Deur Cocer Peptides 
2 maande gelede
ALLE ARTIKELS EN PRODUKINLIGTING WAT OP HIERDIE WEBWERF VERSKAF IS, IS UITSLUITEND VIR INLIGTINGVERSPREIDING EN OPVOEDKUNDIGE DOELEINDES.
Die produkte wat op hierdie webwerf verskaf word, is uitsluitlik bedoel vir in vitro navorsing. In vitro-navorsing (Latyns: *in glas*, wat in glasware beteken) word buite die menslike liggaam uitgevoer. Hierdie produkte is nie farmaseutiese produkte nie, is nie deur die Amerikaanse voedsel- en dwelmadministrasie (FDA) goedgekeur nie en moet nie gebruik word om enige mediese toestand, siekte of kwaal te voorkom, te behandel of te genees nie. Dit is streng verbied deur die wet om hierdie produkte in die menslike of dierlike liggaam in enige vorm in te voer.
Aangesien die voorkoms van metaboliese siektes soos oorgewig, vetsug en diabetes wêreldwyd steeds toeneem, het die soeke na meer effektiewe terapeutiese middels 'n warm onderwerp in die mediese veld geword. Mazdutide, as 'n nuwe dubbele reseptoragonis, kan die GLP-1-reseptor en die glukagonreseptor gelyktydig aktiveer, en sal na verwagting 'n unieke rol speel in gewigsverlies en bloedsuikerbeheer, wat nuwe geleenthede bied vir die behandeling van metaboliese siektes.
Figuur 1 Die chemiese struktuur van Mazdutide.
Oorsig van Mazdutide
Mazdutide is 'n GLP-1/glukagon dubbele reseptor agonis, 'n nuwe geneesmiddel vir die behandeling van metaboliese siektes. Oor die afgelope paar dekades het geneesmiddelontwikkeling gerig op metaboliese siektes voortgegaan om te vorder. GLP-1-reseptoragoniste en glukagonreseptoragoniste het sekere terapeutiese effekte getoon wanneer dit alleen gebruik word, maar hulle het ook hul eie beperkings. Om 'n meer ideale behandelingsopsie te soek, het navorsers gefokus op die ontwikkeling van middels wat gelyktydig op verskeie teikens kan inwerk, wat lei tot die skepping van Mazdutide. Die ontwikkelingsproses het streng prekliniese studies en multi-stadium kliniese proewe ondergaan, wat die veiligheid en doeltreffendheid daarvan geleidelik bevestig het.
Aksiemeganisme
(1) Aktivering van die GLP-1-reseptor
Regulering van bloedglukosehomeostase: GLP-1 is 'n peptiedhormoon wat deur intestinale L-selle afgeskei word. Nadat die GLP-1-reseptor geaktiveer is, reguleer Mazdutide bloedglukose deur verskeie weë. Dit bevorder insulienafskeiding deur pankreas-β-selle, verhoog insuliensensitiwiteit, waardeur glukose-opname en -benutting versnel, en bloedglukosevlakke verlaag. Dit inhibeer glukagonafskeiding vanaf pankreas α-selle en verminder lewerglukose-uitset, wat die stabiliteit van bloedglukose verder handhaaf.
Vertraag die leegmaak van die maag: Mazdutide aktiveer die GLP-1-reseptor, wat op die gastroïntestinale senuweestelsel inwerk om maaglediging te vertraag. Dit verleng voedselretensie in die maag, verhoog versadiging en verminder voedselinname, en help sodoende gewigsbeheer.
Regulering van eetlus: Na GLP-1-reseptoraktivering word seine na die sentrale senuweestelsel oorgedra, wat op die hipotalamusvoedingsentrum inwerk om die afskeiding van eetlusverwante neuropaptiede te reguleer, soos die vermindering van neuropaptied Y (NPY) uitdrukking en die verhoging van proopiomelanokortien (POMC) uitdrukking, waardeur 'n gevoel van voedselinname en voedselvolheid verminder word.
(2) Aktivering van glukagonreseptore
Bevordering van energieverbruik: Wanneer die glukagonreseptor deur Mazdutide geaktiveer word, bevorder dit vetafbreek en vetsuuroksidasie, wat energieverbruik verhoog. Boonop reguleer dit die uitdrukking van ontkoppeling van proteïen 1 (UCP1), wat termogenese in bruin vetweefsel bevorder, wat die liggaam se energiemetabolisme verder verbeter en help met gewigsverlies.
Regulering van glukosemetabolisme: Aktivering van glukagonreseptore bevorder hepatiese glikogenolise en glukoneogenese. Onder die invloed van Mazdutide verhoog hierdie promosie-effek egter nie bloot bloedglukosevlakke nie, maar bereik eerder presiese bloedglukoseregulering deur sinergistiese interaksie met GLP-1-reseptoraktiveringseffekte. Wanneer bloedglukosevlakke hoog is, oorheers die hipoglisemiese effek wat deur GLP-1-reseptoraktivering bemiddel word; wanneer bloedglukosevlakke laag is, voorkom die hiperglukemiese effek wat deur glukagonreseptoraktivering bemiddel word, hipoglukemie.
(3) Sinergistiese meganisme
Mazdutide aktiveer beide GLP-1-reseptore en glukagonreseptore gelyktydig. Die seinpaaie wat deur hierdie twee reseptore geaktiveer word, werk sinergisties om 'n meer omvattende en kragtige metaboliese regulerende effek uit te oefen. Wat gewigsverlies betref, verminder GLP-1-reseptoraktivering energie-inname deur eetlus te onderdruk en maaglediging te vertraag, terwyl glukagonreseptoraktivering energieverbruik bevorder. Die sinergistiese werking van beide reseptore bewerkstellig gewigsvermindering meer effektief. Wat die regulering van bloedglukose betref, vul die effekte van beide reseptoraktiverings mekaar aan om bloedglukose binne die normale omvang te handhaaf en oormatige skommelinge te vermy.
3. Fisiologiese effekte
(1) Gewigsverlies-effekte
Kliniese bewyse: Veelvuldige kliniese proewe het getoon dat Mazdutide beduidende gewigsverlies-effekte het. In studies wat oorgewig of vetsugtige volwassenes in , 24 weke van Mazdutide-behandeling (met 'n maksimum dosis van 6 mg) gemik is op 'n gemiddelde gewigsverlies van 6,7%-11,3%, terwyl die placebo-groep 'n 1,0% gewigstoename ervaar het. Onder verskillende dosisgroepe het Mazdutide by 4.5 mg en 6 mg meer uitgesproke gewigsverlieseffekte getoon, met behandelingsverskille in vergelyking met placebo wat gewissel het van -7.7% tot -12.3% (P <0.0001). In 'n sistematiese oorsig en meta-analise wat 680 deelnemers betrek het, het Mazdutide 'n beduidende voordeel bo placebo in gewigsvermindering getoon, met 'n gemiddelde verskil (MD) van -6.22% (95% vertrouensinterval [CI]: -8.02% tot -4.41%).
Figuur 2 Liggaamsgewig doeltreffendheid eindpunte. a Persentasie verandering vanaf basislyn in liggaamsgewig by week 24. b Persentasie verandering vanaf basislyn in liggaamsgewig oor tyd.
(2) Glukemiese reguleringseffekte
Effekte op pasiënte met tipe 2-diabetes: Vir pasiënte met tipe 2-diabetes verminder Mazdutide effektief hemoglobien A1c (HbA1c) en vastende bloedglukosevlakke. In 'n verwante gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gekontroleerde Fase 2 kliniese proef, het pasiënte met tipe 2-diabetes wat Mazdutide-behandeling (teen 'n maksimum dosis van 6 mg) vir 20 weke ontvang het, 'n gemiddelde verandering in HbA1c getoon wat wissel van -1.41% tot -1.67%, terwyl die placebo-groep 'n beduidende verandering van 3% tot 'n 0, in vergelyking met 'n statistiese plek getoon het. 0,0001). Pasiënte het ook 'n beduidende afname in liggaamsgewig ervaar, met die gemiddelde persentasie verandering wat 'n dosis-afhanklike verhouding toon, wat tot -7.1% bereik het.
Voordele in bloedglukoseregulering: Mazdutide verlaag nie net bloedglukosevlakke nie, maar verbeter ook bloedglukose-veranderlikheid en verminder die risiko van hipoglisemiese gebeure. In vergelyking met tradisionele antidiabetiese middels, bereik sy dubbele reseptor agonistiese meganisme van werking meer presiese en omvattende bloedglukose regulering, wat pasiënte se lewenskwaliteit en langtermyn prognose verbeter.
(3) Effekte op kardiovaskulêre en metaboliese aanwysers
Bloeddrukregulering: Mazdutide verlaag beide sistoliese en diastoliese bloeddruk. Sistematiese oorsigte en meta-ontledings toon dat Mazdutide in vergelyking met placebo sistoliese bloeddruk verlaag met 'n gemiddelde verskil (MD) van -7,57 mmHg (95% CI: -11,17 tot -3,98 mmHg); vir diastoliese bloeddrukverlaging was die MD -2.98 mmHg (95% CI: -5.74 tot -0.22 mmHg). Dit kan toegeskryf word aan Mazdutide se veelvuldige meganismes, insluitend die verbetering van vaskulêre endoteelfunksie, die vermindering van perifere vaskulêre weerstand en die regulering van water-natriumbalans.
Lipiedregulering: Mazdutide reguleer effektief lipiedprofiele. Dit verminder totale cholesterol (MD = -16.82%, 95% KI: -24.52 tot -9.13%), trigliseriede (MD = -43.29%, 95% KI: -61.57 tot -25.01%), en lae-digtheid lipoproteïen (MD = -17.5%CI, -2.5% CI, -8.57% 0,4 tot 8% vlakke, terwyl dit ook 'n sekere regulerende effek op hoëdigtheid lipoproteïen uitoefen (MD = -7.54%, 95% CI: -11.26 tot -3.83%). Hierdie effekte help om die risiko van kardiovaskulêre siekte te verminder en het 'n beskermende effek op die kardiovaskulêre stelsel.
(4) Effekte op hiperurikemie
Diere-eksperimentele bewyse: In 'n hiperuricemia (HUA) rotmodelstudie het onderhuidse inspuiting van 0.05 mg/kg en 0.075 mg/kg Mazdutide (elke 3 dae) serum uriensuur (SUA) vlakke aansienlik in rotte verminder. In vergelyking met die HUA-groep is SUA- en serumkreatinien (SCr)-vlakke aansienlik verlaag in die Maz-MD- en Maz-HD-groepe, en urinêre proteïen (U-Pro)-vlakke is ook aansienlik verlaag in die Maz-MD-groep. Boonop het Mazdutide nierhistopatologiese veranderinge in HUA-rotte verbeter.
Figuur 3 a: Persentasie verandering vanaf basislyn in liggaamsgewig oor tyd. b: Proporsie deelnemers wat gewigsverliesteikens bereik.
Toepassingsnavorsing
(1) Kliniese proefvordering
Vroeë kliniese proewe: Vroeë fase 1 kliniese proewe het hoofsaaklik die veiligheid, verdraagsaamheid en voorlopige doeltreffendheid van Mazdutide beoordeel. In 'n gerandomiseerde, placebo-beheerde, meervoudige dosis-eskalasie Fase 1b-proef, is volwassenes wat oorgewig of vetsugtig was, verskillende dosisse Mazdutide (tot 10 mg) toegedien. Die resultate het getoon dat Mazdutide goed verdra is binne hierdie dosisreeks, met geen ernstige nadelige gebeurtenisse wat aangemeld is nie, en beduidende gewigsverlies is waargeneem.
Fase 2 kliniese proef: Die Fase 2 kliniese proef het die doeltreffendheid en veiligheid van Mazdutide in verskillende bevolkings verder bekragtig. In 'n Fase 2-proef wat Chinese pasiënte met tipe 2-diabetes gerig het, het Mazdutide beduidende effekte getoon in die vermindering van HbA1c en liggaamsgewig, met veiligheid vergelykbaar met die placebo-groep. Algemene nadelige reaksies was hoofsaaklik ligte tot matige gastroïntestinale reaksies, soos diarree en naarheid. In 'n Fase 2-proef gerig op oorgewig of vetsugtige volwassenes, het 24 weke van Mazdutide-behandeling (tot 6 mg) goeie gewigsverliesdoeltreffendheid en -veiligheid getoon.
(2) Vergelykende Studies met Ander Dwelms
Vergelyking met GLP-1-reseptoragoniste: In vergelyking met tradisionele GLP-1-reseptoragoniste, kan Mazdutide meer beduidende effekte op gewigsverlies en bloedglukoseregulering hê as gevolg van sy dubbele aktivering van GLP-1-reseptore en glukagonreseptore. In sommige studies het Mazdutide groter gewigsverlies behaal as sekere GLP-1-reseptoragoniste binne dieselfde behandelingsperiode en het uitstekende stabiliteit in bloedglukosebeheer getoon.
Vergelyking met ander antidiabetiese middels: In vergelyking met tradisionele orale antidiabetiese middels, verlaag Mazdutide nie net bloedglukose effektief nie, maar bied ook bykomende voordele soos gewigsverlies en verbeterde kardiovaskulêre metaboliese merkers.
Gevolgtrekking
As 'n GLP-1/glukagon-dubbelreseptoragonis, bereik Mazdutide omvattende regulering van energiemetabolisme, bloedglukose, bloeddruk en bloedlipiede deur gelyktydig twee belangrike metaboliese regulatoriese reseptore te aktiveer, wat meer omvattende en kragtige terapeutiese effekte as enkelreseptoragoniste demonstreer. Mazdutide hou beduidende belofte in vir verskeie metaboliese afwykings, insluitend vetsug, tipe 2-diabetes en hiperurikemie.
Bronne
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Doeltreffendheid en veiligheid van Mazdutide in Chinese pasiënte met tipe 2-diabetes: 'n gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-beheerde fase 2-proef[J]. Diabetes Care, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Doeltreffendheid en veiligheid van Mazdutide op gewigsverlies onder diabetiese en nie-diabetiese pasiënte: 'n sistematiese oorsig en meta-analise van gerandomiseerde beheerde proewe [J]. Frontiers in Endocrinology, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. 'n Fase 2 gerandomiseerde beheerde proef van mazdutide in Chinese oorgewig volwassenes of volwassenes met vetsug [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: A Novel Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1R) and Glucagon (GCGR) Reseptor Dual Agonist, Mazdutide (IBI362), attenuates Hyperuricemia in Hyperuricemic Rats[J]. Diabetes, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Veiligheid en doeltreffendheid van 'n GLP-1 en glukagon reseptor dubbele agonis mazdutide (IBI362) 9 mg en 10 mg in Chinese volwassenes met oorgewig of vetsug: 'n gerandomiseerde, placebo-beheerde, meervoudige stygende dosis fase 1b proef [J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Produk slegs beskikbaar vir navorsingsgebruik:
