Von Cocer Peptides 
vor 2 Monaten
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Da die Häufigkeit von Stoffwechselerkrankungen wie Übergewicht, Fettleibigkeit und Diabetes weltweit weiter zunimmt, ist die Suche nach wirksameren therapeutischen Medikamenten zu einem heißen Thema im medizinischen Bereich geworden. Mazdutid kann als neuartiger Dual-Rezeptor-Agonist gleichzeitig den GLP-1-Rezeptor und den Glucagon-Rezeptor aktivieren und soll eine einzigartige Rolle bei der Gewichtsabnahme und Blutzuckerkontrolle spielen, was neue Möglichkeiten für die Behandlung von Stoffwechselerkrankungen bietet.
Abbildung 1 Die chemische Struktur von Mazdutid.
Überblick über Mazdutide
Mazdutide ist ein GLP-1/Glucagon-Dualrezeptor-Agonist, ein neuartiges Medikament zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen. In den letzten Jahrzehnten hat die Entwicklung von Medikamenten gegen Stoffwechselerkrankungen immer weiter Fortschritte gemacht. GLP-1-Rezeptor-Agonisten und Glucagon-Rezeptor-Agonisten haben bei alleiniger Anwendung bestimmte therapeutische Wirkungen gezeigt, sie haben jedoch auch ihre eigenen Einschränkungen. Um eine idealere Behandlungsoption zu finden, haben sich Forscher auf die Entwicklung von Medikamenten konzentriert, die auf mehrere Ziele gleichzeitig wirken können, was zur Entwicklung von Mazdutide führte. Sein Entwicklungsprozess wurde strengen präklinischen Studien und mehrstufigen klinischen Studien unterzogen, die seine Sicherheit und Wirksamkeit schrittweise validierten.
Wirkmechanismus
(1) Aktivierung des GLP-1-Rezeptors
Regulierung der Blutzuckerhomöostase: GLP-1 ist ein Peptidhormon, das von intestinalen L-Zellen ausgeschüttet wird. Nach der Aktivierung des GLP-1-Rezeptors reguliert Mazdutide den Blutzucker über mehrere Wege. Es fördert die Insulinsekretion durch die β-Zellen der Bauchspeicheldrüse, erhöht die Insulinsensitivität, beschleunigt dadurch die Glukoseaufnahme und -verwertung und senkt den Blutzuckerspiegel. Es hemmt die Glukagonsekretion aus den α-Zellen der Bauchspeicheldrüse und reduziert die Glukoseproduktion in der Leber, wodurch die Blutzuckerstabilität weiter aufrechterhalten wird.
Verzögerung der Magenentleerung: Mazdutid aktiviert den GLP-1-Rezeptor und wirkt auf das Magen-Darm-Nervensystem, um die Magenentleerung zu verlangsamen. Dies verlängert die Nahrungsretention im Magen, erhöht das Sättigungsgefühl und reduziert die Nahrungsaufnahme, wodurch die Gewichtskontrolle unterstützt wird.
Regulierung des Appetits: Nach der Aktivierung des GLP-1-Rezeptors werden Signale an das Zentralnervensystem übertragen, die auf das hypothalamische Ernährungszentrum einwirken, um die Sekretion von appetitanregenden Neuropeptiden zu regulieren, wie z. B. die Verringerung der Expression von Neuropeptid Y (NPY) und die Erhöhung der Expression von Proopiomelanocortin (POMC), wodurch ein Sättigungsgefühl hervorgerufen und die Nahrungsaufnahme reduziert wird.
(2) Aktivierung von Glucagonrezeptoren
Förderung des Energieverbrauchs: Wenn der Glucagonrezeptor durch Mazdutid aktiviert wird, fördert es den Fettabbau und die Oxidation von Fettsäuren und erhöht so den Energieverbrauch. Darüber hinaus reguliert es die Expression von Uncoupling Protein 1 (UCP1), fördert die Thermogenese im braunen Fettgewebe, steigert den Energiestoffwechsel des Körpers weiter und unterstützt die Gewichtsabnahme.
Regulierung des Glukosestoffwechsels: Die Aktivierung von Glukagonrezeptoren fördert die Glykogenolyse und Glukoneogenese in der Leber. Unter dem Einfluss von Mazdutide führt dieser fördernde Effekt jedoch nicht einfach zu einer Erhöhung des Blutzuckerspiegels, sondern erreicht vielmehr eine präzise Blutzuckerregulierung durch synergistische Interaktion mit GLP-1-Rezeptor-Aktivierungseffekten. Bei hohem Blutzuckerspiegel überwiegt die hypoglykämische Wirkung, die durch die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors vermittelt wird; Wenn der Blutzuckerspiegel niedrig ist, verhindert die durch die Aktivierung des Glucagonrezeptors vermittelte hyperglykämische Wirkung eine Hypoglykämie.
(3) Synergistischer Mechanismus
Mazdutid aktiviert gleichzeitig sowohl GLP-1-Rezeptoren als auch Glucagonrezeptoren. Die durch diese beiden Rezeptoren aktivierten Signalwege arbeiten synergetisch, um eine umfassendere und stärkere metabolische Regulierungswirkung auszuüben. Im Hinblick auf die Gewichtsabnahme reduziert die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors die Energieaufnahme, indem sie den Appetit unterdrückt und die Magenentleerung verzögert, während die Aktivierung des Glucagon-Rezeptors den Energieverbrauch fördert. Durch die synergistische Wirkung beider Rezeptoren wird eine Gewichtsreduktion effektiver erreicht. Bei der Blutzuckerregulierung ergänzen sich die Wirkungen beider Rezeptoraktivierungen, um den Blutzucker im Normbereich zu halten und übermäßige Schwankungen zu vermeiden.
3. Physiologische Wirkungen
(1) Auswirkungen auf den Gewichtsverlust
Klinische Beweise: Mehrere klinische Studien haben gezeigt, dass Mazdutide erhebliche Auswirkungen auf die Gewichtsabnahme hat. In Studien, die sich an übergewichtige oder fettleibige Erwachsene richteten, führte eine 24-wöchige Behandlung mit Mazdutide (mit einer Höchstdosis von 6 mg) zu einem durchschnittlichen Gewichtsverlust von 6,7 %–11,3 %, während die Placebogruppe eine Gewichtszunahme von 1,0 % verzeichnete. Unter verschiedenen Dosisgruppen zeigte Mazdutid in einer Dosierung von 4,5 mg und 6 mg eine ausgeprägtere Wirkung auf den Gewichtsverlust, wobei die Behandlungsunterschiede im Vergleich zu Placebo zwischen -7,7 % und -12,3 % lagen (P < 0,0001). In einer systematischen Überprüfung und Metaanalyse mit 680 Teilnehmern zeigte Mazdutide einen signifikanten Vorteil gegenüber Placebo bei der Gewichtsreduktion mit einer mittleren Differenz (MD) von -6,22 % (95 %-Konfidenzintervall [KI]: -8,02 % bis -4,41 %).
Abbildung 2: Wirksamkeitsendpunkte nach Körpergewicht. a Prozentuale Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24. b Prozentuale Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit.
(2) Auswirkungen auf die glykämische Regulierung
Auswirkungen auf Patienten mit Typ-2-Diabetes: Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes senkt Mazdutide wirksam den Hämoglobin-A1c-Wert (HbA1c) und den Nüchternblutzuckerspiegel. In einer zugehörigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie zeigten Patienten mit Typ-2-Diabetes, die 20 Wochen lang eine Behandlung mit Mazdutide (mit einer Höchstdosis von 6 mg) erhielten, eine durchschnittliche Veränderung des HbA1c im Bereich von -1,41 % bis -1,67 %, während die Placebogruppe eine Veränderung von 0,03 % aufwies, was einem statistisch signifikanten Unterschied im Vergleich zum Placebo entspricht (P < 0,0001). Bei den Patienten kam es außerdem zu einer signifikanten Abnahme des Körpergewichts, wobei die durchschnittliche prozentuale Veränderung einen dosisabhängigen Zusammenhang aufwies und bis zu -7,1 % erreichte.
Vorteile bei der Blutzuckerregulierung: Mazdutid senkt nicht nur den Blutzuckerspiegel, sondern verbessert auch die Blutzuckervariabilität und verringert das Risiko hypoglykämischer Ereignisse. Im Vergleich zu herkömmlichen Antidiabetika sorgt der duale Rezeptor-Agonisten-Wirkmechanismus für eine präzisere und umfassendere Blutzuckerregulierung und verbessert so die Lebensqualität und Langzeitprognose der Patienten.
(3) Auswirkungen auf kardiovaskuläre und metabolische Indikatoren
Blutdruckregulierung: Mazdutid senkt sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck. Systematische Überprüfungen und Metaanalysen zeigen, dass Mazdutide im Vergleich zu Placebo den systolischen Blutdruck um eine durchschnittliche Differenz (MD) von -7,57 mmHg (95 %-KI: -11,17 bis -3,98 mmHg) senkt; Für die diastolische Blutdrucksenkung betrug der MD -2,98 mmHg (95 %-KI: -5,74 bis -0,22 mmHg). Dies kann auf die vielfältigen Wirkmechanismen von Mazdutid zurückgeführt werden, darunter die Verbesserung der Gefäßendothelfunktion, die Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands und die Regulierung des Wasser-Natrium-Gleichgewichts.
Lipidregulierung: Mazdutide reguliert effektiv die Lipidprofile. Es senkt den Gesamtcholesterin- (MD = -16,82 %, 95 %-KI: -24,52 bis -9,13 %), Triglycerid- (MD = -43,29 %, 95 %-KI: -61,57 bis -25,01 %) und Low-Density-Lipoprotein-Spiegel (MD = -17,07 %, 95 %-KI: -25,54 bis -8,60 %) und wirkt gleichzeitig a bestimmte regulatorische Wirkung auf High-Density-Lipoprotein (MD = -7,54 %, 95 %-KI: -11,26 bis -3,83 %). Diese Effekte tragen dazu bei, das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu verringern und haben eine schützende Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System.
(4) Auswirkungen auf Hyperurikämie
Tierexperimentelle Beweise: In einer Rattenmodellstudie mit Hyperurikämie (HUA) reduzierte die subkutane Injektion von 0,05 mg/kg und 0,075 mg/kg Mazdutid (alle 3 Tage) den Serumharnsäurespiegel (SUA) bei Ratten signifikant. Im Vergleich zur HUA-Gruppe waren die SUA- und Serumkreatininspiegel (SCr) in den Maz-MD- und Maz-HD-Gruppen signifikant reduziert, und auch die Urinproteinspiegel (U-Pro) waren in der Maz-MD-Gruppe signifikant reduziert. Darüber hinaus verbesserte Mazdutid die histopathologischen Veränderungen der Nieren bei HUA-Ratten.
Abbildung 3 a: Prozentuale Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert im Zeitverlauf. b: Anteil der Teilnehmer, die ihre Gewichtsverlustziele erreichten.
Anwendungsforschung
(1) Fortschritt der klinischen Studie
Frühe klinische Studien: In frühen klinischen Studien der Phase 1 wurden hauptsächlich die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit von Mazdutide bewertet. In einer randomisierten, placebokontrollierten Mehrfachdosis-Eskalationsstudie der Phase 1b wurden übergewichtigen oder fettleibigen Erwachsenen unterschiedliche Dosen Mazdutide (bis zu 10 mg) verabreicht. Die Ergebnisse zeigten, dass Mazdutide in diesem Dosisbereich gut vertragen wurde, es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet und es wurde ein erheblicher Gewichtsverlust beobachtet.
Klinische Phase-2-Studie: Die klinische Phase-2-Studie bestätigte die Wirksamkeit und Sicherheit von Mazdutide in verschiedenen Populationen weiter. In einer Phase-2-Studie mit chinesischen Patienten mit Typ-2-Diabetes zeigte Mazdutide signifikante Wirkungen bei der Senkung von HbA1c und Körpergewicht, wobei die Sicherheit mit der der Placebogruppe vergleichbar war. Häufige Nebenwirkungen waren hauptsächlich leichte bis mittelschwere gastrointestinale Reaktionen wie Durchfall und Übelkeit. In einer Phase-2-Studie mit übergewichtigen oder fettleibigen Erwachsenen zeigte eine 24-wöchige Behandlung mit Mazdutide (bis zu 6 mg) eine gute Wirksamkeit und Sicherheit bei der Gewichtsabnahme.
(2) Vergleichsstudien mit anderen Arzneimitteln
Vergleich mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Im Vergleich zu herkömmlichen GLP-1-Rezeptor-Agonisten kann Mazdutid aufgrund seiner doppelten Aktivierung von GLP-1-Rezeptoren und Glucagon-Rezeptoren stärkere Auswirkungen auf die Gewichtsabnahme und die Blutzuckerregulierung haben. In einigen Studien erzielte Mazdutide im gleichen Behandlungszeitraum einen größeren Gewichtsverlust als bestimmte GLP-1-Rezeptor-Agonisten und zeigte eine überlegene Stabilität bei der Blutzuckerkontrolle.
Vergleich mit anderen Antidiabetika: Im Vergleich zu herkömmlichen oralen Antidiabetika senkt Mazdutide nicht nur effektiv den Blutzuckerspiegel, sondern bietet auch zusätzliche Vorteile wie Gewichtsverlust und verbesserte kardiovaskuläre Stoffwechselmarker.
Abschluss
Als GLP-1/Glucagon-Doppelrezeptor-Agonist erreicht Mazdutide eine umfassende Regulierung des Energiestoffwechsels, des Blutzuckers, des Blutdrucks und der Blutfette, indem es gleichzeitig zwei wichtige metabolische Regulierungsrezeptoren aktiviert und so umfassendere und stärkere therapeutische Wirkungen als Einzelrezeptor-Agonisten zeigt. Mazdutide ist vielversprechend bei verschiedenen Stoffwechselstörungen, darunter Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes und Hyperurikämie.
Quellen
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Wirksamkeit und Sicherheit von Mazdutid bei chinesischen Patienten mit Typ-2-Diabetes: Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie[J]. Diabetes Care, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Wirksamkeit und Sicherheit von Mazdutide bei der Gewichtsabnahme bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien[J]. Grenzen in der Endokrinologie, 2024,15. https://api.semanticsscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Eine randomisierte kontrollierte Phase-2-Studie mit Mazdutid bei übergewichtigen oder fettleibigen chinesischen Erwachsenen[J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Ein neuartiger Glucagon-ähnlicher Peptid-1 (GLP-1R) und Glucagon (GCGR)-Rezeptor-Doppelagonist, Mazdutid (IBI362), mildert Hyperurikämie bei hyperurikämischen Ratten[J]. Diabetes, 2023. https://api.semanticsscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Sicherheit und Wirksamkeit eines GLP-1- und Glucagonrezeptor-Dualagonisten Mazdutid (IBI362) 9 mg und 10 mg bei chinesischen Erwachsenen mit Übergewicht oder Adipositas: Eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-1b-Studie mit mehrfach ansteigender Dosis[J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
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