Przez Cocer Peptides 
2 miesiące temu
WSZYSTKIE ARTYKUŁY I INFORMACJE O PRODUKTACH ZNAJDUJĄCE SIĘ NA TEJ STRONIE INTERNETOWEJ SŁUŻĄ WYŁĄCZNIE DO ROZPOZNAWANIA INFORMACJI I CELÓW EDUKACYJNYCH.
Produkty udostępniane na tej stronie przeznaczone są wyłącznie do badań in vitro. Badania in vitro (łac. *w szkle*, czyli w wyrobach szklanych) przeprowadzane są poza organizmem człowieka. Produkty te nie są środkami farmaceutycznymi, nie zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i nie wolno ich stosować w celu zapobiegania lub leczenia jakichkolwiek schorzeń, chorób lub dolegliwości. Przepisy prawa surowo zabraniają wprowadzania tych produktów do organizmu człowieka lub zwierzęcia w jakiejkolwiek formie.
Ponieważ częstość występowania chorób metabolicznych, takich jak nadwaga, otyłość i cukrzyca, stale rośnie na całym świecie, poszukiwanie skuteczniejszych leków terapeutycznych stało się gorącym tematem w medycynie. Mazdutyd, jako nowy agonista podwójnych receptorów, może jednocześnie aktywować receptor GLP-1 i receptor glukagonu i oczekuje się, że będzie odgrywał wyjątkową rolę w utracie wagi i kontroli poziomu cukru we krwi, oferując nowe możliwości leczenia chorób metabolicznych.
Rycina 1 Struktura chemiczna leku Mazdutide.
Przegląd Mazdutide
Mazdutide jest agonistą podwójnego receptora GLP-1/glukagonu i jest nowym lekiem stosowanym w leczeniu chorób metabolicznych. W ciągu ostatnich kilku dziesięcioleci nastąpił ciągły postęp w opracowywaniu leków ukierunkowanych na choroby metaboliczne. Agoniści receptora GLP-1 i agoniści receptora glukagonu wykazali pewne działanie terapeutyczne, gdy są stosowane samodzielnie, ale mają także swoje własne ograniczenia. Aby znaleźć bardziej idealną opcję leczenia, badacze skupili się na opracowaniu leków, które mogą działać na wiele celów jednocześnie, co doprowadziło do stworzenia leku Mazdutide. Proces jego rozwoju przeszedł rygorystyczne badania przedkliniczne i wieloetapowe badania kliniczne, stopniowo potwierdzając jego bezpieczeństwo i skuteczność.
Mechanizm działania
(1) Aktywacja receptora GLP-1
Regulacja homeostazy glukozy we krwi: GLP-1 to hormon peptydowy wydzielany przez jelitowe komórki L. Po aktywacji receptora GLP-1 Mazdutide reguluje stężenie glukozy we krwi wieloma szlakami. Wspomaga wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, zwiększa wrażliwość na insulinę, przyspieszając tym samym wychwyt i wykorzystanie glukozy oraz obniżając poziom glukozy we krwi. Hamuje wydzielanie glukagonu z komórek α trzustki i zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie, dodatkowo utrzymując stabilność poziomu glukozy we krwi.
Opóźnianie opróżniania żołądka: Mazdutyd aktywuje receptor GLP-1, działając na układ nerwowy przewodu pokarmowego, spowalniając opróżnianie żołądka. Wydłuża to zatrzymywanie pokarmu w żołądku, zwiększając uczucie sytości i zmniejszając spożycie pokarmu, pomagając w ten sposób w kontroli wagi.
Regulacja apetytu: Po aktywacji receptora GLP-1 sygnały przekazywane są do ośrodkowego układu nerwowego, oddziałując na podwzgórzowy ośrodek odżywiania w celu regulacji wydzielania neuropeptydów związanych z apetytem, na przykład zmniejszając ekspresję neuropeptydu Y (NPY) i zwiększając ekspresję proopiomelanokortyny (POMC), wywołując w ten sposób poczucie sytości i zmniejszając spożycie pokarmu.
(2) Aktywacja receptorów glukagonu
Promowanie wydatku energetycznego: Kiedy Mazdutide aktywuje receptor glukagonu, wspomaga on rozkład tłuszczu i utlenianie kwasów tłuszczowych, zwiększając wydatek energetyczny. Dodatkowo zwiększa ekspresję białka rozprzęgającego 1 (UCP1), promując termogenezę w brunatnej tkance tłuszczowej, dodatkowo poprawiając metabolizm energetyczny organizmu i pomagając w utracie wagi.
Regulacja metabolizmu glukozy: Aktywacja receptorów glukagonu sprzyja glikogenolizie i glukoneogenezie w wątrobie. Jednakże pod wpływem Mazdutide ten efekt promocyjny nie tylko podnosi poziom glukozy we krwi, ale zamiast tego zapewnia precyzyjną regulację poziomu glukozy we krwi poprzez synergistyczną interakcję z efektami aktywacji receptora GLP-1. Gdy poziom glukozy we krwi jest wysoki, dominuje efekt hipoglikemiczny, w którym pośredniczy aktywacja receptora GLP-1; gdy poziom glukozy we krwi jest niski, efekt hiperglikemiczny, w którym pośredniczy aktywacja receptora glukagonu, zapobiega hipoglikemii.
(3) Mechanizm synergiczny
Mazdutyd aktywuje jednocześnie receptory GLP-1 i receptory glukagonu. Szlaki sygnalizacyjne aktywowane przez te dwa receptory działają synergistycznie, wywierając bardziej wszechstronny i silniejszy efekt regulacji metabolizmu. Jeśli chodzi o utratę wagi, aktywacja receptora GLP-1 zmniejsza spożycie energii poprzez hamowanie apetytu i opóźnianie opróżniania żołądka, podczas gdy aktywacja receptora glukagonu sprzyja wydatkowi energii. Synergistyczne działanie obu receptorów skuteczniej pozwala na osiągnięcie redukcji masy ciała. Jeśli chodzi o regulację poziomu glukozy we krwi, skutki aktywacji obu receptorów uzupełniają się, aby utrzymać poziom glukozy we krwi w normalnym zakresie i uniknąć nadmiernych wahań.
3. Skutki fizjologiczne
(1) Skutki utraty wagi
Dowody kliniczne: Liczne badania kliniczne wykazały, że Mazdutide powoduje znaczną utratę masy ciała. W badaniach obejmujących osoby dorosłe z nadwagą lub otyłością, trwające 24 tygodnie leczenia produktem Mazdutide (w maksymalnej dawce 6 mg) spowodowało średnią utratę masy ciała o 6,7–11,3%, podczas gdy w grupie placebo zaobserwowano przyrost masy ciała o 1,0%. Wśród różnych grup dawkowych Mazdutide w dawkach 4,5 mg i 6 mg wykazywał bardziej wyraźny efekt utraty masy ciała, przy różnicach w leczeniu w porównaniu z placebo w zakresie od -7,7% do -12,3% (p < 0,0001). W przeglądzie systematycznym i metaanalizie z udziałem 680 uczestników lek Mazdutide wykazał znaczącą przewagę nad placebo w zakresie redukcji masy ciała, ze średnią różnicą (MD) wynoszącą -6,22% (95% przedział ufności [CI]: -8,02% do -4,41%).
Rycina 2 Punkty końcowe skuteczności według masy ciała. a Procentowa zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych w 24. tygodniu. b Procentowa zmiana masy ciała w czasie w porównaniu z wartością wyjściową.
(2) Skutki regulacji glikemii
Wpływ na pacjentów z cukrzycą typu 2: U pacjentów z cukrzycą typu 2 lek Mazdutide skutecznie zmniejsza stężenie hemoglobiny A1c (HbA1c) i stężenia glukozy we krwi na czczo. W powiązanym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym II fazy, u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy otrzymywali leczenie Mazdutide (w maksymalnej dawce 6 mg) przez 20 tygodni, wykazano średnią zmianę HbA1c w zakresie od -1,41% do -1,67%, podczas gdy w grupie placebo wykazano zmianę o 0,03%, ze statystycznie istotną różnicą w porównaniu z placebo (P < 0,0001). U pacjentów zaobserwowano także znaczny spadek masy ciała, przy czym średnia procentowa zmiana wykazywała zależność od dawki i sięgała -7,1%.
Zalety regulacji poziomu glukozy we krwi: Mazdutyd nie tylko obniża stężenie glukozy we krwi, ale także poprawia zmienność poziomu glukozy we krwi i zmniejsza ryzyko zdarzeń hipoglikemicznych. W porównaniu z tradycyjnymi lekami przeciwcukrzycowymi, ich podwójny agonistyczny mechanizm działania pozwala na bardziej precyzyjną i kompleksową regulację poziomu glukozy we krwi, poprawiając w ten sposób jakość życia pacjentów i długoterminowe rokowanie.
(3) Wpływ na wskaźniki sercowo-naczyniowe i metaboliczne
Regulacja ciśnienia krwi: Mazdutide obniża zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie krwi. Przeglądy systematyczne i metaanalizy wykazują, że w porównaniu z placebo lek Mazdutide obniża skurczowe ciśnienie krwi o średnią różnicę (MD) wynoszącą -7,57 mmHg (95% CI: -11,17 do -3,98 mmHg); w przypadku obniżenia rozkurczowego ciśnienia krwi MD wyniosło -2,98 mmHg (95% CI: -5,74 do -0,22 mmHg). Można to przypisać licznym mechanizmom działania leku Mazdutide, w tym poprawie funkcji śródbłonka naczyń, zmniejszeniu obwodowego oporu naczyniowego i regulacji równowagi wodno-sodowej.
Regulacja lipidów: Mazdutide skutecznie reguluje profil lipidowy. Zmniejsza poziom cholesterolu całkowitego (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52 do -9,13%), trójglicerydów (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57 do -25,01%) i lipoprotein o małej gęstości (MD = -17,07%, 95% CI: -25,54 do -8,60%), jednocześnie wywierając pewien wpływ wpływ regulacyjny na lipoproteiny o dużej gęstości (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 do -3,83%). Efekty te pomagają zmniejszyć ryzyko chorób układu krążenia i działają ochronnie na układ sercowo-naczyniowy.
(4) Wpływ na hiperurykemię
Dowody doświadczalne na zwierzętach: W badaniu na szczurach z hiperurykemią (HUA) podskórne wstrzyknięcie mazdutydu w dawce 0,05 mg/kg i 0,075 mg/kg (co 3 dni) znacząco zmniejszyło stężenie kwasu moczowego (SUA) w surowicy u szczurów. W porównaniu z grupą HUA, poziomy SUA i kreatyniny w surowicy (SCr) były znacząco obniżone w grupach Maz-MD i Maz-HD, a poziomy białka w moczu (U-Pro) były również znacząco obniżone w grupie Maz-MD. Dodatkowo Mazdutide łagodził zmiany histopatologiczne nerek u szczurów HUA.
Rycina 3 a: Procentowa zmiana masy ciała w czasie w stosunku do wartości wyjściowych. b: Proporcja uczestników osiągających cele w zakresie utraty wagi.
Badania aplikacji
(1) Postęp badań klinicznych
Wczesne badania kliniczne: Wczesne badania kliniczne I fazy oceniały przede wszystkim bezpieczeństwo, tolerancję i wstępną skuteczność leku Mazdutide. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu fazy 1b ze zwiększaniem dawek wielokrotnych dorosłym osobom z nadwagą lub otyłością podawano różne dawki leku Mazdutide (do 10 mg). Wyniki wykazały, że Mazdutide był dobrze tolerowany w tym zakresie dawek, nie zgłoszono żadnych poważnych działań niepożądanych i zaobserwowano znaczną utratę masy ciała.
Badanie kliniczne fazy 2: Badanie kliniczne fazy 2 dodatkowo potwierdziło skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Mazdutide w różnych populacjach. W badaniu II fazy, w którym uczestniczyli chińscy pacjenci chorzy na cukrzycę typu 2, Mazdutide wykazał znaczący wpływ na zmniejszenie HbA1c i masy ciała, przy bezpieczeństwie stosowania porównywalnym z grupą placebo. Częstymi działaniami niepożądanymi były głównie łagodne do umiarkowanych reakcje ze strony przewodu pokarmowego, takie jak biegunka i nudności. W badaniu II fazy, w którym uczestniczyli dorośli z nadwagą lub otyłością, 24-tygodniowe leczenie mazdutydem (do 6 mg) wykazało dobrą skuteczność i bezpieczeństwo w odchudzaniu.
(2) Badania porównawcze z innymi lekami
Porównanie z agonistami receptora GLP-1: W porównaniu z tradycyjnymi agonistami receptora GLP-1, Mazdutide może mieć bardziej znaczący wpływ na utratę masy ciała i regulację poziomu glukozy we krwi ze względu na podwójną aktywację receptorów GLP-1 i receptorów glukagonu. W niektórych badaniach lek Mazdutide spowodował większą utratę masy ciała niż niektórzy agoniści receptora GLP-1 w tym samym okresie leczenia i wykazał większą stabilność kontroli poziomu glukozy we krwi.
Porównanie z innymi lekami przeciwcukrzycowymi: W porównaniu z tradycyjnymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi Mazdutide nie tylko skutecznie obniża poziom glukozy we krwi, ale także zapewnia dodatkowe korzyści, takie jak utrata masy ciała i poprawa markerów metabolicznych układu sercowo-naczyniowego.
Wniosek
Jako agonista podwójnego receptora GLP-1/glukagonu, Mazdutide zapewnia wszechstronną regulację metabolizmu energetycznego, poziomu glukozy we krwi, ciśnienia krwi i lipidów we krwi poprzez jednoczesną aktywację dwóch ważnych metabolicznych receptorów regulacyjnych, wykazując bardziej wszechstronne i silniejsze działanie terapeutyczne niż agoniści pojedynczego receptora. Mazdutide jest obiecujący w leczeniu różnych zaburzeń metabolicznych, w tym otyłości, cukrzycy typu 2 i hiperurykemii.
Źródła
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J i in. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania mazdutydu u chińskich pacjentów z cukrzycą typu 2: randomizowane badanie fazy 2 z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo [J]. Opieka nad cukrzycą, 2024, 47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E i in. Skuteczność i bezpieczeństwo Mazdutide w utracie masy ciała u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy: przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych badań [J]. Granice w endokrynologii, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z i in. Randomizowane, kontrolowane badanie fazy 2 dotyczące mazdutydu u chińskich dorosłych z nadwagą lub dorosłych z otyłością [J]. Nature Communications, 2023, 14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Nowatorski podwójny agonista receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1R) i glukagonu (GCGR), Mazdutide (IBI362), osłabia hiperurykemię u szczurów z hiperurykemią [J]. Cukrzyca, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H i in. Bezpieczeństwo i skuteczność mazdutydu, podwójnego agonisty receptora GLP-1 i glukagonu (IBI362) w dawce 9 mg i 10 mg u dorosłych Chińczyków z nadwagą lub otyłością: randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy 1b z wielokrotnym wzrostem dawki [J]. Medycyna kliniczna, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Produkt dostępny wyłącznie do celów badawczych:
