कोसर पेप्टाइड्स द्वारा 
2 महीने पहले
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जिआं-जिआं वैश्विक स्तर उप्पर चयापचय दी बमारियें जि’यां मता वजन, मोटापा, ते मधुमेह दी घटना च बाद्दा होआ करदा ऐ, उआं-उआं होर मती असरदार चिकित्सकीय दवाएं दी तलाश मेडिकल क्षेत्र च इक गरम विषय बनी गेआ ऐ। मज़्दुटाइड, इक नमें दोहरी रिसेप्टर एगोनिस्ट दे रूप च, इक गै समें च जीएलपी-1 रिसेप्टर ते ग्लूकागन रिसेप्टर गी सक्रिय करी सकदा ऐ, ते उम्मीद ऐ जे ओह् वजन घटाने ते खून च शर्करा नियंत्रण च इक अनोखी भूमिका निभाग, जेह्दे कन्नै चयापचय रोगें दे इलाज आस्तै नमें मौके उपलब्ध होन।
चित्र 1 मज़्दुतिदे दी रासायनिक संरचना।
मज़दुतिदे दा अवलोकन
मज़्दुटाइड जीएलपी-1/ग्लूकागन ड्यूल रिसेप्टर एगोनिस्ट ऐ, जेह्ड़ी चयापचय दी बमारियें दे इलाज आस्तै इक नमीं दवाई ऐ। पिछले किश दहाकें थमां चयापचय दी बमारियें गी लक्ष्य करियै दवाएं दे विकास च प्रगति जारी ऐ । जीएलपी-1 रिसेप्टर ऐगोनिस्ट ते ग्लूकागन रिसेप्टर एगोनिस्टें दे अकेले इस्तेमाल होने पर किश चिकित्सकीय प्रभाव दिक्खेआ गेआ ऐ, पर उंदी अपनी सीमाएं बी होंदियां न। होर आदर्श इलाज दा विकल्प तुप्पने लेई शोधकर्ताएं दवाएं गी विकसित करने उप्पर ध्यान दित्ता ऐ जेह्ड़ी इक गै समें च मते सारे निशानें उप्पर कम्म करी सकन, जिसदे फलस्वरूप मज़दुटाइड दा निर्माण होई गेआ ऐ। इसदे विकास प्रक्रिया च सख्त प्री-क्लिनिकल अध्ययन ते बहु-चरणीय क्लिनिकल परीक्षण कीते गे न, जिस कन्नै इसदी सुरक्षा ते प्रभावशीलता गी धीरे-धीरे प्रमाणत कीता गेआ ऐ।
कार्रवाई दा तंत्र
(1) जीएलपी-1 रिसेप्टर दी सक्रियता
खून च ग्लूकोज होमियोस्टेसिस दा नियमन : जीएलपी-1 आंतों दे एल कोशिकाएं आसेआ स्रावित पेप्टाइड हार्मोन ऐ । जीएलपी-1 रिसेप्टर गी सक्रिय करने दे बाद मज़्दुटाइड मते सारे रस्ते राहें खून च ग्लूकोज गी नियंत्रत करदा ऐ । एह् अग्नाशय दे β कोशिकाएं आसेआ इंसुलिन स्राव गी बढ़ावा दिंदा ऐ , इंसुलिन संवेदनशीलता गी बधांदा ऐ , जिस कन्नै ग्लूकोज दा सेवन ते उपयोग च तेजी आह्नदा ऐ , ते खून च ग्लूकोज दा स्तर घट्ट होई जंदा ऐ । एह् अग्नाशय α कोशिकाएं थमां ग्लूकोज दे स्राव गी रोकदा ऐ ते यकृत ग्लूकोज दे उत्पादन गी घट्ट करदा ऐ , जेह्दे कन्नै खून च ग्लूकोज दी स्थिरता होर बी बनी जंदी ऐ ।
गैस्ट्रिक खाली होने च देरी करना : मज़्दुटाइड जीएलपी-1 रिसेप्टर गी सक्रिय करदा ऐ , जेह्ड़ा गैस्ट्रिक खाली होने च धीमा होने आस्तै जठरांत्र संबंधी नर्वस सिस्टम उप्पर कम्म करदा ऐ । इस कन्नै पेट च खाने दा समां लम्मा होंदा ऐ , तृप्ति च वृद्धि होंदी ऐ ते खाने दा सेवन घट्ट होंदा ऐ , जिस कन्नै वजन नियंत्रण च मदद मिलदी ऐ ।
भूख दा नियंत्रण : GLP-1 रिसेप्टर सक्रियकरण दे बाद संकेत केंद्रीय तंत्रिका तंत्र च संचारित होंदे न , जेह्ड़े भूख कन्नै सरबंधत न्यूरोपेप्टाइड्स दे स्राव गी नियंत्रित करने आस्तै हाइपोथैलेमिक फीडिंग सेंटर पर कम्म करदे न , जि’यां न्यूरोपेप्टाइड वाई (NPY) अभिव्यक्ति गी घट्ट करना ते प्रोओपिओमेलानोकोर्टिन (POMC) अभिव्यक्ति गी बधाना , जिस कन्नै पूर्णता दा एहसास पैदा होंदा ऐ ते खाने दे सेवन च कमी औंदी ऐ
(2) ग्लूकागन रिसेप्टर्स दी सक्रियता
ऊर्जा दे खर्चे गी बढ़ावा देना : जदूं ग्लूकागन रिसेप्टर मज़्दुटाइड कन्नै सक्रिय होंदा ऐ तां एह् वसा दे टूटने ते फैटी एसिड आक्सीजन गी बढ़ावा दिंदा ऐ , जिस कन्नै ऊर्जा खर्च च वृद्धि होंदी ऐ । इसदे अलावा, एह् अनकपलिंग प्रोटीन 1 (UCP1) दी अभिव्यक्ति गी अपरेगुलेट करदा ऐ, जेह्ड़ा भूरे रंग दे वसा ऊतक च थर्मोजेनेसिस गी बढ़ावा दिंदा ऐ, शरीर दे ऊर्जा चयापचय गी होर बधांदा ऐ ते वजन घटाने च मदद करदा ऐ ।
ग्लूकोज चयापचय दा नियमन : ग्लूकोज रिसेप्टर्स दी सक्रियता यकृत ग्लाइकोजेनोलाइसिस ते ग्लूकोनियोजेनेसिस गी बढ़ावा दिंदा ऐ । लेकन मज़्दुटाइड दे प्रभाव च एह् प्रचार प्रभाव सिर्फ खून च ग्लूकोज दे स्तर गी बधांदा नेईं ऐ बल्के इसदे बजाय जीएलपी-1 रिसेप्टर सक्रियकरण प्रभावें कन्नै समन्वयात्मक परस्पर क्रिया दे माध्यम कन्नै सटीक रक्त ग्लूकोज नियमन हासल करदा ऐ जदूं खून च ग्लूकोज दा स्तर बधी जंदा ऐ तां जीएलपी-1 रिसेप्टर सक्रियकरण दे माध्यम कन्नै हाइपोग्लाइसीमिक प्रभाव प्रधान होंदा ऐ; जदूं खून च ग्लूकोज दा स्तर घट्ट होंदा ऐ तां ग्लूकागन रिसेप्टर सक्रियकरण दे माध्यम कन्नै हाइपरग्लाइसीमिक प्रभाव हाइपोग्लाइसीमिया गी रोकदा ऐ ।
(3) समन्वयात्मक तंत्र
मज़्दुटाइड इक गै समें च जीएलपी-1 रिसेप्टर्स ते ग्लूकागन रिसेप्टर्स दोनें गी सक्रिय करदा ऐ। इनें दऊं रिसेप्टरें आसेआ सक्रिय कीते गेदे संकेत मार्ग इक होर व्यापक ते शक्तिशाली चयापचय विनियमन प्रभाव पैदा करने आस्तै समन्वयात्मक रूप कन्नै कम्म करदे न । वजन घटाने दे मामले च, जीएलपी-1 रिसेप्टर सक्रियकरण भूख गी दबाने ते गैस्ट्रिक खाली होने च देरी करियै ऊर्जा दे सेवन गी घट्ट करदा ऐ, जदके ग्लूकागन रिसेप्टर सक्रियकरण ऊर्जा खर्च गी बढ़ावा दिंदा ऐ। दौनें रिसेप्टर्स दी समन्वयात्मक क्रिया कन्नै वजन च कमी गी होर प्रभावी ढंगै कन्नै हासल कीता जंदा ऐ । खून च ग्लूकोज दे नियंत्रण दे मामले च, दोऐ रिसेप्टर सक्रियकरण दे प्रभाव इक दुए दे पूरक होंदे न तां जे खून च ग्लूकोज गी सामान्य सीमा दे अंदर बनाए रखेआ जाई सकै ते मते उतार-चढ़ाव थमां बचेआ जाई सकै ।
3. शारीरिक प्रभाव
(1) वजन घटाने दे असर
क्लिनिकल सबूत : मते सारे क्लिनिकल परीक्षणें कन्नै एह् सिद्ध होई गेआ ऐ जे मज़्दुटाइड दा वजन घट्ट करने च मता असर पौंदा ऐ । , च , मज़्दुटाइड दे इलाज दे 24 हफ्ते (6 मिलिग्राम दी ज़्यादातर खुराक कन्नै) दे नतीजे च औसतन वजन च 6.7%–11.3% वजन च कमी आई ऐ , जदके प्लेसबो समूह च 1.0% वजन च बढ़ौतरी दिक्खी गेई बक्ख-बक्ख खुराक समूहें च, 4.5 मिलिग्राम ते 6 मिलिग्राम दे मज़्दुटाइड ने वजन घटाने दे प्रभाव गी मता दिक्खेआ, जिस च प्लेसबो दी तुलना च इलाज च अंतर -7.7% थमां -12.3% (P < 0.0001) ऐ 680 प्रतिभागियें गी शामल करियै इक व्यवस्थित समीक्षा ते मेटा-एनालिसिस च, मज़्दुटाइड ने वजन च कमी च प्लेसबो दे मुकाबले मता फायदा दस्सेआ, जिस च औसत अंतर (एमडी) -6.22% (95% विश्वास अंतराल [CI]: -8.02% थमां -4.41%) हा।
चित्र 2 शरीर दे वजन दी प्रभावकारिता दे अंत बिंदु। a हफ्ते 24 च शरीर दे वजन च आधार रेखा थमां प्रतिशत बदलाव ख समें कन्नै शरीर दे वजन च आधार रेखा थमां प्रतिशत बदलाव।
(2) ग्लाइसेमिक नियमन प्रभाव
टाइप 2 डायबिटीज दे मरीजें उप्पर प्रभाव : टाइप 2 डायबिटीज दे मरीजें आस्तै मज़्दुटाइड हीमोग्लोबिन A1c (HbA1c) ते उपवास दे खून च ग्लूकोज दे स्तर गी प्रभावी ढंगै कन्नै घट्ट करदा ऐ । इसदे कन्नै सरबंधत बेतरतीब, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित चरण 2 दे क्लिनिकल परीक्षण च, टाइप 2 डायबिटीज दे मरीजें च जि’नें 20 हफ्तें तकर मज़्दुटाइड दा इलाज (6 मिलिग्राम दी ज़्यादा शा ज़्यादा खुराक) कीता हा, उ’नें HbA1c च औसतन बदलाव दिक्खेआ गेआ जेह्ड़ा -1.41% थमां -1.67% तगर हा, जिसलै के प्लेसबो समूह च 0.03% दा बदलाव दिक्खेआ गेआ, जिस च सांख्यिक रूप कन्नै मता अंतर दिक्खेआ गेआ प्लेसबो (पी < 0.0001) दी तुलना च। मरीजें च शरीर दे वजन च बी मती कमी आई ऐ , जिस च औसत प्रतिशत बदलाव खुराक पर निर्भर रिश्ता दस्सदा ऐ , जेह्ड़ा -7.1% तगर पुज्जी गेआ ऐ ।
खून च ग्लूकोज दे नियंत्रण च फायदे : मज़्दुटाइड न सिर्फ खून च ग्लूकोज दे स्तर गी घट्ट करदा ऐ बल्कि खून च ग्लूकोज दी परिवर्तनशीलता च बी सुधार करदा ऐ ते हाइपोग्लाइसीमिक घटनाएं दा खतरा बी घट्ट करदा ऐ । परंपरागत एंटीडायबिटिक दवाएं दी तुलना च, इसदे दोहरी रिसेप्टर एगोनिस्ट तंत्र दे कार्रवाई च खून च ग्लूकोज दा नियंत्रण होर सटीक ते व्यापक रूप कन्नै हासल होंदा ऐ, जिस कन्नै मरीजें दे जीवन दी गुणवत्ता ते लम्मी अवधि आह्ले पूर्वानुमान च सुधार होंदा ऐ
(3) हृदय ते चयापचय संकेतकें उप्पर प्रभाव
ब्लड प्रेशर दा नियमन : मज़्दुटाइड सिस्टोलिक ते डायस्टोलिक ब्लड प्रेशर दोनें गी घट्ट करदा ऐ । व्यवस्थित समीक्षा ते मेटा-एनालिसिस दस्सदे न जे प्लेसबो दी तुलना च मज़्दुटाइड सिस्टोलिक ब्लड प्रेशर -7.57 मिमी एचजी (95% सीआई: -11.17 थमां -3.98 मिमी एचजी) दे औसत अंतर (एमडी) कन्नै घट्ट करदा ऐ डायस्टोलिक ब्लड प्रेशर च कमी आस्तै एमडी -2.98 मिमी एचजी (95% सीआई: -5.74 थमां -0.22 मिमी एचजी) हा। इसगी मज़्दुटाइड दे मते सारे तंत्रें कन्नै जोड़ेआ जाई सकदा ऐ, जिंदे च संवहनी एंडोथेलियल फंक्शन च सुधार, परिधीय संवहनी प्रतिरोधक क्षमता गी घट्ट करना, ते पानी-सोडियम संतुलन गी नियंत्रित करना शामल ऐ ।
लिपिड नियमन : मज़्दुटाइड लिपिड प्रोफाइल गी प्रभावी ढंगै कन्नै नियंत्रत करदा ऐ । एह् कुल कोलेस्ट्रॉल (एमडी = -16.82%, 95% सीआई: -24.52 थमां -9.13%), ट्राइग्लिसराइड (एमडी = -43.29%, 95% सीआई: -61.57 थमां -25.01%), ते घट्ट घनत्व आह्ले लिपोप्रोटीन (एमडी = -17.07%, 95% सीआई: -25.54 थमां -8.60%) गी घट्ट करदा ऐ। स्तरें गी, जदके उच्च घनत्व आह्ले लिपोप्रोटीन (एमडी = -7.54%, 95% सीआई: -11.26 थमां -3.83%) पर बी इक निश्चित नियामक प्रभाव पांदा ऐ । एह् प्रभाव हृदय रोग दे खतरे गी घट्ट करने च मदद करदे न ते हृदय प्रणाली पर सुरक्षात्मक असर पांदे न ।
(4) हाइपरयूरिसेमिया पर असर
पशु प्रयोगात्मक सबूत : हाइपरयूरिसेमिया (HUA) चूहे दे माडल अध्ययन च 0.05 मिलिग्राम/किलोग्राम ते 0.075 मिलिग्राम/किलोग्राम मज़्दुटाइड (हर 3 दिनें च) दे चमड़ी दे हेठ इंजेक्शन कन्नै चूहें च सीरम यूरिक एसिड (SUA) दे स्तर च काफी कमी आई ऐ HUA समूह दी तुलना च, SUA ते सीरम क्रिएटिनिन (SCr) दे स्तर च Maz-MD ते Maz-HD समूहें च काफी कमी आई ऐ, ते Maz-MD समूह च मूत्र प्रोटीन (U-Pro) दे स्तर च बी काफी कमी आई ऐ इसदे अलावा, मज़्दुटाइड ने एचयूए चूहें च गुर्दे दे हिस्टोपैथोलॉजिकल बदलाव च सुधार कीता।
चित्र 3 क: समें कन्नै शरीर दे वजन च आधार रेखा थमां प्रतिशत बदलाव। ख: वजन घटाने दे लक्ष्य तगर पुज्जने आह्ले प्रतिभागियें दा अनुपात।
एप्लीकेशन रिसर्च
(1) नैदानिक परीक्षण दी प्रगति
शुरुआती क्लिनिकल परीक्षण : शुरूआती चरण 1 दे क्लिनिकल परीक्षणें च मुक्ख रूप कन्नै मज़्दुटाइड दी सुरक्षा, सहनशीलता ते प्रारंभिक प्रभावशीलता दा आकलन कीता गेआ। बेतरतीब, प्लेसबो-नियंत्रित, मल्टीपल-डोज एस्केलेशन फेज 1 बी परीक्षण च, वयस्कें गी जेह्ड़े मता वजन आह्ले जां मोटापे कन्नै ग्रस्त हे, उ’नेंगी मज़्दुटाइड दी बक्ख-बक्ख खुराक (10 मिलिग्राम तगर) दित्ती गेई ही । नतीजें थमां पता चलेआ जे इस खुराक सीमा दे अंदर मज़्दुटाइड गी खरी चाल्ली सहन कीता गेआ ऐ, जिस च कोई गंभीर प्रतिकूल घटना नेईं दिक्खी गेई, ते वजन च मता कमी दिक्खी गेई।
चरण 2 क्लिनिकल परीक्षण : चरण 2 क्लिनिकल परीक्षण ने बक्ख-बक्ख आबादी च मज़्दुटाइड दी प्रभावशीलता ते सुरक्षा गी होर प्रमाणित कीता। टाइप 2 डायबिटीज दे चीनी मरीजें गी निशाना बनाइयै कीते गेदे इक फेज 2 परीक्षण च, मज़्दुटाइड ने HbA1c ते शरीर दे वजन गी घट्ट करने च मता असर दिक्खेआ, जिसदे कन्नै सुरक्षा प्लेसबो समूह कन्नै तुलनीय ऐ। आम दुष्प्रभाव मुक्ख रूप कन्नै हल्के थमां मध्यम जठरान दे प्रतिक्रियाएं , जि’यां दस्त ते मतली ही । ज़्यादा वजन आह्ले जां मोटापे कन्नै ग्रस्त वयस्कें गी लक्ष्य करियै चरण 2 दे परीक्षण च 24 हफ्ते दे मज़्दुटाइड दे इलाज (6 मिलिग्राम तगर) च वजन घटाने दी अच्छी प्रभावशीलता ते सुरक्षा दा प्रदर्शन कीता गेआ।
(2) होर दवाएं कन्नै तुलनात्मक अध्ययन
जीएलपी-1 रिसेप्टर ऐगोनिस्टें कन्नै तुलना : परंपरागत जीएलपी-1 रिसेप्टर ऐगोनिस्टें दी तुलना च, मज़्दुटाइड दा वजन घटाने ते खून च ग्लूकोज दे नियमन पर मता असर पौंदा ऐ, जिसदे कारण जीएलपी-1 रिसेप्टर्स ते ग्लूकागन रिसेप्टर्स दी दोहरी सक्रियता होंदी ऐ किश अध्ययनें च मज़्दुटाइड ने इक गै इलाज अवधि दे अंदर किश जीएलपी-1 रिसेप्टर एगॉनिस्टें दे मुकाबले मता वजन घटाया ते खून च ग्लूकोज नियंत्रण च बेहतर स्थिरता दा प्रदर्शन कीता।
होर एंटीडायबिटिक दवाएं कन्नै तुलना : परंपरागत मौखिक एंटीडायबिटिक दवाएं दी तुलना च, मज़्दुटाइड न सिर्फ प्रभावी ढंगै कन्नै खून च ग्लूकोज गी घट्ट करदा ऐ बल्कि अतिरिक्त फायदे बी दिंदा ऐ जि’यां वजन घटाने ते हृदय च चयापचय दे निशान च सुधार।
निश्कर्श
जीएलपी-1/ग्लूकागन ड्यूल रिसेप्टर एगोनिस्ट दे रूप च, मज़्दुटाइड इक गै चाल्लीं दे दो महत्वपूर्ण चयापचय नियंत्रक रिसेप्टर्स गी सक्रिय करियै ऊर्जा चयापचय, रक्त ग्लूकोज, रक्तचाप, ते रक्त लिपिड दा व्यापक नियमन हासल करदा ऐ, जिस कन्नै इक रिसेप्टर एगोनिस्टें दी तुलना च मते व्यापक ते शक्तिशाली चिकित्सकीय प्रभाव दा प्रदर्शन होंदा ऐ मज़्दुटाइड बक्ख-बक्ख चयापचय विकारें लेई मता वादा करदा ऐ, जिंदे च मोटापा, टाइप 2 डायबिटीज, ते हाइपरयूरिसेमिया शामल न।
स्रोतों ने दी
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