Από την Cocer Peptides 
πριν από 2 μήνες
ΟΛΑ ΤΑ ΑΡΘΡΑ ΚΑΙ ΟΙ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ ΠΟΥ ΠΑΡΕΧΟΝΤΑΙ ΣΕ ΑΥΤΗ ΤΗΝ ΙΣΤΟΣΕΛΙΔΑ ΕΙΝΑΙ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΑ ΓΙΑ ΔΙΑΔΟΣΗ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΩΝ ΚΑΙ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟΥΣ ΣΚΟΠΟΥΣ.
Τα προϊόντα που παρέχονται σε αυτόν τον ιστότοπο προορίζονται αποκλειστικά για έρευνα in vitro. Η έρευνα in vitro (Λατινικά: *in glass*, που σημαίνει σε γυάλινα σκεύη) διεξάγεται εκτός του ανθρώπινου σώματος. Αυτά τα προϊόντα δεν είναι φαρμακευτικά προϊόντα, δεν έχουν εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για την πρόληψη, τη θεραπεία ή τη θεραπεία οποιασδήποτε ιατρικής πάθησης, ασθένειας ή πάθησης. Απαγορεύεται αυστηρά από το νόμο η εισαγωγή αυτών των προϊόντων στο σώμα του ανθρώπου ή του ζώου σε οποιαδήποτε μορφή.
Καθώς η συχνότητα εμφάνισης μεταβολικών ασθενειών όπως το υπερβολικό βάρος, η παχυσαρκία και ο διαβήτης συνεχίζει να αυξάνεται παγκοσμίως, η αναζήτηση για πιο αποτελεσματικά θεραπευτικά φάρμακα έχει γίνει ένα καυτό θέμα στον ιατρικό τομέα. Το Mazdutide, ως νέος αγωνιστής διπλού υποδοχέα, μπορεί να ενεργοποιήσει ταυτόχρονα τον υποδοχέα GLP-1 και τον υποδοχέα γλυκαγόνης και αναμένεται να διαδραματίσει μοναδικό ρόλο στην απώλεια βάρους και τον έλεγχο του σακχάρου στο αίμα, προσφέροντας νέες ευκαιρίες για τη θεραπεία μεταβολικών ασθενειών.
Εικόνα 1 Η χημική δομή του Mazdutide.
Επισκόπηση του Mazdutide
Το Mazdutide είναι ένας αγωνιστής διπλού υποδοχέα GLP-1/γλυκαγόνης, ένα νέο φάρμακο για τη θεραπεία μεταβολικών ασθενειών. Τις τελευταίες δεκαετίες, η ανάπτυξη φαρμάκων με στόχο μεταβολικές ασθένειες συνέχισε να προοδεύει. Οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 και οι αγωνιστές του υποδοχέα γλυκαγόνης έχουν επιδείξει ορισμένα θεραπευτικά αποτελέσματα όταν χρησιμοποιούνται μόνοι τους, αλλά έχουν επίσης τους δικούς τους περιορισμούς. Για να αναζητήσουν μια πιο ιδανική θεραπευτική επιλογή, οι ερευνητές έχουν επικεντρωθεί στην ανάπτυξη φαρμάκων που μπορούν να δράσουν σε πολλούς στόχους ταυτόχρονα, οδηγώντας στη δημιουργία του Mazdutide. Η διαδικασία ανάπτυξής του έχει υποβληθεί σε αυστηρές προκλινικές μελέτες και κλινικές δοκιμές πολλαπλών σταδίων, επικυρώνοντας σταδιακά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά του.
Μηχανισμός Δράσης
(1) Ενεργοποίηση του υποδοχέα GLP-1
Ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης στο αίμα: Το GLP-1 είναι μια πεπτιδική ορμόνη που εκκρίνεται από τα κύτταρα L του εντέρου. Μετά την ενεργοποίηση του υποδοχέα GLP-1, το Mazdutide ρυθμίζει τη γλυκόζη του αίματος μέσω πολλαπλών οδών. Προωθεί την έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέατος, ενισχύει την ευαισθησία στην ινσουλίνη, επιταχύνοντας έτσι την πρόσληψη και χρήση της γλυκόζης και μειώνοντας τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Αναστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης από τα κύτταρα α του παγκρέατος και μειώνει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης, διατηρώντας περαιτέρω τη σταθερότητα της γλυκόζης στο αίμα.
Καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης: Το Mazdutide ενεργοποιεί τον υποδοχέα GLP-1, ενεργώντας στο γαστρεντερικό νευρικό σύστημα για να επιβραδύνει τη γαστρική κένωση. Αυτό παρατείνει την κατακράτηση τροφής στο στομάχι, αυξάνοντας τον κορεσμό και μειώνοντας την πρόσληψη τροφής, βοηθώντας έτσι στον έλεγχο του βάρους.
Ρύθμιση της όρεξης: Μετά την ενεργοποίηση του υποδοχέα GLP-1, τα σήματα μεταδίδονται στο κεντρικό νευρικό σύστημα, ενεργώντας στο υποθαλαμικό κέντρο σίτισης για να ρυθμίσουν την έκκριση νευροπεπτιδίων που σχετίζονται με την όρεξη, όπως η μείωση της έκφρασης του νευροπεπτιδίου Υ (NPY) και η αύξηση της έκφρασης της προοπιομελανοκορτίνης (POMC), με αποτέλεσμα την πλήρη αίσθηση της τροφής.
(2) Ενεργοποίηση υποδοχέων γλυκαγόνης
Προώθηση της ενεργειακής δαπάνης: Όταν ο υποδοχέας γλυκαγόνης ενεργοποιείται από το Mazdutide, προάγει τη διάσπαση του λίπους και την οξείδωση των λιπαρών οξέων, αυξάνοντας την ενεργειακή δαπάνη. Επιπλέον, ρυθμίζει προς τα πάνω την έκφραση της πρωτεΐνης αποσύνδεσης 1 (UCP1), προάγοντας τη θερμογένεση στον καφέ λιπώδη ιστό, ενισχύοντας περαιτέρω τον ενεργειακό μεταβολισμό του σώματος και βοηθώντας στην απώλεια βάρους.
Ρύθμιση του μεταβολισμού της γλυκόζης: Η ενεργοποίηση των υποδοχέων γλυκαγόνης προάγει την ηπατική γλυκογονόλυση και τη γλυκονεογένεση. Ωστόσο, υπό την επίδραση του Mazdutide, αυτό το προωθητικό αποτέλεσμα δεν αυξάνει απλώς τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα, αλλά αντ' αυτού επιτυγχάνει ακριβή ρύθμιση της γλυκόζης του αίματος μέσω συνεργιστικής αλληλεπίδρασης με τα αποτελέσματα ενεργοποίησης του υποδοχέα GLP-1. Όταν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα είναι υψηλά, κυριαρχεί το υπογλυκαιμικό αποτέλεσμα που προκαλείται από την ενεργοποίηση του υποδοχέα GLP-1. όταν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα είναι χαμηλά, το υπεργλυκαιμικό αποτέλεσμα που προκαλείται από την ενεργοποίηση του υποδοχέα γλυκαγόνης αποτρέπει την υπογλυκαιμία.
(3) Συνεργιστικός Μηχανισμός
Το Mazdutide ενεργοποιεί ταυτόχρονα και τους υποδοχείς GLP-1 και τους υποδοχείς γλυκαγόνης. Οι οδοί σηματοδότησης που ενεργοποιούνται από αυτούς τους δύο υποδοχείς λειτουργούν συνεργιστικά για να ασκήσουν ένα πιο ολοκληρωμένο και ισχυρό μεταβολικό ρυθμιστικό αποτέλεσμα. Όσον αφορά την απώλεια βάρους, η ενεργοποίηση του υποδοχέα GLP-1 μειώνει την πρόσληψη ενέργειας καταστέλλοντας την όρεξη και καθυστερώντας την γαστρική κένωση, ενώ η ενεργοποίηση του υποδοχέα γλυκαγόνης προάγει την ενεργειακή δαπάνη. Η συνεργική δράση και των δύο υποδοχέων επιτυγχάνει πιο αποτελεσματικά τη μείωση του βάρους. Όσον αφορά τη ρύθμιση της γλυκόζης του αίματος, τα αποτελέσματα και των δύο ενεργοποιήσεων των υποδοχέων αλληλοσυμπληρώνονται για να διατηρηθεί η γλυκόζη του αίματος εντός του φυσιολογικού εύρους και να αποφευχθούν οι υπερβολικές διακυμάνσεις.
3. Φυσιολογικές Επιδράσεις
(1) Επιδράσεις απώλειας βάρους
Κλινικά στοιχεία: Πολλαπλές κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι το Mazdutide έχει σημαντικές επιδράσεις στην απώλεια βάρους. Σε μελέτες που στόχευαν υπέρβαρους ή παχύσαρκους ενήλικες σε 24 εβδομάδες θεραπείας με Mazdutide (με μέγιστη δόση 6 mg) οδήγησαν σε μέση απώλεια βάρους 6,7%-11,3%, ενώ η ομάδα εικονικού φαρμάκου παρουσίασε αύξηση βάρους 1,0%. Μεταξύ των διαφορετικών ομάδων δόσης, το Mazdutide στα 4,5 mg και 6 mg έδειξε πιο έντονα αποτελέσματα απώλειας βάρους, με διαφορές στη θεραπεία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο που κυμαίνονται από -7,7% έως -12,3% (P <0,0001). Σε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση στην οποία συμμετείχαν 680 συμμετέχοντες, το Mazdutide έδειξε σημαντικό πλεονέκτημα έναντι του εικονικού φαρμάκου στη μείωση του βάρους, με μέση διαφορά (MD) -6,22% (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: -8,02% έως -4,41%).
Εικόνα 2 Καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας σωματικού βάρους. a Ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή στο σωματικό βάρος την εβδομάδα 24. β Ποσοστό μεταβολής από την αρχική τιμή στο σωματικό βάρος με την πάροδο του χρόνου.
(2) Επιδράσεις γλυκαιμικής ρύθμισης
Επιδράσεις σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2: Για ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, το Mazdutide μειώνει αποτελεσματικά την αιμοσφαιρίνη A1c (HbA1c) και τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα νηστείας. Σε μια σχετική τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή Φάσης 2, ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 που έλαβαν θεραπεία με Mazdutide (με μέγιστη δόση 6 mg) για 20 εβδομάδες, εμφάνισαν μέση αλλαγή στην HbA1c που κυμαίνεται από -1,41% έως -1,67%, ενώ η ομάδα εικονικού φαρμάκου έδειξε σημαντική αλλαγή 0.3% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σημαντική διαφορά 0. 0,0001). Οι ασθενείς παρουσίασαν επίσης σημαντική μείωση στο σωματικό βάρος, με τη μέση ποσοστιαία μεταβολή να δείχνει δοσοεξαρτώμενη σχέση, φθάνοντας έως και -7,1%.
Πλεονεκτήματα στη ρύθμιση της γλυκόζης του αίματος: Το Mazdutide όχι μόνο μειώνει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα, αλλά επίσης βελτιώνει τη μεταβλητότητα της γλυκόζης στο αίμα και μειώνει τον κίνδυνο υπογλυκαιμικών επεισοδίων. Σε σύγκριση με τα παραδοσιακά αντιδιαβητικά φάρμακα, ο μηχανισμός δράσης του διπλού αγωνιστή υποδοχέα επιτυγχάνει πιο ακριβή και ολοκληρωμένη ρύθμιση της γλυκόζης στο αίμα, βελτιώνοντας έτσι την ποιότητα ζωής και τη μακροπρόθεσμη πρόγνωση των ασθενών.
(3) Επιδράσεις σε καρδιαγγειακούς και μεταβολικούς δείκτες
Ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης: Το Mazdutide μειώνει τόσο τη συστολική όσο και τη διαστολική αρτηριακή πίεση. Οι συστηματικές ανασκοπήσεις και οι μετα-αναλύσεις δείχνουν ότι σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, το Mazdutide μειώνει τη συστολική αρτηριακή πίεση κατά μια μέση διαφορά (MD) -7,57 mmHg (95% CI: -11,17 έως -3,98 mmHg). για τη μείωση της διαστολικής αρτηριακής πίεσης, η MD ήταν -2,98 mmHg (95% CI: -5,74 έως -0,22 mmHg). Αυτό μπορεί να αποδοθεί στους πολλαπλούς μηχανισμούς του Mazdutide, συμπεριλαμβανομένης της βελτίωσης της αγγειακής ενδοθηλιακής λειτουργίας, της μείωσης της περιφερειακής αγγειακής αντίστασης και της ρύθμισης της ισορροπίας νερού-νατρίου.
Ρύθμιση λιπιδίων: Το Mazdutide ρυθμίζει αποτελεσματικά τα λιπιδικά προφίλ. Μειώνει τη συνολική χοληστερόλη (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52 έως -9,13%), τα τριγλυκερίδια (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57 έως -25,01%) και τη λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας (MD = -25,8% CI: -17,07%). επίπεδα, ενώ ασκεί επίσης μια ορισμένη ρυθμιστική επίδραση στη λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 έως -3,83%). Αυτές οι επιδράσεις βοηθούν στη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου και έχουν προστατευτική επίδραση στο καρδιαγγειακό σύστημα.
(4) Επιδράσεις στην υπερουριχαιμία
Πειραματικά στοιχεία σε ζώα: Σε μια μελέτη μοντέλου με υπερουριχαιμία (HUA) σε αρουραίους, η υποδόρια ένεση 0,05 mg/kg και 0,075 mg/kg Mazdutide (κάθε 3 ημέρες) μείωσε σημαντικά τα επίπεδα ουρικού οξέος (SUA) στον ορό σε αρουραίους. Σε σύγκριση με την ομάδα HUA, τα επίπεδα SUA και κρεατινίνης ορού (SCr) μειώθηκαν σημαντικά στις ομάδες Maz-MD και Maz-HD και τα επίπεδα πρωτεΐνης ούρων (U-Pro) μειώθηκαν επίσης σημαντικά στην ομάδα Maz-MD. Επιπλέον, το Mazdutide βελτίωσε τις νεφρικές ιστοπαθολογικές αλλαγές σε αρουραίους HUA.
Σχήμα 3 α: Ποσοστό μεταβολής από την αρχική τιμή στο σωματικό βάρος με την πάροδο του χρόνου. β: Αναλογία συμμετεχόντων που επιτυγχάνουν στόχους απώλειας βάρους.
Έρευνα Εφαρμογών
(1) Πρόοδος κλινικής δοκιμής
Πρώιμες κλινικές δοκιμές: Οι κλινικές δοκιμές πρώιμης φάσης 1 αξιολόγησαν κυρίως την ασφάλεια, την ανεκτικότητα και την προκαταρκτική αποτελεσματικότητα του Mazdutide. Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, κλιμάκωση πολλαπλών δόσεων δοκιμή Φάσης 1b, σε ενήλικες που ήταν υπέρβαροι ή παχύσαρκοι χορηγήθηκαν διαφορετικές δόσεις Mazdutide (έως 10 mg). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το Mazdutide ήταν καλά ανεκτό σε αυτό το εύρος δόσης, χωρίς να αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και παρατηρήθηκε σημαντική απώλεια βάρους.
Κλινική δοκιμή Φάσης 2: Η κλινική δοκιμή Φάσης 2 επικύρωσε περαιτέρω την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Mazdutide σε διαφορετικούς πληθυσμούς. Σε μια δοκιμή Φάσης 2 που στόχευε Κινέζους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, το Mazdutide έδειξε σημαντικά αποτελέσματα στη μείωση της HbA1c και του σωματικού βάρους, με ασφάλεια συγκρίσιμη με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν κυρίως ήπιες έως μέτριες γαστρεντερικές αντιδράσεις, όπως διάρροια και ναυτία. Σε μια δοκιμή Φάσης 2 που στόχευε υπέρβαρους ή παχύσαρκους ενήλικες, 24 εβδομάδες θεραπείας με Mazdutide (έως 6 mg) έδειξαν καλή αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στην απώλεια βάρους.
(2) Συγκριτικές Μελέτες με Άλλα Φάρμακα
Σύγκριση με αγωνιστές υποδοχέα GLP-1: Σε σύγκριση με τους παραδοσιακούς αγωνιστές υποδοχέα GLP-1, το Mazdutide μπορεί να έχει πιο σημαντικές επιδράσεις στην απώλεια βάρους και στη ρύθμιση της γλυκόζης του αίματος λόγω της διπλής ενεργοποίησης των υποδοχέων GLP-1 και των υποδοχέων γλυκαγόνης. Σε ορισμένες μελέτες, το Mazdutide πέτυχε μεγαλύτερη απώλεια βάρους από ορισμένους αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 εντός της ίδιας περιόδου θεραπείας και έδειξε ανώτερη σταθερότητα στον έλεγχο της γλυκόζης του αίματος.
Σύγκριση με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα: Σε σύγκριση με τα παραδοσιακά από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα, το Mazdutide όχι μόνο μειώνει αποτελεσματικά τη γλυκόζη στο αίμα αλλά προσφέρει επίσης πρόσθετα οφέλη, όπως απώλεια βάρους και βελτιωμένους καρδιαγγειακούς μεταβολικούς δείκτες.
Σύναψη
Ως αγωνιστής διπλού υποδοχέα GLP-1/γλυκαγόνης, το Mazdutide επιτυγχάνει ολοκληρωμένη ρύθμιση του ενεργειακού μεταβολισμού, της γλυκόζης του αίματος, της αρτηριακής πίεσης και των λιπιδίων του αίματος ενεργοποιώντας ταυτόχρονα δύο σημαντικούς μεταβολικούς ρυθμιστικούς υποδοχείς, επιδεικνύοντας πιο ολοκληρωμένα και ισχυρά θεραπευτικά αποτελέσματα από τους αγωνιστές ενός υποδοχέα. Το Mazdutide έχει σημαντική υπόσχεση για διάφορες μεταβολικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της παχυσαρκίας, του διαβήτη τύπου 2 και της υπερουριχαιμίας.
Πηγές
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Mazdutide σε Κινέζους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2: Μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή Φάσης 2 [J]. Diabetes Care, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Mazdutide στην απώλεια βάρους σε διαβητικούς και μη διαβητικούς ασθενείς: συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών [J]. Frontiers in Endocrinology, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή φάσης 2 της μαζδουτίδης σε Κινέζους υπέρβαρους ενήλικες ή ενήλικες με παχυσαρκία [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: A Novel Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1R) and Glucagon (GCGR) Dual Agonist, Mazdutide (IBI362), Attenuates Hyperuricemia in Hyperuricemic Rats[J]. Διαβήτης, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα μαζδουτίδης διπλού αγωνιστή GLP-1 και υποδοχέα γλυκαγόνης (IBI362) 9 mg και 10 mg σε Κινέζους ενήλικες με υπέρβαρους ή παχυσαρκούς: Μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολλαπλής αύξουσας δόσης δοκιμή φάσης 1b[J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Προϊόν διαθέσιμο μόνο για ερευνητική χρήση:
