Yazan: Cocer Peptides 
2 ay önce
BU WEB SİTESİNDE VERİLEN TÜM MAKALELER VE ÜRÜN BİLGİLERİ YALNIZCA BİLGİ YAYINLAMA VE EĞİTİM AMAÇLIDIR.
Bu web sitesinde sunulan ürünler yalnızca in vitro araştırmalara yöneliktir. İn vitro araştırmalar (Latince: *camda*, cam eşyalarda anlamına gelir) insan vücudu dışında gerçekleştirilir. Bu ürünler farmasötik değildir, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmamıştır ve herhangi bir tıbbi durumu, hastalığı veya rahatsızlığı önlemek, tedavi etmek veya iyileştirmek için kullanılmamalıdır. Bu ürünlerin herhangi bir biçimde insan veya hayvan vücuduna sokulması kanunen kesinlikle yasaktır.
Aşırı kilo, obezite ve metabolizma gibi metabolik hastalıkların görülme sıklığı küresel olarak artmaya devam ederken, daha etkili tedavi edici ilaçların arayışı tıp alanında sıcak bir konu haline geldi. Yeni bir ikili reseptör agonisti olan Mazdutide, GLP-1 reseptörünü ve glukagon reseptörünü aynı anda aktive edebilir ve metabolik hastalıkların tedavisi için yeni fırsatlar sunarak kilo kaybı ve kan şekeri kontrolünde benzersiz bir rol oynaması beklenir.
Şekil 1 Mazdutide'nin kimyasal yapısı.
Mazdutide'ye Genel Bakış
Mazdutide, metabolik hastalıkların tedavisi için yeni bir ilaç olan bir GLP-1/glukagon ikili reseptör agonistidir. Geçtiğimiz birkaç on yılda metabolik hastalıkları hedef alan ilaç geliştirme çalışmaları ilerlemeye devam etti. GLP-1 reseptörü agonistleri ve glukagon reseptörü agonistleri, tek başına kullanıldıklarında belirli terapötik etkiler göstermiştir, ancak bunların da kendi sınırlamaları vardır. Daha ideal bir tedavi seçeneği aramak için araştırmacılar, aynı anda birden fazla hedefe etki edebilen ilaçlar geliştirmeye odaklandılar ve bu da Mazdutide'nin yaratılmasına yol açtı. Geliştirme süreci, sıkı klinik öncesi çalışmalardan ve çok aşamalı klinik çalışmalardan geçmiş olup, güvenliği ve etkinliği kademeli olarak doğrulanmıştır.
Eylem Mekanizması
(1) GLP-1 Reseptörünün Aktivasyonu
Kan şekeri homeostazisinin düzenlenmesi: GLP-1, bağırsak L hücreleri tarafından salgılanan bir peptit hormonudur. Mazdutide, GLP-1 reseptörünü aktive ettikten sonra kan şekerini birçok yoldan düzenler. Pankreas β hücreleri tarafından insülin salgılanmasını teşvik eder, insülin duyarlılığını artırır, böylece glikoz alımını ve kullanımını hızlandırır ve kan şekeri seviyelerini düşürür. Pankreas α hücrelerinden glukagon salgılanmasını inhibe eder ve hepatik glikoz çıkışını azaltarak kan şekeri stabilitesini daha da korur.
Mide Boşalmasını Geciktirme: Mazdutide, mide boşalmasını yavaşlatmak için gastrointestinal sinir sistemine etki ederek GLP-1 reseptörünü aktive eder. Bu, midede yiyecek tutma süresini uzatır, tokluğu artırır ve yiyecek alımını azaltır, böylece kilo kontrolüne yardımcı olur.
İştahın düzenlenmesi: GLP-1 reseptör aktivasyonundan sonra, sinyaller merkezi sinir sistemine iletilir ve hipotalamik beslenme merkezi üzerinde hareket ederek iştahla ilişkili nöropeptitlerin salgılanmasını düzenler, örneğin nöropeptit Y (NPY) ekspresyonunun azaltılması ve proopiomelanokortin (POMC) ekspresyonunun arttırılması, böylece tokluk hissinin tetiklenmesi ve gıda alımının azaltılması.
(2) Glukagon reseptörlerinin aktivasyonu
Enerji harcamasını teşvik etmek: Glukagon reseptörü Mazdutide tarafından aktive edildiğinde, yağ parçalanmasını ve yağ asidi oksidasyonunu teşvik ederek enerji harcamasını artırır. Ek olarak, ayrılmayan protein 1'in (UCP1) ekspresyonunu yukarı doğru düzenleyerek kahverengi yağ dokusunda termojenezi teşvik eder, vücudun enerji metabolizmasını daha da güçlendirir ve kilo kaybına yardımcı olur.
Glikoz metabolizmasının düzenlenmesi: Glukagon reseptörlerinin aktivasyonu, hepatik glikojenolizi ve glukoneogenezi teşvik eder. Bununla birlikte, Mazdutide'in etkisi altında, bu destekleyici etki sadece kan şekeri seviyelerini yükseltmekle kalmaz, bunun yerine GLP-1 reseptör aktivasyon etkileri ile sinerjistik etkileşim yoluyla kesin kan şekeri regülasyonu sağlar. Kan şekeri seviyeleri yüksek olduğunda, GLP-1 reseptör aktivasyonunun aracılık ettiği hipoglisemik etki baskın hale gelir; kan şekeri seviyeleri düşük olduğunda, glukagon reseptör aktivasyonunun aracılık ettiği hiperglisemik etki hipoglisemiyi önler.
(3) Sinerjistik Mekanizma
Mazdutide aynı anda hem GLP-1 reseptörlerini hem de glukagon reseptörlerini aktive eder. Bu iki reseptör tarafından aktive edilen sinyal yolları, daha kapsamlı ve güçlü bir metabolik düzenleyici etki oluşturmak için sinerjik olarak çalışır. Kilo kaybı açısından, GLP-1 reseptör aktivasyonu, iştahı baskılayarak ve mide boşalmasını geciktirerek enerji alımını azaltırken, glukagon reseptör aktivasyonu enerji harcamasını teşvik eder. Her iki reseptörün sinerjistik etkisi daha etkili bir şekilde kilo kaybını sağlar. Kan şekerinin düzenlenmesi açısından, her iki reseptör aktivasyonunun etkileri, kan şekerini normal aralıkta tutmak ve aşırı dalgalanmaları önlemek için birbirini tamamlar.
3. Fizyolojik Etkiler
(1) Kilo Verme Etkileri
Klinik kanıtlar: Birçok klinik çalışma Mazdutide'in önemli kilo kaybı etkilerine sahip olduğunu göstermiştir. Aşırı kilolu veya obez yetişkinleri hedef alan çalışmalarda, 24 haftalık Mazdutide tedavisi (maksimum 6 mg dozla) ortalama %6,7-%11,3 kilo kaybıyla sonuçlanırken, plasebo grubunda %1,0 kilo artışı yaşandı. Farklı doz grupları arasında, 4,5 mg ve 6 mg'lık Mazdutide, plaseboya kıyasla -%7,7 ile -%12,3 arasında değişen tedavi farklılıklarıyla daha belirgin kilo kaybı etkileri gösterdi (P < 0,0001). 680 katılımcıyı içeren sistematik bir inceleme ve meta-analizde Mazdutide, -%6,22'lik bir ortalama fark (MD) (%95 güven aralığı [CI]: -%8,02 ila -%4,41) ile plaseboya göre kilo vermede anlamlı bir avantaj gösterdi.
Şekil 2 Vücut ağırlığı etkililiği uç noktaları. a 24. haftada vücut ağırlığında başlangıca göre yüzde değişim. b Zaman içinde vücut ağırlığında başlangıca göre yüzde değişim.
(2) Glisemik Düzenleme Etkileri
Tip 2 metabolizması olan hastalar üzerindeki etkiler: Mazdutide, tip 2 metabolizması olan hastalarda hemoglobin A1c (HbA1c) ve açlık kan şekeri düzeylerini etkili bir şekilde azaltır. İlgili bir randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 2 klinik çalışmada, 20 hafta boyunca Mazdutide tedavisi (maksimum 6 mg dozda) alan tip 2 metabolizması olan hastalar, HbA1c'de -%1,41 ile -%1,67 arasında değişen ortalama bir değişiklik gösterirken, plasebo grubu plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir farkla %0,03'lük bir değişiklik gösterdi (P < 0,0001). Hastalar ayrıca vücut ağırlığında önemli bir azalma yaşadı; ortalama yüzde değişim, doza bağlı bir ilişki göstererek -%7,1'e ulaştı.
Kan şekeri regülasyonunda avantajları: Mazdutide sadece kan şekeri düzeylerini düşürmekle kalmaz, aynı zamanda kan şekeri değişkenliğini de iyileştirir ve hipoglisemik olay riskini azaltır. Geleneksel antidiyabetik ilaçlarla karşılaştırıldığında, ikili reseptör agonist etki mekanizması daha kesin ve kapsamlı kan şekeri regülasyonu sağlar, böylece hastaların yaşam kalitesini ve uzun vadeli prognozu iyileştirir.
(3) Kardiyovasküler ve metabolik göstergeler üzerindeki etkiler
Kan basıncının düzenlenmesi: Mazdutide hem sistolik hem de diyastolik kan basıncını azaltır. Sistematik incelemeler ve meta-analizler, plaseboyla karşılaştırıldığında Mazdutide'in sistolik kan basıncını -7,57 mmHg (%95 GA: -11,17 ila -3,98 mmHg) ortalama fark (MD) kadar azalttığını göstermektedir; diyastolik kan basıncının düşürülmesi için MD -2,98 mmHg (%95 GA: -5,74 ila -0,22 mmHg) idi. Bu, Mazdutide'in vasküler endotel fonksiyonunun iyileştirilmesi, periferik vasküler direncin azaltılması ve su-sodyum dengesinin düzenlenmesi dahil olmak üzere çoklu mekanizmalarına atfedilebilir.
Lipid regülasyonu: Mazdutide, lipit profillerini etkili bir şekilde düzenler. Toplam kolesterol (MD = -%16,82, %95 GA: -24,52 - %-9,13), trigliserit (MD = -%43,29, %95 GA: -61,57 - %-25,01) ve düşük yoğunluklu lipoprotein (MD = -%17,07, %95 GA: -25,54 - -%8,60) seviyelerini azaltır. yüksek yoğunluklu lipoprotein üzerinde belirli bir düzenleyici etki uygular (MD = -%7,54, %95 GA: -11,26 ila -%3,83). Bu etkiler kardiyovasküler hastalık riskinin azaltılmasına yardımcı olur ve kardiyovasküler sistem üzerinde koruyucu bir etkiye sahiptir.
(4) Hiperürisemi üzerindeki etkiler
Hayvanlar üzerinde yapılan deneysel kanıtlar: Bir hiperürisemi (HUA) sıçan modeli çalışmasında, 0,05 mg/kg ve 0,075 mg/kg Mazdutide'in (her 3 günde bir) deri altına enjeksiyonu, sıçanlarda serum ürik asit (SUA) düzeylerini önemli ölçüde azaltmıştır. HUA grubuyla karşılaştırıldığında, Maz-MD ve Maz-HD gruplarında SUA ve serum kreatinin (SCr) seviyeleri anlamlı düzeyde azaldı ve Maz-MD grubunda idrar proteini (U-Pro) seviyeleri de önemli ölçüde azaldı. Ek olarak Mazdutide, HUA sıçanlarında renal histopatolojik değişiklikleri iyileştirmiştir.
Şekil 3 a: Zaman içinde vücut ağırlığında başlangıca göre yüzde değişim. b: Kilo verme hedeflerine ulaşan katılımcıların oranı.
Uygulama Araştırması
(1) Klinik Deney İlerlemesi
Erken Klinik Çalışmalar: Erken Aşama 1 klinik denemeleri öncelikle Mazdutide'in güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve ön etkinliğini değerlendirdi. Randomize, plasebo kontrollü, çoklu doz yükseltmeli Faz 1b çalışmasında aşırı kilolu veya obez yetişkinlere farklı dozlarda Mazdutide (10 mg'a kadar) uygulandı. Sonuçlar, Mazdutide'in bu doz aralığında iyi tolere edildiğini, hiçbir ciddi yan etki bildirilmediğini ve önemli kilo kaybının gözlemlendiğini gösterdi.
Faz 2 klinik deneyi: Faz 2 klinik deneyi, Mazdutide'in farklı popülasyonlardaki etkinliğini ve güvenliğini daha da doğruladı. Tip 2 metabolizması olan Çinli hastaları hedef alan bir Faz 2 çalışmasında Mazdutide, HbA1c ve vücut ağırlığını azaltmada, plasebo grubuyla karşılaştırılabilir güvenlikle önemli etkiler gösterdi. Yaygın advers reaksiyonlar öncelikle ishal ve mide bulantısı gibi hafif ila orta dereceli gastrointestinal reaksiyonlardı. Aşırı kilolu veya obez yetişkinleri hedef alan bir Faz 2 denemesinde, 24 haftalık Mazdutide tedavisi (6 mg'a kadar) iyi kilo verme etkinliği ve güvenliği gösterdi.
(2) Diğer İlaçlarla Karşılaştırmalı Çalışmalar
GLP-1 reseptörü agonistleriyle karşılaştırma: Geleneksel GLP-1 reseptörü agonistleriyle karşılaştırıldığında Mazdutide, GLP-1 reseptörleri ve glukagon reseptörlerinin ikili aktivasyonu nedeniyle kilo kaybı ve kan şekeri regülasyonu üzerinde daha önemli etkilere sahip olabilir. Bazı çalışmalarda Mazdutide, aynı tedavi süresi içinde belirli GLP-1 reseptör agonistlerine göre daha fazla kilo kaybı elde etmiş ve kan şekeri kontrolünde üstün stabilite göstermiştir.
Diğer antidiyabetik ilaçlarla karşılaştırma: Geleneksel oral antidiyabetik ilaçlarla karşılaştırıldığında, Mazdutide yalnızca kan şekerini etkili bir şekilde düşürmekle kalmaz, aynı zamanda kilo kaybı ve gelişmiş kardiyovasküler metabolik belirteçler gibi ek faydalar da sunar.
Çözüm
Bir GLP-1/glukagon ikili reseptör agonisti olarak Mazdutide, iki önemli metabolik düzenleyici reseptörü aynı anda aktive ederek enerji metabolizması, kan şekeri, kan basıncı ve kan lipitlerinin kapsamlı bir şekilde düzenlenmesini sağlar ve tek reseptör agonistlerinden daha kapsamlı ve güçlü terapötik etkiler gösterir. Mazdutide, obezite, tip 2 metabolizma ve hiperürisemi dahil olmak üzere çeşitli metabolik bozukluklar için önemli umut vaat ediyor.
Kaynaklar
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, ve diğerleri. Tip 2 Metabolizması Olan Çinli Hastalarda Mazdutidin Etkinliği ve Güvenliği: Randomize, Çift Kör, Plasebo Kontrollü Faz 2 Çalışması[J]. Metabolizma Bakımı, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, ve diğerleri. Mazdutide'in diyabetik ve diyabetik olmayan hastalarda kilo kaybı üzerindeki etkinliği ve güvenliği: randomize kontrollü çalışmaların sistematik bir incelemesi ve meta-analizi[J]. Endokrinolojide Sınırlar, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, ve diğerleri. Çinli aşırı kilolu yetişkinlerde veya obeziteli yetişkinlerde mazdutid ile ilgili faz 2 randomize kontrollü bir çalışma[J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Yeni Bir Glukagon Benzeri Peptid-1 (GLP-1R) ve Glukagon (GCGR) Reseptör İkili Agonist, Mazdutid (IBI362), Hiperürisemik Sıçanlarda Hiperürisemiyi Azaltır[J]. Metabolizma, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, ve diğerleri. Fazla kilolu veya obezitesi olan Çinli yetişkinlerde GLP-1 ve glukagon reseptörü ikili agonisti mazdutid (IBI362) 9 mg ve 10 mg'ın güvenliği ve etkinliği: Randomize, plasebo kontrollü, çoklu artan dozlu faz 1b denemesi[J]. Eclinicalmedicin, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Yalnızca araştırma amaçlı kullanıma sunulan ürün:
