Cocer Peptides tərəfindən 
2 ay əvvəl
BU SAYFADƏ TƏQDİM EDİLƏN BÜTÜN MƏQALƏLƏR VƏ MƏHSUL HAQQINDA MƏLUMAT YALNIZ MƏLUMATIN YAYILMASI VƏ MƏHSUL MƏQSƏDLƏRİ ÜÇÜNDÜR.
Bu veb-saytda təqdim olunan məhsullar yalnız in vitro tədqiqat üçün nəzərdə tutulub. In vitro tədqiqat (latınca: *şüşədə*, şüşə qabda deməkdir) insan orqanizmindən kənarda aparılır. Bu məhsullar əczaçılıq məhsulları deyil, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib və hər hansı tibbi vəziyyəti, xəstəlik və ya xəstəliyin qarşısını almaq, müalicə etmək və ya müalicə etmək üçün istifadə edilməməlidir. Bu məhsulların insan və ya heyvan orqanizminə hər hansı formada daxil edilməsi qanunla qəti qadağandır.
Artıq çəki, piylənmə və şəkərli diabet kimi metabolik xəstəliklərin tezliyi qlobal miqyasda artmaqda davam etdikcə, daha təsirli terapevtik dərmanların axtarışı tibb sahəsində aktual mövzuya çevrilib. Yeni ikili reseptor agonisti olan Mazdutide eyni vaxtda GLP-1 reseptorunu və qlükaqon reseptorunu aktivləşdirə bilir və metabolik xəstəliklərin müalicəsi üçün yeni imkanlar təqdim edərək, çəki itirməkdə və qan şəkərinə nəzarətdə unikal rol oynayacağı gözlənilir.
Şəkil 1 Mazdutidin kimyəvi quruluşu.
Mazdutide haqqında ümumi məlumat
Mazdutide, metabolik xəstəliklərin müalicəsi üçün yeni bir dərman olan GLP-1/qlükaqon ikili reseptor agonistidir. Son bir neçə onillikdə metabolik xəstəlikləri hədəf alan dərman inkişafı irəliləməyə davam etmişdir. GLP-1 reseptor agonistləri və qlükaqon reseptor agonistləri tək istifadə edildikdə müəyyən terapevtik effektlər nümayiş etdirmişlər, lakin onların da öz məhdudiyyətləri var. Daha ideal müalicə variantını axtarmaq üçün tədqiqatçılar eyni vaxtda birdən çox hədəfə təsir edə bilən və Mazdutidin yaradılmasına səbəb olan dərmanların inkişafına diqqət yetirdilər. Onun inkişaf prosesi ciddi preklinik tədqiqatlardan və çoxmərhələli klinik sınaqlardan keçərək onun təhlükəsizliyini və effektivliyini tədricən təsdiqləyir.
Fəaliyyət Mexanizmi
(1) GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi
Qan qlükoza homeostazının tənzimlənməsi: GLP-1 bağırsaq L hüceyrələri tərəfindən ifraz olunan bir peptid hormondur. GLP-1 reseptorunu aktivləşdirdikdən sonra Mazdutide qanda qlükozanı müxtəlif yollarla tənzimləyir. Pankreasın β hüceyrələri tərəfindən insulin ifrazını təşviq edir, insulin həssaslığını artırır, bununla da qlükoza qəbulunu və istifadəsini sürətləndirir və qanda qlükoza səviyyəsini aşağı salır. Pankreasın α hüceyrələrindən qlükaqonun ifrazını maneə törədir və qaraciyərdən qlükoza ifrazını azaldır, qanda qlükoza sabitliyini daha da qoruyur.
Mədə boşalmasının gecikdirilməsi: Mazdutide mədə boşalmasını yavaşlatmaq üçün mədə-bağırsaq sinir sisteminə təsir edərək GLP-1 reseptorunu aktivləşdirir. Bu, mədədə qida saxlanmasını uzadır, toxluğu artırır və qida qəbulunu azaldır, bununla da çəki nəzarətinə kömək edir.
İştahın tənzimlənməsi: GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsindən sonra siqnallar mərkəzi sinir sisteminə ötürülür, hipotalamik qidalanma mərkəzinə təsir edərək iştahla əlaqəli neyropeptidlərin ifrazını tənzimləyir, məsələn, neyropeptid Y (NPY) ifadəsini azaltmaq və bununla bağlı proopiomelanokortin (POMC) ifadəsini artırmaq, qida qəbulu və ifadə hissini artırmaq.
(2) Qlükaqon reseptorlarının aktivləşdirilməsi
Enerji xərclərini təşviq etmək: Mazdutide tərəfindən qlükaqon reseptoru aktivləşdirildikdə, yağların parçalanmasını və yağ turşularının oksidləşməsini təşviq edərək enerji xərclərini artırır. Bundan əlavə, zülal 1-in (UCP1) ifadəsini tənzimləyir, qəhvəyi yağ toxumasında termogenezi təşviq edir, bədənin enerji mübadiləsini daha da artırır və çəki itirməyə kömək edir.
Qlükoza mübadiləsinin tənzimlənməsi: Qlükaqon reseptorlarının aktivləşdirilməsi qaraciyərdə qlikogenoliz və qlükoneogenezi təşviq edir. Bununla belə, Mazdutidin təsiri altında, bu təşviqedici təsir sadəcə qanda qlükoza səviyyəsini yüksəltmir, əksinə, GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi təsirləri ilə sinergik qarşılıqlı əlaqə vasitəsilə qanda qlükoza səviyyəsinin dəqiq tənzimlənməsinə nail olur. Qanda qlükoza səviyyəsi yüksək olduqda, GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi ilə vasitəçilik edilən hipoqlikemik təsir üstünlük təşkil edir; qanda qlükoza səviyyəsi aşağı olduqda, qlükaqon reseptorlarının aktivləşdirilməsinin vasitəçilik etdiyi hiperglisemik təsir hipoqlikemiyanın qarşısını alır.
(3) Sinergetik Mexanizm
Mazdutid eyni vaxtda həm GLP-1 reseptorlarını, həm də qlükaqon reseptorlarını aktivləşdirir. Bu iki reseptor tərəfindən aktivləşdirilmiş siqnal yolları daha əhatəli və güclü metabolik tənzimləyici təsir göstərmək üçün sinergik şəkildə işləyir. Arıqlamaq baxımından, GLP-1 reseptorunun aktivləşdirilməsi iştahı yatıraraq və mədə boşalmasını gecikdirərək enerji qəbulunu azaldır, qlükaqon reseptorunun aktivləşdirilməsi isə enerji sərfini artırır. Hər iki reseptorun sinergik təsiri daha effektiv şəkildə çəki azaldılmasına nail olur. Qan qlükozasının tənzimlənməsi baxımından, hər iki reseptor aktivasiyasının təsiri qan qlükozasını normal diapazonda saxlamaq və həddindən artıq dalğalanmalardan qaçmaq üçün bir-birini tamamlayır.
3. Fizioloji təsirlər
(1) Çəki itkisi effektləri
Klinik sübut: Çoxsaylı klinik sınaqlar göstərdi ki, Mazdutide əhəmiyyətli kilo itkisinə malikdir. 24 həftəlik Mazdutide müalicəsinin (maksimum 6 mq dozada) artıq çəki və ya obez yetkinləri hədəf alan tədqiqatlarda orta çəki itkisi 6,7%-11,3%, plasebo qrupunda isə 1,0% çəki artımı müşahidə edilmişdir. Fərqli doza qrupları arasında 4,5 mq və 6 mq dozada Mazdutide, plasebo ilə müqayisədə müalicə fərqləri -7,7% -dən -12,3% (P <0,0001) ilə müqayisədə daha aydın arıqlama effektləri nümayiş etdirdi. 680 iştirakçının iştirak etdiyi sistematik araşdırma və meta-analizdə Mazdutide çəki azaltmada plasebo ilə müqayisədə əhəmiyyətli üstünlük nümayiş etdirdi, orta fərq (MD) -6,22% (95% güvən intervalı [CI]: -8,02% -4,41%).
Şəkil 2 Bədən çəkisi effektivliyinin son nöqtələri. a 24-cü həftədə bədən çəkisində ilkin göstəricidən faiz dəyişməsi. b Zamanla bədən çəkisində ilkin göstəricidən faiz dəyişməsi.
(2) Glisemik Tənzimləmə Təsirləri
2-ci tip diabetli xəstələrə təsiri: 2-ci tip diabetli xəstələr üçün Mazdutide hemoglobin A1c (HbA1c) və acqarına qan qlükoza səviyyələrini effektiv şəkildə azaldır. Müvafiq randomizə edilmiş, ikiqat kor, plasebo ilə idarə olunan Faza 2 klinik sınaqda 20 həftə ərzində Mazdutide ilə müalicə alan (maksimum 6 mq dozada) 2-ci tip diabetli xəstələrdə HbA1c-də -1,41%-dən -1,67%-ə qədər orta dəyişiklik göstərildi, plasebo qrupu isə statistik olaraq 03% ilə müqayisədə əhəmiyyətli bir dəyişiklik göstərdi. plasebo (P <0,0001). Xəstələr də bədən çəkisinin əhəmiyyətli dərəcədə azalması ilə qarşılaşdılar, orta faiz dəyişikliyi dozadan asılı əlaqəni göstərərək -7,1% -ə çatdı.
Qan qlükozasının tənzimlənməsində üstünlüklər: Mazdutide yalnız qanda qlükoza səviyyəsini aşağı salmır, həm də qanda qlükoza dəyişkənliyini yaxşılaşdırır və hipoqlikemik hadisələrin riskini azaldır. Ənənəvi diabet əleyhinə dərmanlarla müqayisədə onun ikili reseptor agonist təsir mexanizmi qanda qlükoza səviyyəsinin daha dəqiq və hərtərəfli tənzimlənməsinə nail olur və bununla da xəstələrin həyat keyfiyyətini və uzunmüddətli proqnozu yaxşılaşdırır.
(3) Ürək-damar və metabolik göstəricilərə təsiri
Qan təzyiqinin tənzimlənməsi: Mazdutid həm sistolik, həm də diastolik qan təzyiqini azaldır. Sistematik təhlillər və meta-analizlər göstərir ki, plasebo ilə müqayisədə Mazdutide sistolik qan təzyiqini -7,57 mmHg (95% CI: -11,17 ilə -3,98 mmHg) orta fərq (MD) ilə azaldır; diastolik qan təzyiqinin azalması üçün MD -2,98 mmHg (95% CI: -5,74 ilə -0,22 mmHg) təşkil etmişdir. Bu, Mazdutidin çoxsaylı mexanizmləri ilə əlaqələndirilə bilər, o cümlədən damar endotel funksiyasını yaxşılaşdırmaq, periferik damar müqavimətini azaltmaq və su-natrium balansını tənzimləmək.
Lipidlərin tənzimlənməsi: Mazdutide lipid profillərini effektiv şəkildə tənzimləyir. Ümumi xolesterini (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52 -9,13%), trigliseridləri (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57 -25,01%) və aşağı sıxlıqlı lipoproteinləri (MD = -17,5% -175,5% -ə qədər azaldır. -8,60% səviyyələri, eyni zamanda yüksək sıxlıqlı lipoproteinlərə müəyyən tənzimləyici təsir göstərir (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 -3,83%). Bu təsirlər ürək-damar xəstəlikləri riskini azaltmağa kömək edir və ürək-damar sisteminə qoruyucu təsir göstərir.
(4) Hiperurikemiyaya təsiri
Heyvanların eksperimental sübutu: Hiperurikemiya (HUA) siçovul modeli tədqiqatında, 0,05 mq/kq və 0,075 mq/kq Mazdutidin (hər 3 gündə) dərialtı yeridilməsi siçovullarda serum sidik turşusunun (SUA) səviyyəsini əhəmiyyətli dərəcədə azaldıb. HUA qrupu ilə müqayisədə Maz-MD və Maz-HD qruplarında SUA və serum kreatinin (SCr) səviyyələri, Maz-MD qrupunda isə sidikdə protein (U-Pro) səviyyələri də əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır. Bundan əlavə, Mazdutide HUA siçovullarında böyrək histopatoloji dəyişikliklərini yaxşılaşdırdı.
Şəkil 3 a: Zamanla bədən çəkisində ilkin göstəricidən faiz dəyişməsi. b: Arıqlamaq hədəflərinə çatan iştirakçıların nisbəti.
Tətbiq Araşdırması
(1) Klinik Sınaq İrəli
Erkən Klinik sınaqlar: Erkən Faza 1 klinik sınaqları ilk növbədə Mazdutidin təhlükəsizliyini, dözümlülüyünü və ilkin effektivliyini qiymətləndirdi. Randomize, plasebo-nəzarət edilən, çox dozalı eskalasiya Faza 1b sınaqında, artıq çəki və ya piylənmə olan böyüklərə Mazdutidin müxtəlif dozaları (10 mq-a qədər) tətbiq edilmişdir. Nəticələr göstərdi ki, Mazdutide bu dozalar diapazonunda yaxşı tolere edilir, heç bir ciddi yan təsir bildirilmir və əhəmiyyətli çəki itkisi müşahidə edilir.
Faza 2 klinik sınaq: Faza 2 klinik sınaq Mazdutidin müxtəlif populyasiyalarda effektivliyini və təhlükəsizliyini daha da təsdiqlədi. 2-ci tip diabetli Çin xəstələrini hədəf alan 2-ci Faza sınaqında Mazdutide plasebo qrupu ilə müqayisə edilə bilən təhlükəsizliklə HbA1c və bədən çəkisini azaltmaqda əhəmiyyətli təsirlər nümayiş etdirdi. Ümumi mənfi reaksiyalar ishal və ürəkbulanma kimi ilk növbədə yüngül və orta dərəcədə mədə-bağırsaq reaksiyaları idi. Kilolu və ya obez yetkinləri hədəf alan 2-ci Faza sınaqında 24 həftəlik Mazdutide müalicəsi (6 mq-a qədər) yaxşı çəki itirmə effektivliyini və təhlükəsizliyini nümayiş etdirdi.
(2) Digər Dərmanlarla Müqayisəli Tədqiqatlar
GLP-1 reseptor agonistləri ilə müqayisə: Ənənəvi GLP-1 reseptor agonistləri ilə müqayisədə, Mazdutide GLP-1 reseptorlarının və qlükaqon reseptorlarının ikili aktivləşməsinə görə çəki itkisinə və qan qlükozasının tənzimlənməsinə daha əhəmiyyətli təsir göstərə bilər. Bəzi tədqiqatlarda Mazdutide eyni müalicə müddətində müəyyən GLP-1 reseptor agonistləri ilə müqayisədə daha çox kilo itkisinə nail olmuş və qan qlükozasına nəzarətdə üstün stabillik nümayiş etdirmişdir.
Digər antidiyabetik dərmanlarla müqayisə: Ənənəvi oral antidiyabetik dərmanlarla müqayisədə, Mazdutide qanda qlükoza səviyyəsini effektiv şəkildə aşağı salmaqla yanaşı, həm də çəki itirmək və ürək-damar metabolik göstəricilərini yaxşılaşdırmaq kimi əlavə faydalar təklif edir.
Nəticə
GLP-1/qlükaqon ikili reseptor agonisti olan Mazdutide eyni vaxtda iki mühüm metabolik tənzimləyici reseptoru aktivləşdirməklə enerji mübadiləsinin, qan qlükozasının, qan təzyiqinin və qan lipidlərinin hərtərəfli tənzimlənməsinə nail olur, tək reseptor agonistlərinə nisbətən daha əhatəli və güclü terapevtik təsir göstərir. Mazdutide piylənmə, tip 2 diabet və hiperurikemiya da daxil olmaqla müxtəlif metabolik pozğunluqlar üçün əhəmiyyətli vədlər verir.
Mənbələr
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Tip 2 Diabetli Çin Xəstələrində Mazdutidin Effektivliyi və Təhlükəsizliyi: Randomize, Cüt Kor, Plasebo Nəzarətli Faza 2 Sınaq [J]. Diabet Qulluğu, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Diabetik və qeyri-diabet xəstələri arasında Mazdutide'nin kilo itkisi üzrə effektivliyi və təhlükəsizliyi: randomizə edilmiş nəzarət edilən sınaqların sistematik nəzərdən keçirilməsi və meta-analizi [J]. Endokrinologiyada sərhədlər, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Kilolu Çinli böyüklərdə və ya piylənmə olan böyüklərdə mazdutidin 2-ci faza randomizə edilmiş nəzarətli sınağı [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Yeni Qlükaqon Bənzər Peptid-1 (GLP-1R) və Qlükaqon (GCGR) Reseptor Dual Aqonisti, Mazdutide (IBI362), Hiperurikemiyalı Siçovullarda Hiperurikemiyanı Azaldır[J]. Diabet, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Kilolu və ya piylənmə olan Çinli yetkinlərdə GLP-1 və qlükaqon reseptorlu ikili agonist mazdutidin (IBI362) 9 mq və 10 mq təhlükəsizliyi və effektivliyi: Randomizə edilmiş, plasebo-nəzarət edilən, çoxsaylı artan dozalı faza 1b sınağı [J]. Eclinical Medicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Məhsul yalnız tədqiqat istifadəsi üçün mövcuddur:
