Von Cocer Peptides 
vor 2 Monaten
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Da die Häufigkeit von Stoffwechselerkrankungen wie Übergewicht, Fettleibigkeit und Stoffwechselerkrankungen weltweit weiter zunimmt, ist die Suche nach wirksameren therapeutischen Medikamenten zu einem heißen Thema im medizinischen Bereich geworden. Maz kann als neuartiger Dual-Rezeptor-Agonist gleichzeitig den GLP-1-Rezeptor und den Glucagon-Rezeptor aktivieren und soll eine einzigartige Rolle bei der Gewichtsabnahme und Blutzuckerkontrolle spielen und neue Möglichkeiten für die Behandlung von Stoffwechselerkrankungen bieten.
Abbildung 1 Die chemische Struktur von Maz.
Überblick über Maz
Maz ist ein GLP-1/Glucagon-Dual-Rezeptor-Agonist, ein neuartiges Medikament zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen. In den letzten Jahrzehnten hat die Entwicklung von Medikamenten gegen Stoffwechselerkrankungen immer weiter Fortschritte gemacht. GLP-1-Rezeptor-Agonisten und Glucagon-Rezeptor-Agonisten haben bei alleiniger Anwendung bestimmte therapeutische Wirkungen gezeigt, sie haben jedoch auch ihre eigenen Einschränkungen. Um eine idealere Behandlungsoption zu finden, haben sich Forscher auf die Entwicklung von Medikamenten konzentriert, die auf mehrere Ziele gleichzeitig wirken können, was zur Entwicklung von Maz führte. Sein Entwicklungsprozess wurde strengen präklinischen Studien und mehrstufigen klinischen Studien unterzogen, die seine Sicherheit und Wirksamkeit schrittweise validierten.
Wirkmechanismus
(1) Aktivierung des GLP-1-Rezeptors
Regulierung der Blutzuckerhomöostase: GLP-1 ist ein Peptidhormon, das von intestinalen L-Zellen ausgeschüttet wird. Nach der Aktivierung des GLP-1-Rezeptors reguliert Maz den Blutzucker über mehrere Wege. Es fördert die Insulinsekretion durch die β-Zellen der Bauchspeicheldrüse, erhöht die Insulinsensitivität, beschleunigt dadurch die Glukoseaufnahme und -verwertung und senkt den Blutzuckerspiegel. Es hemmt die Glukagonsekretion aus den α-Zellen der Bauchspeicheldrüse und reduziert die Glukoseproduktion in der Leber, wodurch die Blutzuckerstabilität weiter aufrechterhalten wird.
Verzögerung der Magenentleerung: Maz aktiviert den GLP-1-Rezeptor und wirkt auf das Magen-Darm-Nervensystem, um die Magenentleerung zu verlangsamen. Dies verlängert die Nahrungsretention im Magen, erhöht das Sättigungsgefühl und reduziert die Nahrungsaufnahme, wodurch die Gewichtskontrolle unterstützt wird.
Regulierung des Appetits: Nach der Aktivierung des GLP-1-Rezeptors werden Signale an das Zentralnervensystem übertragen, die auf das hypothalamische Ernährungszentrum einwirken, um die Sekretion von Appetit-bezogenen Neuropeptiden zu regulieren, wie z. B. die Verringerung der Neuropeptid-Y-Expression (NPY) und die Erhöhung der Proopiomelanocortin-Expression (POMC), wodurch ein Sättigungsgefühl hervorgerufen und die Nahrungsaufnahme reduziert wird.
(2) Aktivierung von Glucagonrezeptoren
Förderung des Energieverbrauchs: Wenn der Glucagonrezeptor durch Maz aktiviert wird, fördert er den Fettabbau und die Oxidation von Fettsäuren und erhöht so den Energieverbrauch. Darüber hinaus reguliert es die Expression von Uncoupling Protein 1 (UCP1), fördert die Thermogenese im braunen Fettgewebe, steigert den Energiestoffwechsel des Körpers weiter und unterstützt die Gewichtsabnahme.
Regulierung des Glukosestoffwechsels: Die Aktivierung von Glukagonrezeptoren fördert die Glykogenolyse und Glukoneogenese in der Leber. Unter dem Einfluss von Maz führt dieser fördernde Effekt jedoch nicht einfach zu einer Erhöhung des Blutzuckerspiegels, sondern erreicht vielmehr eine präzise Blutzuckerregulierung durch synergistische Interaktion mit GLP-1-Rezeptor-Aktivierungseffekten. Bei hohem Blutzuckerspiegel überwiegt die hypoglykämische Wirkung, die durch die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors vermittelt wird; Wenn der Blutzuckerspiegel niedrig ist, verhindert die durch die Aktivierung des Glucagonrezeptors vermittelte hyperglykämische Wirkung eine Hypoglykämie.
(3) Synergistischer Mechanismus
Maz aktiviert gleichzeitig sowohl GLP-1-Rezeptoren als auch Glucagonrezeptoren. Die durch diese beiden Rezeptoren aktivierten Signalwege arbeiten synergetisch, um eine umfassendere und stärkere metabolische Regulierungswirkung auszuüben. Im Hinblick auf die Gewichtsabnahme reduziert die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors die Energieaufnahme, indem sie den Appetit unterdrückt und die Magenentleerung verzögert, während die Aktivierung des Glucagon-Rezeptors den Energieverbrauch fördert. Durch die synergistische Wirkung beider Rezeptoren wird eine Gewichtsreduktion effektiver erreicht. Bei der Blutzuckerregulierung ergänzen sich die Wirkungen beider Rezeptoraktivierungen, um den Blutzucker im Normbereich zu halten und übermäßige Schwankungen zu vermeiden.
3. Physiologische Wirkungen
(1) Auswirkungen auf den Gewichtsverlust
Klinische Beweise: Mehrere klinische Studien haben gezeigt, dass Maz erhebliche Auswirkungen auf die Gewichtsabnahme hat. In Studien, die sich an übergewichtige oder fettleibige Erwachsene richteten, führte eine 24-wöchige Maz-Behandlung (mit einer Höchstdosis von 6 mg) zu einem durchschnittlichen Gewichtsverlust von 6,7 %–11,3 %, während die Placebogruppe eine Gewichtszunahme von 1,0 % verzeichnete. Unter verschiedenen Dosisgruppen zeigte Maz bei 4,5 mg und 6 mg ausgeprägtere Gewichtsverlusteffekte, wobei die Behandlungsunterschiede im Vergleich zu Placebo zwischen -7,7 % und -12,3 % lagen (P < 0,0001). In einer systematischen Überprüfung und Metaanalyse mit 680 Teilnehmern zeigte Maz einen signifikanten Vorteil gegenüber Placebo bei der Gewichtsreduktion mit einer mittleren Differenz (MD) von -6,22 % (95 %-Konfidenzintervall [KI]: -8,02 % bis -4,41 %).
Abbildung 2 Wirksamkeitsendpunkte nach Körpergewicht. a Prozentuale Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24. b Prozentuale Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit.
(2) Auswirkungen auf die glykämische Regulierung
Auswirkungen auf Patienten mit Typ-2-Stoffwechsel: Bei Patienten mit Typ-2-Stoffwechsel senkt Maz wirksam den Hämoglobin-A1c-Wert (HbA1c) und den Nüchternblutzuckerspiegel. In einer zugehörigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie zeigten Patienten mit Typ-2-Metabolismus, die 20 Wochen lang eine Maz-Behandlung (mit einer Höchstdosis von 6 mg) erhielten, eine durchschnittliche Veränderung des HbA1c im Bereich von -1,41 % bis -1,67 %, während die Placebo-Gruppe eine Veränderung von 0,03 % aufwies, was einem statistisch signifikanten Unterschied im Vergleich zum Placebo entspricht (P < 0,0001). Bei den Patienten kam es außerdem zu einer signifikanten Abnahme des Körpergewichts, wobei die durchschnittliche prozentuale Veränderung einen dosisabhängigen Zusammenhang aufwies und bis zu -7,1 % erreichte.
Vorteile bei der Blutzuckerregulierung: Maz senkt nicht nur den Blutzuckerspiegel, sondern verbessert auch die Blutzuckervariabilität und verringert das Risiko hypoglykämischer Ereignisse. Im Vergleich zu herkömmlichen Antidiabetika sorgt der duale Rezeptor-Agonisten-Wirkmechanismus für eine präzisere und umfassendere Blutzuckerregulierung und verbessert so die Lebensqualität und Langzeitprognose der Patienten.
(3) Auswirkungen auf kardiovaskuläre und metabolische Indikatoren
Blutdruckregulierung: Maz senkt sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck. Systematische Überprüfungen und Metaanalysen zeigen, dass Maz im Vergleich zu Placebo den systolischen Blutdruck um eine durchschnittliche Differenz (MD) von -7,57 mmHg (95 %-KI: -11,17 bis -3,98 mmHg) senkt; Für die diastolische Blutdrucksenkung betrug der MD -2,98 mmHg (95 %-KI: -5,74 bis -0,22 mmHg). Dies kann auf die vielfältigen Mechanismen von Maz zurückgeführt werden, darunter die Verbesserung der Gefäßendothelfunktion, die Verringerung des peripheren Gefäßwiderstands und die Regulierung des Wasser-Natrium-Gleichgewichts.
Lipidregulierung: Maz reguliert effektiv die Lipidprofile. Es senkt den Gesamtcholesterin- (MD = -16,82 %, 95 %-KI: -24,52 bis -9,13 %), die Triglycerid- (MD = -43,29 %, 95 %-KI: -61,57 bis -25,01 %) und den Low-Density-Lipoprotein-Spiegel (MD = -17,07 %, 95 %-KI: -25,54 bis -8,60 %) und wirkt gleichzeitig a bestimmte regulatorische Wirkung auf High-Density-Lipoprotein (MD = -7,54 %, 95 %-KI: -11,26 bis -3,83 %). Diese Effekte tragen dazu bei, das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu verringern und haben eine schützende Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System.
(4) Auswirkungen auf Hyperurikämie
Tierexperimentelle Beweise: In einer Rattenmodellstudie mit Hyperurikämie (HUA) reduzierte die subkutane Injektion von 0,05 mg/kg und 0,075 mg/kg Maz (alle 3 Tage) den Serumharnsäurespiegel (SUA) bei Ratten signifikant. Im Vergleich zur HUA-Gruppe waren die SUA- und Serumkreatininspiegel (SCr) in den Maz-MD- und Maz-HD-Gruppen signifikant reduziert, und auch die Urinproteinspiegel (U-Pro) waren in der Maz-MD-Gruppe signifikant reduziert. Darüber hinaus verbesserte Maz die histopathologischen Veränderungen der Nieren bei HUA-Ratten.
Abbildung 3 a: Prozentuale Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert im Zeitverlauf. b: Anteil der Teilnehmer, die ihre Gewichtsverlustziele erreichten.
Anwendungsforschung
(1) Fortschritt der klinischen Studie
Frühe klinische Studien: In frühen klinischen Studien der Phase 1 wurden hauptsächlich die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit von Maz bewertet. In einer randomisierten, placebokontrollierten Mehrfachdosis-Eskalationsstudie der Phase 1b wurden übergewichtigen oder fettleibigen Erwachsenen unterschiedliche Dosen Maz (bis zu 10 mg) verabreicht. Die Ergebnisse zeigten, dass Maz innerhalb dieses Dosisbereichs gut vertragen wurde, keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet wurden und ein erheblicher Gewichtsverlust beobachtet wurde.
Klinische Phase-2-Studie: Die klinische Phase-2-Studie bestätigte die Wirksamkeit und Sicherheit von Maz in verschiedenen Populationen weiter. In einer Phase-2-Studie mit chinesischen Patienten mit Typ-2-Stoffwechsel zeigte Maz signifikante Wirkungen bei der Reduzierung von HbA1c und Körpergewicht, wobei die Sicherheit mit der der Placebogruppe vergleichbar war. Häufige Nebenwirkungen waren hauptsächlich leichte bis mittelschwere gastrointestinale Reaktionen wie Durchfall und Übelkeit. In einer Phase-2-Studie mit übergewichtigen oder fettleibigen Erwachsenen zeigte eine 24-wöchige Maz-Behandlung (bis zu 6 mg) eine gute Wirksamkeit und Sicherheit bei der Gewichtsabnahme.
(2) Vergleichsstudien mit anderen Arzneimitteln
Vergleich mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Im Vergleich zu herkömmlichen GLP-1-Rezeptor-Agonisten hat Maz aufgrund seiner doppelten Aktivierung von GLP-1-Rezeptoren und Glucagon-Rezeptoren möglicherweise größere Auswirkungen auf die Gewichtsabnahme und die Blutzuckerregulierung. In einigen Studien erzielte Maz im gleichen Behandlungszeitraum einen größeren Gewichtsverlust als bestimmte GLP-1-Rezeptor-Agonisten und zeigte eine überlegene Stabilität bei der Blutzuckerkontrolle.
Vergleich mit anderen Antidiabetika: Im Vergleich zu herkömmlichen oralen Antidiabetika senkt Maz nicht nur effektiv den Blutzuckerspiegel, sondern bietet auch zusätzliche Vorteile wie Gewichtsverlust und verbesserte kardiovaskuläre Stoffwechselmarker.
Abschluss
Als GLP-1/Glukagon-Doppelrezeptor-Agonist erreicht Maz eine umfassende Regulierung des Energiestoffwechsels, des Blutzuckers, des Blutdrucks und der Blutfette durch die gleichzeitige Aktivierung zweier wichtiger metabolischer Regulierungsrezeptoren und zeigt damit umfassendere und stärkere therapeutische Wirkungen als Einzelrezeptor-Agonisten. Maz ist vielversprechend bei verschiedenen Stoffwechselstörungen, darunter Fettleibigkeit, Typ-2-Stoffwechsel und Hyperurikämie.
Quellen
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Wirksamkeit und Sicherheit von Maz bei chinesischen Patienten mit Typ-2-Stoffwechsel: Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie[J]. Metabolism Care, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Wirksamkeit und Sicherheit von Maz bei der Gewichtsabnahme bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien[J]. Grenzen in der Endokrinologie, 2024,15. https://api.semanticsscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Eine randomisierte kontrollierte Phase-2-Studie mit Mazdutid bei übergewichtigen oder fettleibigen chinesischen Erwachsenen[J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Ein neuartiger Glucagon-ähnlicher Peptid-1 (GLP-1R) und Glucagon (GCGR)-Rezeptor-Doppelagonist, Maz (IBI362), mildert Hyperurikämie bei hyperurikämischen Ratten[J]. Stoffwechsel, 2023. https://api.semanticsscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Sicherheit und Wirksamkeit eines GLP-1- und Glucagonrezeptor-Dualagonisten Mazdutid (IBI362) 9 mg und 10 mg bei chinesischen Erwachsenen mit Übergewicht oder Adipositas: Eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-1b-Studie mit mehrfach ansteigender Dosis[J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
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