Av Cocer Peptides 
2 månader sedan
ALL ARTIKEL OCH PRODUKTINFORMATION SOM TILLHANDAHÅLLS PÅ DENNA WEBBPLATS ÄR ENDAST FÖR INFORMATIONSSPREDNING OCH UTBILDNINGSÄNDAMÅL.
Produkterna som tillhandahålls på denna webbplats är uteslutande avsedda för in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, vilket betyder i glas) bedrivs utanför människokroppen. Dessa produkter är inte läkemedel, har inte godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) och får inte användas för att förebygga, behandla eller bota något medicinskt tillstånd, sjukdom eller åkomma. Det är strängt förbjudet enligt lag att införa dessa produkter i människo- eller djurkroppen i någon form.
Eftersom förekomsten av metabola sjukdomar som övervikt, fetma och diabetes fortsätter att öka globalt, har sökandet efter effektivare terapeutiska läkemedel blivit ett hett ämne inom det medicinska området. Mazdutide, som en ny dubbelreceptoragonist, kan samtidigt aktivera GLP-1-receptorn och glukagonreceptorn, och förväntas spela en unik roll i viktminskning och blodsockerkontroll, vilket erbjuder nya möjligheter för behandling av metabola sjukdomar.
Figur 1 Mazdutides kemiska struktur.
Översikt över Mazdutide
Mazdutide är en GLP-1/glukagon dubbelreceptoragonist, ett nytt läkemedel för behandling av metabola sjukdomar. Under de senaste decennierna har utvecklingen av läkemedel mot metabola sjukdomar fortsatt att gå framåt. GLP-1-receptoragonister och glukagonreceptoragonister har visat vissa terapeutiska effekter när de används ensamma, men de har också sina egna begränsningar. För att söka ett mer idealiskt behandlingsalternativ har forskare fokuserat på att utveckla läkemedel som kan verka på flera mål samtidigt, vilket leder till skapandet av Mazdutide. Dess utvecklingsprocess har genomgått rigorösa prekliniska studier och kliniska prövningar i flera steg, som gradvis validerar dess säkerhet och effekt.
Verkningsmekanism
(1) Aktivering av GLP-1-receptorn
Reglering av blodsockerhomeostas: GLP-1 är ett peptidhormon som utsöndras av intestinala L-celler. Efter aktivering av GLP-1-receptorn reglerar Mazdutide blodsockret genom flera vägar. Det främjar insulinutsöndringen av bukspottkörtelns β-celler, ökar insulinkänsligheten och påskyndar därigenom glukosupptag och användning och sänker blodsockernivåerna. Det hämmar glukagonutsöndring från α-celler i bukspottkörteln och minskar glukosproduktionen i levern, vilket ytterligare upprätthåller blodsockerstabiliteten.
Att fördröja magtömningen: Mazdutide aktiverar GLP-1-receptorn och verkar på det gastrointestinala nervsystemet för att bromsa magtömningen. Detta förlänger matretention i magen, ökar mättnaden och minskar matintaget, vilket underlättar viktkontroll.
Reglering av aptit: Efter GLP-1-receptoraktivering överförs signaler till det centrala nervsystemet, som verkar på det hypotalamiska matningscentret för att reglera utsöndringen av aptitrelaterade neuropeptider, såsom att minska uttrycket av neuropeptid Y (NPY) och öka uttrycket av proopiomelanokortin (POMC), vilket inducerar en känsla av matintag och matintag.
(2) Aktivering av glukagonreceptorer
Främjar energiförbrukning: När glukagonreceptorn aktiveras av Mazdutide främjar den fettnedbrytning och fettsyraoxidation, vilket ökar energiförbrukningen. Dessutom uppreglerar det uttrycket av frånkopplande protein 1 (UCP1), vilket främjar termogenes i brun fettvävnad, vilket ytterligare förbättrar kroppens energimetabolism och hjälper till med viktminskning.
Reglering av glukosmetabolism: Aktivering av glukagonreceptorer främjar leverglykogenolys och glukoneogenes. Men under påverkan av Mazdutide höjer denna marknadsföringseffekt inte bara blodsockernivåerna utan uppnår istället exakt blodsockerreglering genom synergistisk interaktion med GLP-1-receptoraktiveringseffekter. När blodsockernivåerna är höga, dominerar den hypoglykemiska effekten som förmedlas av GLP-1-receptoraktivering; när blodsockernivåerna är låga förhindrar den hyperglykemiska effekten som förmedlas av glukagonreceptoraktivering hypoglykemi.
(3) Synergistisk mekanism
Mazdutide aktiverar samtidigt både GLP-1-receptorer och glukagonreceptorer. Signalvägarna som aktiveras av dessa två receptorer arbetar synergistiskt för att utöva en mer omfattande och kraftfull metabolisk reglerande effekt. När det gäller viktminskning minskar GLP-1-receptoraktivering energiintaget genom att dämpa aptiten och fördröja magtömningen, medan aktivering av glukagonreceptorn främjar energiförbrukningen. Den synergistiska verkan av båda receptorerna uppnår mer effektivt viktminskning. När det gäller reglering av blodsocker kompletterar effekterna av båda receptoraktiveringarna varandra för att hålla blodsockret inom det normala intervallet och undvika alltför stora fluktuationer.
3. Fysiologiska effekter
(1) Viktminskningseffekter
Kliniska bevis: Flera kliniska prövningar har visat att Mazdutide har betydande viktminskningseffekter. I studier inriktade på överviktiga eller feta vuxna under 24 veckors behandling med Mazdutide (med en maximal dos på 6 mg) resulterade i en genomsnittlig viktminskning på 6,7 %–11,3 %, medan placebogruppen fick en viktökning på 1,0 %. Bland olika dosgrupper visade Mazdutide vid 4,5 mg och 6 mg mer uttalade viktminskningseffekter, med behandlingsskillnader jämfört med placebo som sträckte sig från -7,7 % till -12,3 % (P < 0,0001). I en systematisk översikt och metaanalys som involverade 680 deltagare visade Mazdutide en signifikant fördel jämfört med placebo i viktminskning, med en medelskillnad (MD) på -6,22 % (95 % konfidensintervall [CI]: -8,02 % till -4,41 %).
Figur 2 Effektmått för kroppsvikt. a Procentuell förändring från baslinjen i kroppsvikt vid vecka 24. b Procentuell förändring från baslinjen i kroppsvikt över tid.
(2) Glykemisk reglerande effekter
Effekter på patienter med typ 2-diabetes: För patienter med typ 2-diabetes minskar Mazdutide effektivt hemoglobin A1c (HbA1c) och blodsockernivåer vid fastande. I en relaterad randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk fas 2-studie visade patienter med typ 2-diabetes som fick Mazdutide-behandling (med en maximal dos på 6 mg) under 20 veckor en genomsnittlig förändring i HbA1c som sträckte sig från -1,41 % till -1,67 %, medan placebogruppen uppvisade en förändring på 3 % till en statistiskt signifikant skillnad på 0, jämfört med 0. 0,0001). Patienterna upplevde också en signifikant minskning av kroppsvikten, där den genomsnittliga procentuella förändringen visade ett dosberoende samband och nådde upp till -7,1 %.
Fördelar med reglering av blodsocker: Mazdutide sänker inte bara blodsockernivåerna utan förbättrar även blodsockervariabiliteten och minskar risken för hypoglykemiska händelser. Jämfört med traditionella antidiabetiska läkemedel uppnår dess dubbla receptoragonistverkningsmekanism en mer exakt och heltäckande blodsockerreglering, vilket förbättrar patienternas livskvalitet och långsiktiga prognos.
(3) Effekter på kardiovaskulära och metabola indikatorer
Blodtrycksreglering: Mazdutide sänker både systoliskt och diastoliskt blodtryck. Systematiska översikter och metaanalyser visar att Mazdutide, jämfört med placebo, minskar det systoliska blodtrycket med en genomsnittlig skillnad (MD) på -7,57 mmHg (95 % KI: -11,17 till -3,98 mmHg); för diastolisk blodtryckssänkning var MD -2,98 mmHg (95 % KI: -5,74 till -0,22 mmHg). Detta kan tillskrivas Mazdutides många mekanismer, inklusive förbättring av vaskulär endotelfunktion, minskning av perifert vaskulärt motstånd och reglering av vatten-natriumbalans.
Lipidreglering: Mazdutide reglerar effektivt lipidprofiler. Det minskar totalt kolesterol (MD = -16,82 %, 95 % KI: -24,52 till -9,13 %), triglycerider (MD = -43,29 %, 95 % KI: -61,57 till -25,01 %) och lågdensitetslipoprotein (MD = -17,5 % CI, -17,5 % CI, -8,07 % CI, -25,07 %: -25,01 %) nivåer, samtidigt som de utövar en viss reglerande effekt på högdensitetslipoprotein (MD = -7,54%, 95% KI: -11,26 till -3,83%). Dessa effekter bidrar till att minska risken för hjärt-kärlsjukdom och har en skyddande effekt på det kardiovaskulära systemet.
(4) Effekter på hyperurikemi
Djurexperimentella bevis: I en modellstudie med hyperurikemi (HUA) på råtta reducerade subkutan injektion av 0,05 mg/kg och 0,075 mg/kg Mazdutide (var tredje dag) signifikant serumurinsyra (SUA)-nivåer hos råttor. Jämfört med HUA-gruppen var nivåerna av SUA och serumkreatinin (SCr) signifikant reducerade i Maz-MD- och Maz-HD-grupperna, och urinproteinnivåer (U-Pro) reducerades också signifikant i Maz-MD-gruppen. Dessutom förbättrade Mazdutide njurhistopatologiska förändringar hos HUA-råttor.
Figur 3 a: Procentuell förändring från baslinjen i kroppsvikt över tid. b: Andel deltagare som når viktminskningsmål.
Application Research
(1) Framsteg i klinisk prövning
Tidiga kliniska prövningar: Tidiga kliniska prövningar i fas 1 utvärderade primärt säkerheten, tolerabiliteten och preliminär effekt av Mazdutide. I en randomiserad, placebokontrollerad fas 1b-studie med flerdosupptrappning, fick vuxna som var överviktiga eller feta olika doser av Mazdutide (upp till 10 mg). Resultaten visade att Mazdutide tolererades väl inom detta dosintervall, utan några allvarliga biverkningar rapporterade, och betydande viktminskning observerades.
Fas 2 klinisk prövning: Den kliniska fas 2 prövningen validerade ytterligare effektiviteten och säkerheten för Mazdutide i olika populationer. I en fas 2-studie riktad mot kinesiska patienter med typ 2-diabetes, visade Mazdutide signifikanta effekter för att minska HbA1c och kroppsvikt, med säkerhet jämförbar med placebogruppen. Vanliga biverkningar var främst milda till måttliga gastrointestinala reaktioner, såsom diarré och illamående. I en fas 2-studie riktad mot överviktiga eller feta vuxna, visade 24 veckors Mazdutide-behandling (upp till 6 mg) god viktminskningseffektivitet och säkerhet.
(2) Jämförande studier med andra droger
Jämförelse med GLP-1-receptoragonister: Jämfört med traditionella GLP-1-receptoragonister kan Mazdutide ha mer signifikanta effekter på viktminskning och blodsockerreglering på grund av dess dubbla aktivering av GLP-1-receptorer och glukagonreceptorer. I vissa studier uppnådde Mazdutide större viktminskning än vissa GLP-1-receptoragonister inom samma behandlingsperiod och visade överlägsen stabilitet i blodsockerkontroll.
Jämförelse med andra antidiabetiska läkemedel: Jämfört med traditionella orala antidiabetika, sänker Mazdutide inte bara effektivt blodsockret utan erbjuder också ytterligare fördelar som viktminskning och förbättrade kardiovaskulära metaboliska markörer.
Slutsats
Som en GLP-1/glukagon dubbelreceptoragonist uppnår Mazdutide omfattande reglering av energimetabolism, blodsocker, blodtryck och blodlipider genom att samtidigt aktivera två viktiga metabola regulatoriska receptorer, vilket visar mer omfattande och kraftfulla terapeutiska effekter än enkelreceptoragonister. Mazdutide har ett betydande löfte för olika metabola störningar, inklusive fetma, typ 2-diabetes och hyperurikemi.
Källor
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Effekt och säkerhet av Mazdutide hos kinesiska patienter med typ 2-diabetes: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 2-studie[J]. Diabetes Care, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Effekt och säkerhet av Mazdutide på viktminskning bland diabetiska och icke-diabetespatienter: en systematisk översikt och metaanalys av randomiserade kontrollerade studier [J]. Frontiers in Endocrinology, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. En fas 2 randomiserad kontrollerad studie av mazdutide i kinesiska överviktiga vuxna eller vuxna med fetma[J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: A Novel Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1R) and Glucagon (GCGR) Receptor Dual Agonist, Mazdutide (IBI362), Attenuates Hyperuicemia in Hyperuricemic Rats[J]. Diabetes, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Säkerhet och effekt av en GLP-1 och glukagonreceptor dubbel agonist mazdutide (IBI362) 9 mg och 10 mg hos vuxna kinesiska med övervikt eller fetma: En randomiserad, placebokontrollerad, fas 1b-studie med flera stigande doser[J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Produkt endast tillgänglig för forskningsanvändning:
