikili aktivləşməsinə görə çəki itkisinə və qan qlükozasının tənzimlənməsinə daha əhəmiyyətli təsir göstərə bilər. Bəzi tədqiqatlarda Mazdutide eyni müalicə müddətində müəyyən GLP-1 reseptor agonistləri ilə müqayisədə daha çox kilo itkisinə nail olmuş və qan qlükozasına nəzarətdə üstün stabillik nümayiş etdirmişdir.
Digər antidiyabetik dərmanlarla müqayisə: Ənənəvi oral antidiyabetik dərmanlarla müqayisədə, Mazdutide qanda qlükoza səviyyəsini effektiv şəkildə aşağı salmaqla yanaşı, həm də çəki itirmək və ürək-damar metabolik göstəricilərini yaxşılaşdırmaq kimi əlavə faydalar təklif edir.
Nəticə
GLP-1/qlükaqon ikili reseptor agonisti kimi Mazdutide eyni vaxtda iki mühüm metabolik tənzimləyici reseptoru aktivləşdirməklə enerji mübadiləsinin, qan qlükozasının, qan təzyiqinin və qan lipidlərinin hərtərəfli tənzimlənməsinə nail olur, tək reseptor agonistlərinə nisbətən daha əhatəli və güclü terapevtik təsir göstərir. Mazdutide, piylənmə, 2-ci tip metabolizm və hiperurikemiya da daxil olmaqla müxtəlif metabolik pozğunluqlar üçün əhəmiyyətli vədlər verir.
Mənbələr
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Tip 2 Diabetli Çin Xəstələrində Mazdutidin Effektivliyi və Təhlükəsizliyi: Randomize, Cüt Kor, Plasebo Nəzarətli Faza 2 Sınaq [J]. Diabet Qulluğu, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Diabetik və qeyri-diabet xəstələri arasında Mazdutidin kilo itkisi üzrə effektivliyi və təhlükəsizliyi: randomizə edilmiş nəzarət edilən sınaqların sistematik nəzərdən keçirilməsi və meta-analizi [J]. Endokrinologiyada sərhədlər, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Kilolu Çinli böyüklərdə və ya piylənmə olan böyüklərdə mazdutidin 2-ci faza randomizə edilmiş nəzarətli sınağı [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Yeni Qlükaqon Bənzər Peptid-1 (GLP-1R) və Qlükaqon (GCGR) Reseptor Dual Aqonisti, Mazdutide (IBI362), Hiperurikemiyalı Siçovullarda Hiperurikemiyanı Azaldır[J]. Diabet, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Kilolu və ya piylənmə olan Çinli yetkinlərdə GLP-1 və qlükaqon reseptorlu ikili agonist mazdutidin (IBI362) 9 mq və 10 mq təhlükəsizliyi və effektivliyi: Randomizə edilmiş, plasebo-nəzarət edilən, çoxsaylı artan dozalı faza 1b sınağı [J]. Eclinical Medicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Məhsul yalnız tədqiqat istifadəsi üçün mövcuddur:
