Cocer Peptides-ის მიერ 
2 თვის წინ
ამ ვებსაიტზე მოწოდებული ყველა სტატია და პროდუქტის ინფორმაცია განკუთვნილია მხოლოდ ინფორმაციის გავრცელებისა და საგანმანათლებლო მიზნებისთვის.
ამ ვებგვერდზე მოცემული პროდუქტები განკუთვნილია ექსკლუზიურად ინ ვიტრო კვლევისთვის. ინ ვიტრო კვლევა (ლათ. *in glass*, რაც ნიშნავს მინის ჭურჭელში) ტარდება ადამიანის სხეულის გარეთ. ეს პროდუქტები არ არის ფარმაცევტული პროდუქტი, არ არის დამტკიცებული აშშ-ს სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციის (FDA) მიერ და არ უნდა იქნას გამოყენებული რაიმე სამედიცინო მდგომარეობის, დაავადების ან დაავადების თავიდან ასაცილებლად, სამკურნალოდ ან განკურნებისთვის. კანონით კატეგორიულად აკრძალულია ამ პროდუქტების ნებისმიერი სახით ადამიანის ან ცხოველის ორგანიზმში შეტანა.
იმის გამო, რომ მეტაბოლური დაავადებების შემთხვევები, როგორიცაა ჭარბი წონა, სიმსუქნე და დიაბეტი, გლობალურად იზრდება, უფრო ეფექტური თერაპიული მედიკამენტების ძიება გახდა მწვავე თემა სამედიცინო სფეროში. მაზდუტიდს, როგორც ორმაგი რეცეპტორების ახალ აგონისტს, შეუძლია ერთდროულად გაააქტიუროს GLP-1 რეცეპტორები და გლუკაგონის რეცეპტორები და, სავარაუდოდ, უნიკალურ როლს შეასრულებს წონის დაკლებაში და სისხლში შაქრის კონტროლში, რაც ახალ შესაძლებლობებს სთავაზობს მეტაბოლური დაავადებების მკურნალობას.
სურათი 1 მაზდუტიდის ქიმიური სტრუქტურა.
მაზდუტიდის მიმოხილვა
მაზდუტიდი არის GLP-1/გლუკაგონის ორმაგი რეცეპტორის აგონისტი, ახალი პრეპარატი მეტაბოლური დაავადებების სამკურნალოდ. ბოლო რამდენიმე ათწლეულის განმავლობაში, მეტაბოლური დაავადებების მიმართ წამლების შემუშავება განაგრძობდა წინსვლას. GLP-1 რეცეპტორის აგონისტებმა და გლუკაგონის რეცეპტორების აგონისტებმა აჩვენეს გარკვეული თერაპიული ეფექტი მარტო გამოყენებისას, მაგრამ მათ ასევე აქვთ საკუთარი შეზღუდვები. უფრო იდეალური მკურნალობის ვარიანტის მოსაძებნად, მკვლევარებმა ყურადღება გაამახვილეს მედიკამენტების შემუშავებაზე, რომლებსაც შეუძლიათ ერთდროულად იმოქმედონ მრავალ სამიზნეზე, რაც გამოიწვევს მაზდუტიდის შექმნას. მისი განვითარების პროცესმა გაიარა მკაცრი პრეკლინიკური კვლევები და მრავალსაფეხურიანი კლინიკური კვლევები, რაც თანდათან ადასტურებს მის უსაფრთხოებასა და ეფექტურობას.
მოქმედების მექანიზმი
(1) GLP-1 რეცეპტორის გააქტიურება
სისხლში გლუკოზის ჰომეოსტაზის რეგულირება: GLP-1 არის პეპტიდური ჰორმონი, რომელიც გამოიყოფა ნაწლავის L უჯრედების მიერ. GLP-1 რეცეპტორის გააქტიურების შემდეგ, მაზდუტიდი არეგულირებს სისხლში გლუკოზას მრავალი გზით. ის ხელს უწყობს ინსულინის სეკრეციას პანკრეასის β უჯრედების მიერ, აძლიერებს ინსულინის მგრძნობელობას, რითაც აჩქარებს გლუკოზის ათვისებას და გამოყენებას და ამცირებს სისხლში გლუკოზის დონეს. ის აფერხებს გლუკაგონის სეკრეციას პანკრეასის α უჯრედებიდან და ამცირებს ღვიძლის გლუკოზის გამომუშავებას, რაც შემდგომში ინარჩუნებს სისხლში გლუკოზის სტაბილურობას.
კუჭის დაცლის შეფერხება: მაზდუტიდი ააქტიურებს GLP-1 რეცეპტორს, მოქმედებს კუჭ-ნაწლავის ნერვულ სისტემაზე და ანელებს კუჭის დაცლას. ეს ახანგრძლივებს საკვების შეკავებას კუჭში, ზრდის გაჯერებას და ამცირებს საკვების მიღებას, რითაც ხელს უწყობს წონის კონტროლს.
მადის რეგულირება: GLP-1 რეცეპტორის გააქტიურების შემდეგ, სიგნალები გადაეცემა ცენტრალურ ნერვულ სისტემას, მოქმედებს ჰიპოთალამუსის კვების ცენტრზე, რათა არეგულირებს მადასთან დაკავშირებული ნეიროპეპტიდების სეკრეციას, როგორიცაა ნეიროპეპტიდის Y (NPY) ექსპრესიის შემცირება და პროოპიომელანოკორტინის (POMC) გამოხატვის გაზრდა, რაც იწვევს საკვების სრულყოფილებას.
(2) გლუკაგონის რეცეპტორების გააქტიურება
ენერგიის დახარჯვის ხელშეწყობა: როდესაც გლუკაგონის რეცეპტორი გააქტიურებულია მაზდუტიდის მიერ, ის ხელს უწყობს ცხიმების დაშლას და ცხიმოვანი მჟავების დაჟანგვას, ზრდის ენერგიის ხარჯვას. გარდა ამისა, ის არეგულირებს გამხსნელი პროტეინის 1 (UCP1) ექსპრესიას, ხელს უწყობს თერმოგენეზს ყავისფერ ცხიმოვან ქსოვილში, კიდევ უფრო აძლიერებს ორგანიზმის ენერგეტიკულ მეტაბოლიზმს და ხელს უწყობს წონის დაკლებას.
გლუკოზის მეტაბოლიზმის რეგულირება: გლუკაგონის რეცეპტორების გააქტიურება ხელს უწყობს ღვიძლის გლიკოგენოლიზს და გლუკონეოგენეზს. თუმცა, მაზდუტიდის გავლენის ქვეშ, ეს წამახალისებელი ეფექტი უბრალოდ არ ამაღლებს სისხლში გლუკოზის დონეს, არამედ აღწევს სისხლში გლუკოზის ზუსტ რეგულირებას GLP-1 რეცეპტორების გააქტიურების ეფექტებთან სინერგიული ურთიერთქმედებით. როდესაც სისხლში გლუკოზის დონე მაღალია, ჭარბობს ჰიპოგლიკემიური ეფექტი GLP-1 რეცეპტორის გააქტიურებით; როდესაც სისხლში გლუკოზის დონე დაბალია, ჰიპერგლიკემიური ეფექტი გლუკაგონის რეცეპტორების გააქტიურებით ხელს უშლის ჰიპოგლიკემიას.
(3) სინერგიული მექანიზმი
მაზდუტიდი ერთდროულად ააქტიურებს როგორც GLP-1 რეცეპტორებს, ასევე გლუკაგონის რეცეპტორებს. ამ ორი რეცეპტორის მიერ გააქტიურებული სასიგნალო გზები სინერგიულად მუშაობს, რათა მოახდინოს მეტაბოლური მარეგულირებელი უფრო ყოვლისმომცველი და ძლიერი ეფექტი. წონის დაკლების თვალსაზრისით, GLP-1 რეცეპტორის გააქტიურება ამცირებს ენერგიის მიღებას მადის დათრგუნვით და კუჭის დაცლის შეფერხებით, ხოლო გლუკაგონის რეცეპტორების გააქტიურება ხელს უწყობს ენერგიის ხარჯვას. ორივე რეცეპტორის სინერგიული მოქმედება უფრო ეფექტურად აღწევს წონის დაკლებას. სისხლში გლუკოზის რეგულირების თვალსაზრისით, ორივე რეცეპტორის გააქტიურების ეფექტი ერთმანეთს ავსებს, რათა სისხლში გლუკოზა ნორმალურ დიაპაზონში შეინარჩუნოს და ზედმეტი რყევები თავიდან აიცილოს.
3. ფიზიოლოგიური ეფექტები
(1) წონის დაკლების ეფექტები
კლინიკური მტკიცებულება: მრავალმა კლინიკურმა კვლევამ აჩვენა, რომ მაზდუტიდს აქვს მნიშვნელოვანი წონის დაკლების ეფექტი. კვლევებში, რომლებიც მიზნად ისახავს ჭარბწონიან ან სიმსუქნე მოზრდილებს, მაზდუტიდის მკურნალობის 24 კვირა (მაქსიმალური დოზით 6 მგ) გამოიწვია წონის საშუალო დაკლება 6.7%-11.3%-ით, ხოლო პლაცებოს ჯგუფმა განიცადა წონის მომატება 1.0%-ით. სხვადასხვა დოზების ჯგუფებს შორის, მაზდუტიდმა 4,5 მგ და 6 მგ-ზე აჩვენა წონის დაკლების უფრო გამოხატული ეფექტები, მკურნალობის განსხვავებები პლაცებოსთან შედარებით -7,7%-დან -12,3%-მდე (P <0,0001). სისტემურ მიმოხილვასა და მეტაანალიზში, რომელშიც 680 მონაწილე მონაწილეობდა, მაზდუტიდმა აჩვენა მნიშვნელოვანი უპირატესობა პლაცებოსთან შედარებით წონის შემცირებაში, საშუალო სხვაობით (MD) -6,22% (95% ნდობის ინტერვალი [CI]: -8,02% -4,41%).
სურათი 2 სხეულის წონის ეფექტურობის საბოლოო წერტილები. a პროცენტული ცვლილება საწყისიდან სხეულის წონაში 24 კვირაში. b პროცენტული ცვლილება საწყისიდან სხეულის წონაში დროთა განმავლობაში.
(2) გლიკემიური რეგულირების ეფექტები
ეფექტი 2 ტიპის დიაბეტის მქონე პაციენტებზე: ტიპი 2 დიაბეტის მქონე პაციენტებისთვის მაზდუტიდი ეფექტურად ამცირებს ჰემოგლობინის A1c (HbA1c) და სისხლში უზმოზე გლუკოზის დონეს. შესაბამის რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებად მე-2 ფაზის კლინიკურ კვლევაში, პაციენტები ტიპი 2 დიაბეტით, რომლებიც იღებდნენ მაზდუტიდის მკურნალობას (მაქსიმალური დოზით 6 მგ) 20 კვირის განმავლობაში, აჩვენებდნენ HbA1c-ის საშუალო ცვლილებას -1,41%-დან -1,67%-მდე, ხოლო პლაცებოს ჯგუფში აჩვენეს 03% სტატიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილება 0-სთან შედარებით. 0.0001). პაციენტებს ასევე აღენიშნებოდათ სხეულის წონის მნიშვნელოვანი შემცირება, საშუალო პროცენტული ცვლილება გვიჩვენებს დოზადამოკიდებულ დამოკიდებულებას და აღწევს -7,1%-მდე.
უპირატესობები სისხლში გლუკოზის რეგულირებაში: მაზდუტიდი არა მხოლოდ ამცირებს სისხლში გლუკოზის დონეს, არამედ აუმჯობესებს სისხლში გლუკოზის ცვალებადობას და ამცირებს ჰიპოგლიკემიური მოვლენების რისკს. ტრადიციულ ანტიდიაბეტურ საშუალებებთან შედარებით, მისი ორმაგი რეცეპტორის აგონისტის მოქმედების მექანიზმი აღწევს სისხლში გლუკოზის უფრო ზუსტ და სრულყოფილ რეგულირებას, რითაც აუმჯობესებს პაციენტების ცხოვრების ხარისხს და გრძელვადიან პროგნოზს.
(3) ზემოქმედება გულ-სისხლძარღვთა და მეტაბოლურ მაჩვენებლებზე
არტერიული წნევის რეგულირება: მაზდუტიდი ამცირებს როგორც სისტოლურ, ასევე დიასტოლურ წნევას. სისტემური მიმოხილვები და მეტა-ანალიზები აჩვენებს, რომ პლაცებოსთან შედარებით, მაზდუტიდი ამცირებს სისტოლურ წნევას -7,57 მმ Hg-ის საშუალო სხვაობით (MD) (95% CI: -11,17-დან -3,98 მმჰგ-მდე); დიასტოლური არტერიული წნევის შემცირებისთვის, MD იყო -2,98 მმ Hg (95% CI: -5,74 -0,22 mmHg). ეს შეიძლება მიეკუთვნებოდეს მაზდუტიდის მრავალ მექანიზმს, მათ შორის სისხლძარღვთა ენდოთელური ფუნქციის გაუმჯობესებას, პერიფერიულ სისხლძარღვთა წინააღმდეგობის შემცირებას და წყალ-ნატრიუმის ბალანსის რეგულირებას.
ლიპიდური რეგულირება: მაზდუტიდი ეფექტურად არეგულირებს ლიპიდურ პროფილებს. ამცირებს საერთო ქოლესტერინს (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52-დან -9,13%), ტრიგლიცერიდებს (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57-დან -25,01%) და დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინებს (MD = -25,8%CI-მდე, MD = -25,8% 07%-მდე). დონეებს, ამასთანავე ახორციელებს გარკვეულ მარეგულირებელ ეფექტს მაღალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინებზე (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26-დან -3,83%). ეს ეფექტები ხელს უწყობს გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების რისკის შემცირებას და აქვს დამცავი ეფექტი გულ-სისხლძარღვთა სისტემაზე.
(4) ეფექტი ჰიპერურიკემიაზე
ცხოველებზე ექსპერიმენტული მტკიცებულება: ჰიპერურიკემიის (HUA) ვირთხების მოდელის კვლევაში, კანქვეშა ინექცია 0.05 მგ/კგ და 0.075 მგ/კგ მაზდუტიდი (ყოველ 3 დღეში) მნიშვნელოვნად ამცირებს შრატში შარდმჟავას (SUA) დონეს ვირთხებში. HUA ჯგუფთან შედარებით, SUA და შრატის კრეატინინის (SCr) დონე მნიშვნელოვნად შემცირდა Maz-MD და Maz-HD ჯგუფებში და შარდის პროტეინის (U-Pro) დონე ასევე მნიშვნელოვნად შემცირდა Maz-MD ჯგუფში. გარდა ამისა, მაზდუტიდმა გააუმჯობესა თირკმლის ჰისტოლოგიური ცვლილებები HUA ვირთხებში.
სურათი 3 ა: დროთა განმავლობაში სხეულის წონის საბაზისოდან პროცენტული ცვლილება. ბ: მონაწილეთა პროპორცია, რომლებმაც მიაღწიეს წონის დაკლების მიზნებს.
განაცხადის კვლევა
(1) კლინიკური კვლევის პროგრესი
ადრეული კლინიკური კვლევები: ადრეული ფაზის 1 კლინიკური კვლევები ძირითადად აფასებდა მაზდუტიდის უსაფრთხოებას, ტოლერანტობას და წინასწარ ეფექტურობას. რანდომიზებულ, პლაცებოზე კონტროლირებად, მრავალჯერადი დოზის ესკალაციის ფაზის 1b კვლევაში, მოზრდილებში, რომლებიც იყვნენ ჭარბი წონა ან სიმსუქნე, მიიღეს მაზდუტიდის სხვადასხვა დოზა (10 მგ-მდე). შედეგებმა აჩვენა, რომ მაზდუტიდი კარგად გადაიტანა დოზის ამ დიაპაზონში, არ იყო მოხსენებული სერიოზული გვერდითი მოვლენები და დაფიქსირდა წონის მნიშვნელოვანი დაკლება.
2 ფაზის კლინიკური კვლევა: 2 ფაზის კლინიკურმა კვლევამ შემდგომ დაადასტურა მაზდუტიდის ეფექტურობა და უსაფრთხოება სხვადასხვა პოპულაციაში. მე-2 ფაზის კვლევაში, რომელიც მიმართული იყო ჩინელ პაციენტებს ტიპის 2 დიაბეტით, მაზდუტიდმა აჩვენა მნიშვნელოვანი ეფექტი HbA1c-ისა და სხეულის წონის შემცირებაში, უსაფრთხოებასთან შედარებით პლაცებო ჯგუფთან. ხშირი გვერდითი რეაქციები იყო ძირითადად მსუბუქი და საშუალო სიმძიმის კუჭ-ნაწლავის რეაქციები, როგორიცაა დიარეა და გულისრევა. 2 ფაზის კვლევაში, რომელიც მიმართული იყო ჭარბწონიან ან მსუქან მოზრდილებში, მაზდუტიდის 24 კვირიანმა მკურნალობამ (6 მგ-მდე) აჩვენა წონის დაკლების კარგი ეფექტურობა და უსაფრთხოება.
(2) შედარებითი კვლევები სხვა ნარკოტიკებთან
შედარება GLP-1 რეცეპტორების აგონისტებთან შედარებით: GLP-1 რეცეპტორების ტრადიციულ აგონისტებთან შედარებით, მაზდუტიდს შეიძლება ჰქონდეს უფრო მნიშვნელოვანი ეფექტი წონის დაკლებაზე და სისხლში გლუკოზის რეგულირებაზე GLP-1 რეცეპტორების და გლუკაგონის რეცეპტორების ორმაგი გააქტიურების გამო. ზოგიერთ კვლევაში, მაზდუტიდმა მიაღწია წონის უფრო დიდ კლებას, ვიდრე GLP-1 რეცეპტორის გარკვეულ აგონისტებს მკურნალობის იმავე პერიოდში და აჩვენა უმაღლესი სტაბილურობა სისხლში გლუკოზის კონტროლში.
სხვა ანტიდიაბეტურ საშუალებებთან შედარება: ტრადიციულ ორალურ ანტიდიაბეტურ საშუალებებთან შედარებით, მაზდუტიდი არა მხოლოდ ეფექტურად ამცირებს სისხლში გლუკოზას, არამედ გთავაზობთ დამატებით სარგებელს, როგორიცაა წონის დაკლება და გულ-სისხლძარღვთა მეტაბოლური მარკერების გაუმჯობესება.
დასკვნა
როგორც GLP-1/გლუკაგონის ორმაგი რეცეპტორის აგონისტი, მაზდუტიდი აღწევს ენერგიის მეტაბოლიზმის, სისხლში გლუკოზის, არტერიული წნევის და სისხლის ლიპიდების ყოვლისმომცველ რეგულირებას ორი მნიშვნელოვანი მეტაბოლური მარეგულირებელი რეცეპტორის ერთდროულად გააქტიურებით, რაც აჩვენებს უფრო ყოვლისმომცველ და ძლიერ თერაპიულ ეფექტს, ვიდრე ერთი რეცეპტორის აგონისტები. მაზდუტიდი მნიშვნელოვან დაპირებას იძლევა სხვადასხვა მეტაბოლური დარღვევისთვის, მათ შორის სიმსუქნის, ტიპი 2 დიაბეტის და ჰიპერურიკემიის ჩათვლით.
წყაროები
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. მაზდუტიდის ეფექტურობა და უსაფრთხოება ჩინელ პაციენტებში ტიპი 2 დიაბეტით: რანდომიზებული, ორმაგად ბრმა, პლაცებოზე კონტროლირებადი ფაზა 2 კვლევა[J]. დიაბეტის მოვლა, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, და სხვ. მაზდუტიდის ეფექტურობა და უსაფრთხოება წონის დაკლებაზე დიაბეტიან და არადიაბეტურ პაციენტებში: რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევების სისტემატური მიმოხილვა და მეტა-ანალიზი [J]. საზღვრები ენდოკრინოლოგიაში, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z და სხვ. მაზდუტიდის მე-2 რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევა ჩინელ ჭარბწონიან მოზრდილებში ან ჭარბწონიან მოზრდილებში [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: ახალი გლუკაგონის მსგავსი პეპტიდი-1 (GLP-1R) და გლუკაგონის (GCGR) რეცეპტორის ორმაგი აგონისტი, მაზდუტიდი (IBI362), ასუსტებს ჰიპერურიკემიას ჰიპერურიკემიურ ვირთხებში[J]. დიაბეტი, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. GLP-1-ისა და გლუკაგონის რეცეპტორის ორმაგი აგონისტის მაზდუტიდის (IBI362) უსაფრთხოება და ეფექტურობა 9 მგ და 10 მგ ჩინელ მოზრდილებში ჭარბი წონის ან სიმსუქნის მქონე: რანდომიზირებული, პლაცებოზე კონტროლირებადი, მრავალჯერადი ზრდადი დოზის 1b ფაზის კვლევა[J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
პროდუქტი ხელმისაწვდომია მხოლოდ კვლევისთვის:
