Bởi Cocer Peptide 
2 tháng trước
TẤT CẢ CÁC BÀI VIẾT VÀ THÔNG TIN SẢN PHẨM ĐƯỢC CUNG CẤP TRÊN TRANG WEB NÀY CHỈ DÀNH CHO PHỔ BIẾN THÔNG TIN VÀ MỤC ĐÍCH GIÁO DỤC.
Các sản phẩm được cung cấp trên trang web này chỉ dành riêng cho nghiên cứu in vitro. Nghiên cứu trong ống nghiệm (tiếng Latin: *in glass*, nghĩa là trong đồ thủy tinh) được tiến hành bên ngoài cơ thể con người. Những sản phẩm này không phải là dược phẩm, chưa được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt và không được sử dụng để ngăn ngừa, điều trị hoặc chữa khỏi bất kỳ tình trạng bệnh lý, bệnh t =
Khi tỷ lệ mắc các bệnh chuyển hóa như thừa cân, béo phì và tiểu đường tiếp tục gia tăng trên toàn cầu, việc tìm kiếm các loại thuốc điều trị hiệu quả hơn đã trở thành chủ đề nóng trong lĩnh vực y tế. Mazdutide, với tư cách là một chất chủ vận thụ thể kép mới, có thể kích hoạt đồng thời thụ thể GLP-1 và thụ thể glucagon, đồng thời được dự đoán sẽ đóng một vai trò duy nhất trong việc giảm cân và kiểm soát lượng đường trong máu, mang lại cơ hội mới cho việc điều trị các bệnh chuyển hóa.
Hình 1 Cấu trúc hóa học của Mazdutide.
Tổng quan về Mazdutide
Mazdutide là chất chủ vận thụ thể kép GLP-1/glucagon, một loại thuốc mới để điều trị các bệnh chuyển hóa. Trong vài thập kỷ qua, việc phát triển thuốc nhắm vào các bệnh chuyển hóa đã tiếp tục phát triển. Chất chủ vận thụ thể GLP-1 và chất chủ vận thụ thể glucagon đã chứng minh tác dụng điều trị nhất định khi sử dụng đơn lẻ, nhưng chúng cũng có những hạn chế riêng. Để tìm kiếm một phương án điều trị lý tưởng hơn, các nhà nghiên cứu đã tập trung phát triển các loại thuốc có thể tác động lên nhiều mục tiêu cùng lúc, dẫn đến việc tạo ra Mazdutide. Quá trình phát triển của nó đã trải qua các nghiên cứu tiền lâm sàng nghiêm ngặt và thử nghiệm lâm sàng nhiều giai đoạn, dần dần xác nhận tính an toàn và hiệu quả của nó.
Cơ chế hoạt động
(1) Kích hoạt thụ thể GLP-1
Điều hòa cân bằng nội môi đường huyết: GLP-1 là một hormone peptide được tiết ra bởi tế bào L ở ruột. Sau khi kích hoạt thụ thể GLP-1, Mazdutide điều chỉnh lượng đường trong máu thông qua nhiều con đường. Nó thúc đẩy sự tiết insulin của tế bào β tuyến tụy, tăng cường độ nhạy cảm với insulin, do đó đẩy nhanh quá trình hấp thu và sử dụng glucose, đồng thời làm giảm mức đường huyết. Nó ức chế sự tiết glucagon từ tế bào α tuyến tụy và làm giảm sản lượng glucose ở gan, tiếp tục duy trì sự ổn định đường huyết.
Làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày: Mazdutide kích hoạt thụ thể GLP-1, tác động lên hệ thần kinh tiêu hóa để làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày. Điều này kéo dài thời gian lưu giữ thức ăn trong dạ dày, tăng cảm giác no và giảm lượng thức ăn ăn vào, từ đó hỗ trợ kiểm soát cân nặng.
Điều chỉnh sự thèm ăn: Sau khi kích hoạt thụ thể GLP-1, các tín hiệu được truyền đến hệ thống thần kinh trung ương, tác động lên trung tâm nuôi dưỡng vùng dưới đồi để điều chỉnh sự tiết ra các peptide thần kinh liên quan đến sự thèm ăn, chẳng hạn như giảm biểu hiện peptide thần kinh Y (NPY) và tăng biểu hiện proopiomelanocortin (POMC), từ đó tạo ra cảm giác no và giảm lượng thức ăn ăn vào.
(2) Kích hoạt thụ thể glucagon
Thúc đẩy tiêu hao năng lượng: Khi thụ thể glucagon được kích hoạt bởi Mazdutide, nó sẽ thúc đẩy quá trình phân hủy chất béo và oxy hóa axit béo, tăng tiêu hao năng lượng. Ngoài ra, nó còn điều chỉnh sự biểu hiện của protein tách cặp 1 (UCP1), thúc đẩy quá trình sinh nhiệt trong mô mỡ màu nâu, tăng cường hơn nữa quá trình chuyển hóa năng lượng của cơ thể và hỗ trợ giảm cân.
Điều hòa chuyển hóa glucose: Kích hoạt thụ thể glucagon thúc đẩy quá trình phân giải glycogen ở gan và tạo glucose. Tuy nhiên, dưới ảnh hưởng của Mazdutide, tác dụng thúc đẩy này không chỉ đơn giản là làm tăng mức đường huyết mà thay vào đó đạt được sự điều hòa đường huyết chính xác thông qua tương tác hiệp đồng với tác dụng kích hoạt thụ thể GLP-1. Khi mức đường huyết cao, tác dụng hạ đường huyết qua trung gian kích hoạt thụ thể GLP-1 chiếm ưu thế; khi lượng đường trong máu thấp, tác dụng tăng đường huyết qua trung gian kích hoạt thụ thể glucagon sẽ ngăn ngừa hạ đường huyết.
(3) Cơ chế hiệp lực
Mazdutide kích hoạt đồng thời cả thụ thể GLP-1 và thụ thể glucagon. Các đường truyền tín hiệu được kích hoạt bởi hai thụ thể này hoạt động phối hợp để tạo ra tác dụng điều hòa trao đổi chất toàn diện và mạnh mẽ hơn. Về mặt giảm cân, kích hoạt thụ thể GLP-1 làm giảm lượng năng lượng tiêu thụ bằng cách ức chế sự thèm ăn và trì hoãn việc làm rỗng dạ dày, trong khi kích hoạt thụ thể glucagon thúc đẩy tiêu hao năng lượng. Tác dụng hiệp đồng của cả hai thụ thể giúp giảm cân hiệu quả hơn. Về mặt điều hòa đường huyết, tác động của cả hai hoạt hóa thụ thể bổ sung cho nhau để duy trì lượng đường trong máu ở mức bình thường và tránh biến động quá mức.
3. Tác dụng sinh lý
(1) Tác dụng giảm cân
Bằng chứng lâm sàng: Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh rằng Mazdutide có tác dụng giảm cân đáng kể. Trong các nghiên cứu nhắm vào người trưởng thành thừa cân hoặc béo phì trong 24 tuần điều trị bằng Mazdutide (với liều tối đa 6 mg) dẫn đến giảm cân trung bình từ 6,7%–11,3%, trong khi nhóm dùng giả dược tăng cân 1,0%. Trong số các nhóm liều khác nhau, Mazdutide ở liều 4,5 mg và 6 mg cho thấy tác dụng giảm cân rõ rệt hơn, với sự khác biệt về điều trị so với giả dược nằm trong khoảng từ -7,7% đến -12,3% (P < 0,0001). Trong một đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp với 680 người tham gia, Mazdutide đã chứng minh lợi thế đáng kể so với giả dược trong việc giảm cân, với chênh lệch trung bình (MD) là -6,22% (khoảng tin cậy 95% [CI]: -8,02% đến -4,41%).
Hình 2 Điểm cuối về hiệu quả trọng lượng cơ thể. a Phần trăm thay đổi về trọng lượng cơ thể so với mức cơ bản ở tuần 24. b Phần trăm thay đổi về trọng lượng cơ thể so với mức cơ bản theo thời gian.
(2) Tác dụng điều hòa đường huyết
Tác dụng trên bệnh nhân tiểu đường týp 2: Đối với bệnh nhân tiểu đường týp 2, Mazdutide làm giảm hiệu quả huyết sắc tố A1c (HbA1c) và đường huyết lúc đói. Trong một thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 2 ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược có liên quan, bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 được điều trị bằng Mazdutide (với liều tối đa 6 mg) trong 20 tuần, cho thấy sự thay đổi trung bình về HbA1c nằm trong khoảng từ -1,41% đến -1,67%, trong khi nhóm dùng giả dược cho thấy sự thay đổi là 0,03%, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với giả dược (P < 0,0001). Bệnh nhân cũng trải qua sự giảm trọng lượng cơ thể đáng kể, với tỷ lệ phần trăm thay đổi trung bình cho thấy mối quan hệ phụ thuộc vào liều lượng, đạt tới -7,1%.
Ưu điểm trong điều hòa đường huyết: Mazdutide không chỉ làm giảm lượng đường trong máu mà còn cải thiện sự biến đổi đường huyết và giảm nguy cơ xảy ra biến cố hạ đường huyết. So với các thuốc trị đái tháo đường truyền thống, cơ chế hoạt động chủ vận thụ thể kép của nó đạt được sự điều hòa đường huyết chính xác và toàn diện hơn, từ đó cải thiện chất lượng cuộc sống và tiên lượng lâu dài của bệnh nhân.
(3) Tác dụng trên các chỉ số tim mạch và trao đổi chất
Điều hòa huyết áp: Mazdutide làm giảm cả huyết áp tâm thu và tâm trương. Các đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp cho thấy so với giả dược, Mazdutide làm giảm huyết áp tâm thu với mức chênh lệch trung bình (MD) là -7,57 mmHg (KTC 95%: -11,17 đến -3,98 mmHg); đối với việc giảm huyết áp tâm trương, MD là -2,98 mmHg (KTC 95%: -5,74 đến -0,22 mmHg). Điều này có thể là do nhiều cơ chế của Mazdutide, bao gồm cải thiện chức năng nội mô mạch máu, giảm sức cản mạch máu ngoại biên và điều chỉnh cân bằng nước-natri.
Điều hòa lipid: Mazdutide điều chỉnh hiệu quả các đặc tính lipid. Nó làm giảm cholesterol toàn phần (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52 đến -9,13%), chất béo trung tính (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57 đến -25,01%) và lipoprotein mật độ thấp (MD = -17,07%, 95% CI: -25,54 đến -8,60%), đồng thời có tác dụng điều chỉnh nhất định đối với mức mật độ cao. lipoprotein (MD = -7,54%, KTC 95%: -11,26 đến -3,83%). Những tác dụng này giúp giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch và có tác dụng bảo vệ hệ tim mạch.
(4) Tác dụng điều trị tăng acid uric máu
Bằng chứng thực nghiệm trên động vật: Trong một nghiên cứu trên mô hình chuột tăng axit uric máu (HUA), tiêm dưới da 0,05 mg/kg và 0,075 mg/kg Mazdutide (cứ sau 3 ngày) làm giảm đáng kể nồng độ axit uric huyết thanh (SUA) ở chuột. So với nhóm HUA, nồng độ SUA và creatinine huyết thanh (SCr) giảm đáng kể ở nhóm Maz-MD và Maz-HD, đồng thời nồng độ protein trong nước tiểu (U-Pro) cũng giảm đáng kể ở nhóm Maz-MD. Ngoài ra, Mazdutide còn cải thiện những thay đổi về mô bệnh học ở thận ở chuột HUA.
Hình 3 a: Phần trăm thay đổi về trọng lượng cơ thể so với mức cơ bản theo thời gian. b: Tỷ lệ người tham gia đạt mục tiêu giảm cân.
Nghiên cứu ứng dụng
(1) Tiến trình thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm lâm sàng sớm: Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 sớm chủ yếu đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả sơ bộ của Mazdutide. Trong một thử nghiệm tăng dần giai đoạn 1b ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, nhiều liều, những người trưởng thành thừa cân hoặc béo phì được dùng các liều Mazdutide khác nhau (lên đến 10 mg). Kết quả cho thấy Mazdutide được dung nạp tốt trong phạm vi liều này, không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào được báo cáo và đã quan sát thấy giảm cân đáng kể.
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2: Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 xác nhận thêm tính hiệu quả và an toàn của Mazdutide ở các nhóm đối tượng khác nhau. Trong thử nghiệm Giai đoạn 2 nhắm vào các bệnh nhân Trung Quốc mắc bệnh tiểu đường tuýp 2, Mazdutide đã chứng minh tác dụng đáng kể trong việc giảm HbA1c và trọng lượng cơ thể, với độ an toàn tương đương với nhóm dùng giả dược. Các phản ứng bất lợi thường gặp chủ yếu là phản ứng đường tiêu hóa từ nhẹ đến trung bình, chẳng hạn như tiêu chảy và buồn nôn. Trong thử nghiệm Giai đoạn 2 nhắm vào người trưởng thành thừa cân hoặc béo phì, điều trị bằng Mazdutide trong 24 tuần (tối đa 6 mg) đã chứng minh hiệu quả và độ an toàn giảm cân tốt.
(2) Nghiên cứu so sánh với các loại thuốc khác
So sánh với chất chủ vận thụ thể GLP-1: So với chất chủ vận thụ thể GLP-1 truyền thống, Mazdutide có thể có tác dụng giảm cân và điều hòa đường huyết đáng kể hơn do kích hoạt kép thụ thể GLP-1 và thụ thể glucagon. Trong một số nghiên cứu, Mazdutide đạt được hiệu quả giảm cân nhiều hơn so với một số chất chủ vận thụ thể GLP-1 trong cùng thời gian điều trị và chứng minh tính ổn định vượt trội trong kiểm soát đường huyết.
So sánh với các thuốc trị đái tháo đường khác: So với các thuốc trị đái tháo đường đường uống truyền thống, Mazdutide không chỉ làm giảm đường huyết hiệu quả mà còn mang lại những lợi ích bổ sung như giảm cân và cải thiện các dấu hiệu chuyển hóa tim mạch.
Phần kết luận
Là chất chủ vận thụ thể kép GLP-1/glucagon, Mazdutide đạt được sự điều hòa toàn diện về chuyển hóa năng lượng, đường huyết, huyết áp và lipid máu bằng cách kích hoạt đồng thời hai thụ thể điều hòa chuyển hóa quan trọng, chứng tỏ tác dụng điều trị toàn diện và mạnh mẽ hơn so với chất chủ vận thụ thể đơn lẻ. Mazdutide hứa hẹn có nhiều hứa hẹn đối với các rối loạn chuyển hóa khác nhau, bao gồm béo phì, tiểu đường tuýp 2 và tăng axit uric máu.
Nguồn
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, và cộng sự. Hiệu quả và an toàn của Mazdutide ở bệnh nhân Trung Quốc mắc bệnh tiểu đường loại 2: Thử nghiệm giai đoạn 2 ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược [J]. Chăm sóc bệnh tiểu đường, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, và cộng sự. Hiệu quả và độ an toàn của Mazdutide trong việc giảm cân ở bệnh nhân tiểu đường và không mắc bệnh tiểu đường: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng[J]. Biên giới trong Nội tiết, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, và những người khác. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giai đoạn 2 về mazdutide ở người trưởng thành thừa cân ở Trung Quốc hoặc người trưởng thành mắc bệnh béo phì [J]. Truyền thông Thiên nhiên, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Một chất chủ vận kép thụ thể giống Glucagon-1 (GLP-1R) và Glucagon (GCGR), Mazdutide (IBI362), làm giảm chứng tăng axit uric máu ở chuột tăng axit uric máu [J]. Bệnh tiểu đường, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, và những người khác. An toàn và hiệu quả của thuốc chủ vận kép thụ thể GLP-1 và glucagon mazdutide (IBI362) 9 mg và 10 mg ở người trưởng thành Trung Quốc bị thừa cân hoặc béo phì: Thử nghiệm ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược, tăng dần nhiều liều giai đoạn 1b [J]. Y học lâm sàng, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Sản phẩm chỉ dành cho mục đích nghiên cứu:
