Cocer Peptides tomonidan 
2 oy oldin
USHBU SAYTDA TAQDIM ETILGAN BARCHA MAQOLALAR VA MAHSULOT HAQIDAGI MA'LUMOTLAR FAQAT MA'LUMOTNI TARQATISH VA MA'LUMOT MAQSADLARIGA BO'LGAN.
Ushbu veb-saytda taqdim etilgan mahsulotlar faqat in vitro tadqiqot uchun mo'ljallangan. In vitro tadqiqot (lotincha: *shishada*, shisha idishda degan maʼnoni anglatadi) inson tanasidan tashqarida olib boriladi. Ushbu mahsulotlar farmatsevtika mahsulotlari emas, AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan tasdiqlanmagan va har qanday tibbiy holat, kasallik yoki kasallikning oldini olish, davolash yoki davolash uchun ishlatilmasligi kerak. Ushbu mahsulotlarni har qanday shaklda inson yoki hayvon tanasiga kiritish qonun bilan qat'iyan man etiladi.
Ortiqcha vazn, semizlik va diabet kabi metabolik kasalliklarning tarqalishi global miqyosda o'sishda davom etar ekan, yanada samarali terapevtik preparatlarni izlash tibbiyot sohasida dolzarb mavzuga aylandi. Mazdutid yangi ikkilamchi retseptorlari agonisti sifatida GLP-1 retseptorlari va glyukagon retseptorlarini bir vaqtning o'zida faollashtirishi mumkin va vazn yo'qotish va qon shakarini nazorat qilishda o'ziga xos rol o'ynashi kutilmoqda, bu metabolik kasalliklarni davolash uchun yangi imkoniyatlar yaratadi.
1-rasm Mazdutidning kimyoviy tuzilishi.
Mazdutide haqida umumiy ma'lumot
Mazdutid - bu GLP-1 / glyukagon ikki retseptorlari agonisti, metabolik kasalliklarni davolash uchun yangi dori. So'nggi bir necha o'n yilliklarda metabolik kasalliklarga qaratilgan dori vositalari rivojlanishi davom etdi. GLP-1 retseptorlari agonistlari va glyukagon retseptorlari agonistlari yolg'iz qo'llanganda ma'lum terapevtik ta'sir ko'rsatdi, ammo ular ham o'zlarining cheklovlariga ega. Ko'proq ideal davolash variantini izlash uchun tadqiqotchilar bir vaqtning o'zida bir nechta maqsadlarga ta'sir ko'rsatadigan dori-darmonlarni ishlab chiqishga e'tibor qaratdilar, bu esa Mazdutidning yaratilishiga olib keldi. Uning rivojlanish jarayoni qat'iy preklinik tadqiqotlar va ko'p bosqichli klinik sinovlardan o'tdi, asta-sekin uning xavfsizligi va samaradorligini tasdiqladi.
Harakat mexanizmi
(1) GLP-1 retseptorini faollashtirish
Qon glyukoza gomeostazini tartibga solish: GLP-1 - ichak L hujayralari tomonidan chiqariladigan peptid gormoni. GLP-1 retseptorini faollashtirgandan so'ng, Mazdutide bir necha yo'llar orqali qon glyukozasini tartibga soladi. Bu oshqozon osti bezi b hujayralari tomonidan insulin sekretsiyasini rag'batlantiradi, insulin sezgirligini oshiradi, shu bilan glyukoza so'rilishini va undan foydalanishni tezlashtiradi va qon glyukoza darajasini pasaytiradi. Me'da osti bezi a-hujayralaridan glyukagon sekretsiyasini inhibe qiladi va jigarda glyukoza chiqishini kamaytiradi, qondagi glyukoza barqarorligini yanada saqlaydi.
Oshqozon bo'shatishni kechiktirish: Mazdutid oshqozon-ichak asab tizimiga ta'sir qiluvchi GLP-1 retseptorini faollashtiradi, bu esa oshqozon bo'shatilishini sekinlashtiradi. Bu oshqozonda ovqatni ushlab turishni uzaytiradi, to'yinganlikni oshiradi va oziq-ovqat iste'molini kamaytiradi, shu bilan vaznni nazorat qilishga yordam beradi.
Ishtahani tartibga solish: GLP-1 retseptorlari faollashgandan so'ng, signallar markaziy asab tizimiga uzatiladi va gipotalamusni oziqlantirish markaziga ta'sir qiladi, masalan, ishtaha bilan bog'liq bo'lgan neyropeptidlarning sekretsiyasini tartibga solish, masalan, neyropeptid Y (NPY) ifodasini kamaytirish va proopiomelanokortinning ortib borishi va oziq-ovqatning to'liqlik hissi (POMC) ko'payishi.
(2) Glyukagon retseptorlarini faollashtirish
Energiya sarfini rag'batlantirish: Glyukagon retseptorlari Mazdutide tomonidan faollashtirilganda, u yog'larning parchalanishi va yog' kislotalarining oksidlanishiga yordam beradi, energiya sarfini oshiradi. Bundan tashqari, u ajraladigan oqsil 1 (UCP1) ifodasini kuchaytiradi, jigarrang yog 'to'qimalarida termogenezni rag'batlantiradi, organizmning energiya almashinuvini yanada kuchaytiradi va vazn yo'qotishga yordam beradi.
Glyukoza metabolizmini tartibga solish: glyukagon retseptorlarining faollashishi jigarda glikogenoliz va glyukoneogenezga yordam beradi. Biroq, Mazdutid ta'siri ostida, bu reklama ta'siri shunchaki qon glyukoza darajasini oshirmaydi, balki GLP-1 retseptorlarini faollashtirish effektlari bilan sinergik o'zaro ta'sir qilish orqali qon glyukozasini aniq tartibga solishga erishadi. Qonda glyukoza darajasi yuqori bo'lsa, GLP-1 retseptorlari faollashuvi bilan bog'liq gipoglikemik ta'sir ustunlik qiladi; qon glyukoza darajasi past bo'lsa, glyukagon retseptorlari faollashuvi orqali vositachilik qiladigan giperglikemik ta'sir gipoglikemiyani oldini oladi.
(3) Sinergetik mexanizm
Mazdutid bir vaqtning o'zida GLP-1 retseptorlari va glyukagon retseptorlarini faollashtiradi. Ushbu ikkita retseptor tomonidan faollashtirilgan signalizatsiya yo'llari yanada kengroq va kuchli metabolik tartibga solish ta'sirini ko'rsatish uchun sinergik ishlaydi. Kilo yo'qotish nuqtai nazaridan, GLP-1 retseptorlari faollashuvi ishtahani bostirish va oshqozon bo'shatishini kechiktirish orqali energiya iste'molini kamaytiradi, glyukagon retseptorlari faollashishi esa energiya sarfini rag'batlantiradi. Ikkala retseptorning sinergik ta'siri kilogrammni kamaytirishga samaraliroq erishadi. Qon glyukozasini tartibga solish nuqtai nazaridan, har ikkala retseptor faollashuvining ta'siri qon glyukozasini normal diapazonda ushlab turish va haddan tashqari tebranishlardan qochish uchun bir-birini to'ldiradi.
3. Fiziologik ta’sirlar
(1) Og'irlikni yo'qotish effektlari
Klinik dalillar: Bir nechta klinik sinovlar Mazdutidning vazn yo'qotishning sezilarli ta'siri borligini ko'rsatdi. Ortiqcha vaznli yoki semirib ketgan kattalarga qaratilgan tadqiqotlarda 24 haftalik Mazdutid bilan davolash (maksimal dozasi 6 mg) o'rtacha vazn yo'qotishiga olib keldi 6,7% -11,3%, platsebo guruhi esa 1,0% kilogramm ortishini boshdan kechirdi. Turli xil doza guruhlari orasida 4,5 mg va 6 mg dozada Mazdutide vazn yo'qotishning aniq ta'sirini ko'rsatdi, platsebo bilan solishtirganda davolash farqlari -7,7% dan -12,3% gacha (P <0,0001). 680 ishtirokchini qamrab olgan tizimli ko'rib chiqish va meta-tahlilda Mazdutide vazn yo'qotishda platseboga nisbatan sezilarli ustunlik ko'rsatdi, o'rtacha farq (MD) -6,22% (95% ishonch oralig'i [CI]: -8,02% dan -4,41%).
2-rasm Tana vazni samaradorligining so'nggi nuqtalari. a 24-haftada tana vaznining boshlang'ich darajasidan foiz o'zgarishi. b Vaqt o'tishi bilan tana vaznining boshlang'ich darajasidan foiz o'zgarishi.
(2) Glisemik tartibga solish effektlari
2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarga ta'siri: 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlar uchun Mazdutide gemoglobin A1c (HbA1c) va ochlikdagi glyukoza darajasini samarali ravishda kamaytiradi. Tegishli randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r, platsebo nazorati ostida bo'lgan 2-bosqich klinik sinovida, 20 hafta davomida Mazdutid bilan davolashni (maksimal 6 mg dozada) olgan 2-toifa diabetga chalingan bemorlarda HbA1c o'rtacha -1,41% dan -1,67% gacha o'zgargan, platsebo guruhi esa statistik jihatdan 03% ga nisbatan sezilarli o'zgarishlarni ko'rsatdi. platsebo (P <0,0001). Bemorlarda tana vaznining sezilarli darajada pasayishi kuzatildi, o'rtacha foiz o'zgarishi dozaga bog'liq munosabatni ko'rsatib, -7,1% gacha.
Qon glyukozasini tartibga solishning afzalliklari: Mazdutid nafaqat qon glyukoza darajasini pasaytiradi, balki qon glyukoza o'zgaruvchanligini yaxshilaydi va gipoglikemik hodisalar xavfini kamaytiradi. An'anaviy diabetga qarshi dorilar bilan solishtirganda, uning ikki retseptorli agonist ta'sir mexanizmi qon glyukozasini yanada aniq va keng qamrovli tartibga solishga erishadi va shu bilan bemorlarning hayot sifatini va uzoq muddatli prognozni yaxshilaydi.
(3) Yurak-qon tomir va metabolik ko'rsatkichlarga ta'siri
Qon bosimini tartibga solish: Mazdutid sistolik va diastolik qon bosimini pasaytiradi. Tizimli sharhlar va meta-tahlillar shuni ko'rsatadiki, platsebo bilan solishtirganda Mazdutide sistolik qon bosimini -7,57 mmHg (95% CI: -11,17 dan -3,98 mmHg) o'rtacha farq (MD) ga kamaytiradi; diastolik qon bosimini pasaytirish uchun MD -2,98 mmHg (95% CI: -5,74 dan -0,22 mmHg) edi. Bu Mazdutidning ko'plab mexanizmlari, jumladan, qon tomir endotelial funktsiyasini yaxshilash, periferik qon tomir qarshiligini kamaytirish va suv-natriy muvozanatini tartibga solish bilan bog'liq bo'lishi mumkin.
Lipidlarni tartibga solish: Mazdutide lipid profillarini samarali tartibga soladi. U umumiy xolesterinni (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52 dan -9,13%), triglitseridlarni (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57 dan -25,01%) va past zichlikdagi lipoproteinlarni (MD = -175% dan -175% gacha) kamaytiradi. -8,60% darajasida, shu bilan birga yuqori zichlikdagi lipoproteinlarga ma'lum tartibga soluvchi ta'sir ko'rsatadi (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 dan -3,83%). Bu ta'sirlar yurak-qon tomir kasalliklari xavfini kamaytirishga yordam beradi va yurak-qon tomir tizimiga himoya ta'siriga ega.
(4) Giperurikemiyaga ta'siri
Hayvonlarning eksperimental dalillari: Giperurikemiya (HUA) kalamush modelini o'rganishda 0,05 mg / kg va 0,075 mg / kg Mazdutid (har 3 kunda) teri ostiga yuborish kalamushlarda qon zardobidagi siydik kislotasi (SUA) darajasini sezilarli darajada kamaytirdi. HUA guruhi bilan solishtirganda, Maz-MD va Maz-HD guruhlarida SUA va sarum kreatinin (SCr) darajasi sezilarli darajada kamaydi va siydik oqsili (U-Pro) darajasi Maz-MD guruhida ham sezilarli darajada kamaydi. Bundan tashqari, Mazdutide HUA kalamushlarida buyrak gistopatologik o'zgarishlarini yaxshiladi.
Shakl 3 a: Vaqt o'tishi bilan tana vaznining boshlang'ich darajasidan foiz o'zgarishi. b: vazn yo'qotish maqsadlariga erishgan ishtirokchilarning nisbati.
Ilova tadqiqotlari
(1) Klinik sinovning borishi
Erta klinik sinovlar: 1-bosqich klinik sinovlari birinchi navbatda Mazdutidning xavfsizligi, bardoshliligi va dastlabki samaradorligini baholadi. Randomize, platsebo-nazorat ostida, ko'p dozali eskalatsiya bosqichi 1b sinovida, ortiqcha vaznli yoki semirib ketgan kattalarga Mazdutidning turli dozalari (10 mg gacha) qo'llanilgan. Natijalar shuni ko'rsatdiki, Mazdutide ushbu dozalar oralig'ida yaxshi muhosaba qilingan, jiddiy nojo'ya hodisalar qayd etilmagan va sezilarli vazn yo'qotish kuzatilgan.
2-bosqich klinik sinovi: 2-bosqich klinik sinovi turli populyatsiyalarda Mazdutidning samaradorligi va xavfsizligini yanada tasdiqladi. 2-toifa qandli diabet bilan og'rigan xitoylik bemorlarga qaratilgan 2-bosqich sinovida Mazdutide HbA1c va tana vaznini kamaytirishda sezilarli ta'sir ko'rsatdi, bu xavfsizlik platsebo guruhi bilan taqqoslangan. Umumiy nojo'ya reaktsiyalar, birinchi navbatda, diareya va ko'ngil aynish kabi engil va o'rtacha darajadagi oshqozon-ichak reaktsiyalari edi. Ortiqcha vaznli yoki semirib ketgan kattalarga qaratilgan 2-bosqich sinovida 24 haftalik Mazdutid bilan davolash (6 mg gacha) vazn yo'qotishning yaxshi samaradorligi va xavfsizligini ko'rsatdi.
(2) Boshqa dorilar bilan qiyosiy tadqiqotlar
GLP-1 retseptorlari agonistlari bilan taqqoslash: An'anaviy GLP-1 retseptorlari agonistlari bilan solishtirganda, Mazdutid GLP-1 retseptorlari va glyukagon retseptorlarining ikki tomonlama faollashuvi tufayli vazn yo'qotish va qon glyukozasini tartibga solishga sezilarli ta'sir ko'rsatishi mumkin. Ba'zi tadqiqotlarda Mazdutid xuddi shu davolash davrida ba'zi GLP-1 retseptorlari agonistlariga qaraganda ko'proq vazn yo'qotishga erishdi va qon glyukoza nazoratida yuqori barqarorlikni ko'rsatdi.
Boshqa antidiyabetik dorilar bilan taqqoslash: An'anaviy og'iz orqali qabul qilinadigan diabetga qarshi dorilar bilan solishtirganda, Mazdutide nafaqat qon glyukozasini samarali ravishda pasaytiradi, balki vazn yo'qotish va yurak-qon tomir metabolizm belgilarini yaxshilash kabi qo'shimcha imtiyozlarni ham taqdim etadi.
Xulosa
GLP-1 / glyukagon ikki retseptorlari agonisti sifatida Mazdutide bir vaqtning o'zida ikkita muhim metabolik tartibga soluvchi retseptorlarni faollashtirish orqali energiya almashinuvi, qon glyukoza, qon bosimi va qon lipidlarini har tomonlama tartibga solishga erishadi, bu bitta retseptor agonistlariga qaraganda kengroq va kuchli terapevtik ta'sir ko'rsatadi. Mazdutid turli metabolik kasalliklar, jumladan, semizlik, 2-toifa diabet va giperurikemiya uchun muhim va'da beradi.
Manbalar
[1] Chjan B, Cheng Z, Chen J va boshqalar. 2-toifa qandli diabet bilan og'rigan xitoylik bemorlarda Mazdutidning samaradorligi va xavfsizligi: tasodifiy, ikki marta ko'r, platsebo-nazorat ostidagi 2-bosqich sinovi [J]. Qandli diabetni parvarish qilish, 2024,47 (1): 160-168.DOI: 10.2337 / dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E va boshqalar. Mazdutidning diabetga chalingan va diabetga chalingan bo'lmagan bemorlarda vazn yo'qotish bo'yicha samaradorligi va xavfsizligi: randomizatsiyalangan nazorat ostida bo'lgan sinovlarning tizimli tahlili va meta-tahlili [J]. Endokrinologiyadagi chegaralar, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z va boshqalar. Mazdutidning 2-bosqich randomizatsiyalangan nazorat ostida sinovi, semizlik bilan og'rigan xitoylik kattalar yoki kattalar [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Yangi glyukagonga o'xshash peptid-1 (GLP-1R) va glyukagon (GCGR) retseptorlari ikki tomonlama agonisti, Mazdutide (IBI362), Giperurikemiya kalamushlarida giperurikemiyani susaytiradi [J]. Qandli diabet, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H va boshqalar. GLP-1 va glyukagon retseptorlari ikki agonisti mazdutidning (IBI362) 9 mg va 10 mg ning ortiqcha vazni yoki semizligi bo'lgan xitoylik kattalardagi xavfsizligi va samaradorligi: randomizatsiyalangan, platsebo-nazorat qilinadigan, ko'p dozali ortib boruvchi faza 1b sinovi [J]. Klinik tibbiyot, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Mahsulot faqat tadqiqot uchun foydalanish mumkin:
