Cocer Peptides द्वारा 
2 महिना पहिले
यस वेबसाइटमा प्रदान गरिएका सबै लेखहरू र उत्पादन जानकारीहरू केवल सूचना प्रसार र शैक्षिक उद्देश्यका लागि हुन्।
यस वेबसाइटमा प्रदान गरिएका उत्पादनहरू विशेष रूपमा इन विट्रो अनुसन्धानका लागि हुन्। इन भिट्रो अनुसन्धान (ल्याटिन: *इन ग्लास*, जसको अर्थ काँचका भाँडोमा) मानव शरीर बाहिर गरिन्छ। यी उत्पादनहरू औषधि होइनन्, यूएस फूड एण्ड ड्रग एडमिनिस्ट्रेशन (FDA) द्वारा अनुमोदन गरिएको छैन, र कुनै पनि चिकित्सा अवस्था, रोग, वा रोगलाई रोक्न, उपचार वा निको पार्न प्रयोग गर्नु हुँदैन। यी उत्पादनहरूलाई मानव वा जनावरको शरीरमा कुनै पनि रूपमा परिचय गराउन कानूनद्वारा कडा रूपमा निषेध गरिएको छ।
अधिक तौल, मोटोपना र चयापचय जस्ता चयापचय रोगहरूको घटनाहरू विश्वव्यापी रूपमा बढ्दै जाँदा, थप प्रभावकारी चिकित्सीय औषधिहरूको खोजी चिकित्सा क्षेत्रमा एक तातो विषय भएको छ। Maz, एक उपन्यास डुअल रिसेप्टर एगोनिस्टको रूपमा, GLP-1 रिसेप्टर र ग्लुकागन रिसेप्टर एक साथ सक्रिय गर्न सक्छ, र चयापचय रोगहरूको उपचारको लागि नयाँ अवसरहरू प्रदान गर्दै, वजन घटाने र रक्त शर्करा नियन्त्रणमा एक अद्वितीय भूमिका खेल्ने अपेक्षा गरिएको छ।
चित्र 1 Maz को रासायनिक संरचना।
Maz को अवलोकन
Maz एक GLP-1/ग्लुकागन डुअल रिसेप्टर एगोनिस्ट हो, मेटाबोलिक रोगहरूको उपचारको लागि एक उपन्यास औषधि हो। विगतका केही दशकहरूमा, मेटाबोलिक रोगहरूलाई लक्षित गर्ने औषधिको विकासले निरन्तरता पाएको छ। GLP-1 रिसेप्टर एगोनिस्टहरू र ग्लुकागन रिसेप्टर एगोनिस्टहरूले एक्लै प्रयोग गर्दा केही चिकित्सीय प्रभावहरू प्रदर्शन गरेका छन्, तर तिनीहरूको आफ्नै सीमाहरू पनि छन्। थप आदर्श उपचार विकल्प खोज्नको लागि, अनुसन्धानकर्ताहरूले औषधिहरू विकास गर्नमा ध्यान केन्द्रित गरेका छन् जसले एकै साथ धेरै लक्ष्यहरूमा कार्य गर्न सक्छ, जसले Maz को सिर्जना गर्न नेतृत्व गर्दछ। यसको विकास प्रक्रियाले कडा प्रिक्लिनिकल अध्ययनहरू र बहु-चरण क्लिनिकल परीक्षणहरू पार गरेको छ, बिस्तारै यसको सुरक्षा र प्रभावकारिता प्रमाणित गर्दै।
कार्य संयन्त्र
(1) GLP-1 रिसेप्टर को सक्रियता
रगतमा ग्लुकोज होमियोस्टेसिसको नियमन: GLP-1 एक पेप्टाइड हार्मोन हो जुन आन्द्राको एल कोशिकाहरू द्वारा स्रावित हुन्छ। GLP-1 रिसेप्टर सक्रिय गरेपछि, Maz ले धेरै मार्गहरू मार्फत रगत ग्लुकोज विनियमित गर्दछ। यसले प्यान्क्रियाटिक β कोशिकाहरूद्वारा इन्सुलिन स्रावलाई बढावा दिन्छ, इन्सुलिन संवेदनशीलता बढाउँछ, जसले गर्दा ग्लुकोजको उपभोग र उपयोगलाई गति दिन्छ, र रगतमा ग्लुकोजको स्तर घटाउँछ। यसले प्यान्क्रियाटिक α कोशिकाहरूबाट ग्लुकागन स्रावलाई रोक्छ र हेपाटिक ग्लुकोज आउटपुट कम गर्छ, रगतमा ग्लुकोज स्थिरता कायम राख्छ।
ग्यास्ट्रिक खाली गर्न ढिलाइ गर्दै: Maz ले GLP-1 रिसेप्टर सक्रिय गर्दछ, ग्यास्ट्रिक खाली गर्न को लागी ग्यास्ट्रोइंटेस्टाइनल तंत्रिका तंत्रमा कार्य गर्दछ। यसले पेटमा खानाको अवधारणलाई लामो बनाउँछ, तृप्ति बढाउँछ र खानाको सेवन घटाउँछ, जसले गर्दा तौल नियन्त्रणमा सहयोग पुग्छ।
भोकको नियमन: GLP-1 रिसेप्टर सक्रियता पछि, संकेतहरू केन्द्रीय स्नायु प्रणालीमा प्रसारित हुन्छन्, हाइपोथ्यालेमिक फिडिङ सेन्टरमा काम गर्दै भोक-सम्बन्धित न्यूरोपेप्टाइड्सको स्रावलाई विनियमित गर्न, जस्तै न्यूरोपेप्टाइड वाई (NPY) अभिव्यक्ति घटाउने र proopiomelanocortin को अभिव्यक्तीमा पूर्ण रूपमा खाद्यान्नमा पुन: प्राप्ति (पीओएमसी) को अभिव्यक्ती। सेवन।
(2) ग्लुकागन रिसेप्टर्स को सक्रियता
ऊर्जा खर्च बढाउँदै: जब ग्लुकागन रिसेप्टर Maz द्वारा सक्रिय हुन्छ, यसले फ्याट ब्रेकडाउन र फ्याटी एसिड अक्सिडेशनलाई बढावा दिन्छ, ऊर्जा खर्च बढाउँछ। थप रूपमा, यसले ब्राउन एडिपोज टिस्युमा थर्मोजेनेसिसलाई बढावा दिन, शरीरको ऊर्जा चयापचयलाई बढाउँदै र तौल घटाउन मद्दत गर्दै अनकप्लिङ प्रोटीन १ (UCP1) को अभिव्यक्तिलाई अपरेगुलेट गर्छ।
ग्लुकोज मेटाबोलिज्मको नियमन: ग्लुकागन रिसेप्टरहरूको सक्रियताले हेपाटिक ग्लाइकोजेनोलिसिस र ग्लुकोनोजेनेसिसलाई बढावा दिन्छ। जे होस्, Maz को प्रभाव अन्तर्गत, यो प्रचारात्मक प्रभावले रगतमा ग्लुकोजको स्तर मात्र बढाउँदैन तर यसको सट्टा GLP-1 रिसेप्टर सक्रियता प्रभावहरूसँग समन्वयात्मक अन्तरक्रिया मार्फत सटीक रगत ग्लुकोज नियमन प्राप्त गर्दछ। जब रगतमा ग्लुकोजको मात्रा उच्च हुन्छ, GLP-1 रिसेप्टर सक्रियताद्वारा मध्यस्थता गरिएको हाइपोग्लाइसेमिक प्रभाव प्रबल हुन्छ; जब रगतमा ग्लुकोजको स्तर कम हुन्छ, ग्लुकागन रिसेप्टर सक्रियताले मध्यस्थता गर्ने हाइपरग्लाइसेमिक प्रभावले हाइपोग्लाइसेमियालाई रोक्छ।
(3) सिनर्जीस्टिक मेकानिज्म
Maz एक साथ GLP-1 रिसेप्टर र ग्लुकागन रिसेप्टरहरू सक्रिय गर्दछ। यी दुई रिसेप्टरहरू द्वारा सक्रिय गरिएको संकेत मार्गहरू अधिक व्यापक र शक्तिशाली चयापचय नियामक प्रभाव लागू गर्नको लागि समन्वयात्मक रूपमा काम गर्दछ। तौल घटाउने सन्दर्भमा, GLP-1 रिसेप्टर सक्रियताले भोकलाई दबाएर र ग्यास्ट्रिक खाली गर्न ढिलाइ गरेर ऊर्जा खपत कम गर्छ, जबकि ग्लुकागन रिसेप्टर सक्रियताले ऊर्जा खर्चलाई बढावा दिन्छ। दुबै रिसेप्टरहरूको समन्वयात्मक कार्यले अधिक प्रभावकारी रूपमा वजन घटाउँछ। रगतमा ग्लुकोज नियमनको सन्दर्भमा, दुबै रिसेप्टर सक्रियताका प्रभावहरूले रगतमा ग्लुकोजलाई सामान्य दायराभित्र कायम राख्न र अत्यधिक उतार-चढावबाट बच्न एकअर्कालाई पूरक बनाउँछ।
3. शारीरिक प्रभावहरू
(1) वजन घटाउने प्रभावहरू
क्लिनिकल प्रमाण: धेरै नैदानिक परीक्षणहरूले प्रदर्शन गरेका छन् कि Maz मा महत्त्वपूर्ण वजन घटाने प्रभावहरू छन्। अधिक तौल वा मोटो वयस्कहरूलाई लक्षित गर्ने अध्ययनहरूमा, माज उपचारको 24 हप्ता (अधिकतम 6 मिलीग्रामको खुराकको साथ) को परिणाम 6.7%–11.3% को औसत वजन घट्यो, जबकि प्लेसबो समूहले 1.0% तौल बढेको अनुभव गर्यो। विभिन्न खुराक समूहहरूमा, 4.5 mg र 6 mg मा Maz ले अधिक स्पष्ट वजन घटाउने प्रभावहरू प्रदर्शन गर्यो, -7.7% देखि -12.3% (P <0.0001) सम्मको प्लेसबोको तुलनामा उपचार भिन्नताहरूको साथ। 680 सहभागीहरू सम्मिलित एक व्यवस्थित समीक्षा र मेटा-विश्लेषणमा, Maz ले वजन घटाउन प्लेसबोमा महत्त्वपूर्ण फाइदा देखाएको छ, -6.22% (95% आत्मविश्वास अन्तराल [CI]: -8.02% देखि -4.41%) को औसत भिन्नता (MD) संग।
चित्र २ शारीरिक तौल प्रभावकारिताको अन्तिम बिन्दुहरू। हप्ता 24 मा शरीरको तौलमा आधारभूत परिवर्तनको प्रतिशत। ख समयको साथमा शरीरको वजनमा आधारभूत रेखाबाट प्रतिशत परिवर्तन।
(2) ग्लाइसेमिक नियमन प्रभावहरू
टाइप 2 चयापचय भएका बिरामीहरूमा प्रभावहरू: टाइप 2 मेटाबोलिज्म भएका बिरामीहरूका लागि, माजले हेमोग्लोबिन A1c (HbA1c) र उपवास रगतमा ग्लुकोजको स्तरलाई प्रभावकारी रूपमा घटाउँछ। सम्बन्धित अनियमित, डबल-ब्लाइन्ड, प्लेसबो-नियन्त्रित चरण 2 क्लिनिकल परीक्षणमा, टाइप 2 मेटाबोलिज्म भएका बिरामीहरू जसले 20 हप्ताको लागि Maz उपचार (अधिकतम 6 मिलीग्रामको खुराकमा) पाएका थिए, HbA1c मा -1.41% देखि -1.67% सम्मको औसत परिवर्तन देखाए, जबकि प्लेसबो समूहको 30% को तुलनामा महत्त्वपूर्ण भिन्नता देखायो। प्लेसबो (P <0.0001) मा। बिरामीहरूले पनि शरीरको वजनमा उल्लेखनीय कमीको अनुभव गरे, औसत प्रतिशत परिवर्तनले खुराक-निर्भर सम्बन्ध देखाउँदै -7.1% सम्म पुग्यो।
रगतमा ग्लुकोज नियमनका फाइदाहरू: माजले रगतमा ग्लुकोजको स्तर मात्र कम गर्दैन तर रगतमा ग्लुकोजको परिवर्तनशीलतालाई पनि सुधार गर्छ र हाइपोग्लाइसेमिक घटनाहरूको जोखिम कम गर्छ। परम्परागत एन्टिडायबेटिक औषधिहरूको तुलनामा, यसको डुअल रिसेप्टर एगोनिस्ट कार्य प्रणालीले अधिक सटीक र व्यापक रक्त ग्लुकोज नियमन प्राप्त गर्दछ, जसले गर्दा बिरामीहरूको जीवनको गुणस्तर र दीर्घकालीन रोगको निदानमा सुधार हुन्छ।
(3) हृदय र मेटाबोलिक संकेतकहरूमा प्रभाव
रक्तचाप नियमन: Maz दुवै सिस्टोलिक र डायस्टोलिक रक्तचाप कम गर्दछ। व्यवस्थित समीक्षाहरू र मेटा-विश्लेषणहरूले प्लेसबोको तुलनामा, Maz ले सिस्टोलिक रक्तचापलाई -7.57 mmHg (95% CI: -11.17 देखि -3.98 mmHg) को औसत भिन्नता (MD) ले घटाउँछ। डायस्टोलिक रक्तचाप घटाउनको लागि, MD -2.98 mmHg (95% CI: -5.74 देखि -0.22 mmHg) थियो। यो भास्कुलर एन्डोथेलियल प्रकार्य सुधार गर्न, परिधीय भास्कुलर प्रतिरोध कम गर्न, र पानी-सोडियम सन्तुलन विनियमित सहित Maz को बहुविध संयन्त्रहरूमा श्रेय दिन सकिन्छ।
लिपिड नियमन: Maz प्रभावकारी रूपमा लिपिड प्रोफाइल विनियमित गर्दछ। यसले कुल कोलेस्ट्रोल (MD = -16.82%, 95% CI: -24.52% -9.13%), ट्राइग्लिसराइड्स (MD = -43.29%, 95% CI: -61.57 देखि -25.01%), र कम घनत्व लिपोप्रोटिन (MD = %:-57% -19%, 57%, 57%) लाई घटाउँछ। -8.60%) स्तरहरू, उच्च घनत्व लिपोप्रोटिन (MD = -7.54%, 95% CI: -11.26 देखि -3.83%) मा एक निश्चित नियामक प्रभाव प्रयोग गर्दै। यी प्रभावहरूले कार्डियोभास्कुलर रोगको जोखिम कम गर्न मद्दत गर्दछ र हृदय प्रणालीमा सुरक्षात्मक प्रभाव पार्छ।
(4) हाइपरयुरिसेमियामा प्रभाव
पशु प्रयोगात्मक प्रमाण: हाइपरयुरिसेमिया (HUA) मुसा मोडेल अध्ययनमा, 0.05 mg/kg र 0.075 mg/kg माज (हरेक 3 दिन) को सबकुटेनियस इन्जेक्सनले मुसाहरूमा सीरम यूरिक एसिड (SUA) स्तरलाई उल्लेखनीय रूपमा कम गर्यो। HUA समूहको तुलनामा, SUA र सीरम क्रिएटिनिन (SCr) स्तरहरू Maz-MD र Maz-HD समूहहरूमा उल्लेखनीय रूपमा घटाइएको थियो, र Maz-MD समूहमा मूत्र प्रोटीन (U-Pro) स्तरहरू पनि उल्लेखनीय रूपमा घटाइएको थियो। थप रूपमा, Maz ले HUA मुसाहरूमा मृगौला हिस्टोपैथोलॉजिकल परिवर्तनहरू सुधार गर्यो।
चित्र 3 a: समयसँगै शरीरको वजनमा आधारभूत रेखाबाट प्रतिशत परिवर्तन। b: वजन घटाउने लक्ष्यमा पुग्ने सहभागीहरूको अनुपात।
आवेदन अनुसन्धान
(1) क्लिनिकल परीक्षण प्रगति
प्रारम्भिक क्लिनिकल परीक्षणहरू: प्रारम्भिक चरण 1 क्लिनिकल परीक्षणहरूले मुख्य रूपमा Maz को सुरक्षा, सहनशीलता, र प्रारम्भिक प्रभावकारिताको मूल्याङ्कन गर्यो। अनियमित, प्लेसबो-नियन्त्रित, बहु-डोज एस्केलेसन चरण 1b परीक्षणमा, वयस्कहरू जो अधिक तौल वा मोटो थिए उनीहरूलाई माज (१० मिलीग्राम सम्म) को विभिन्न खुराकहरू प्रशासित गरियो। परिणामहरूले देखाए कि Maz यस खुराक दायरा भित्र राम्रोसँग सहन गरिएको थियो, कुनै गम्भीर प्रतिकूल घटनाहरू रिपोर्ट गरिएको थिएन, र महत्त्वपूर्ण वजन घटाइएको थियो।
चरण 2 क्लिनिकल परीक्षण: चरण 2 क्लिनिकल परीक्षणले विभिन्न जनसंख्यामा Maz को प्रभावकारिता र सुरक्षालाई थप प्रमाणित गर्यो। टाइप 2 मेटाबोलिज्म भएका चिनियाँ बिरामीहरूलाई लक्षित गर्दै चरण 2 परीक्षणमा, Maz ले HbA1c र शरीरको तौल घटाउन महत्त्वपूर्ण प्रभावहरू प्रदर्शन गर्यो, सुरक्षासँग प्लेसबो समूहसँग तुलना गर्न सकिन्छ। सामान्य प्रतिकूल प्रतिक्रियाहरू मुख्यतया हल्का देखि मध्यम जठरांत्र प्रतिक्रियाहरू थिए, जस्तै दस्त र वाकवाकी। अधिक तौल वा मोटो वयस्कहरूलाई लक्षित गर्ने चरण 2 परीक्षणमा, माज उपचारको 24 हप्ता (6 मिलीग्राम सम्म) ले राम्रो वजन घटाने प्रभावकारिता र सुरक्षा प्रदर्शन गर्यो।
(२) अन्य औषधिहरूसँग तुलनात्मक अध्ययन
GLP-1 रिसेप्टर एगोनिस्टहरूसँग तुलना: परम्परागत GLP-1 रिसेप्टर एगोनिस्टहरूको तुलनामा, Maz ले GLP-1 रिसेप्टरहरू र ग्लुकागन रिसेप्टरहरूको दोहोरो सक्रियताको कारण वजन घटाने र रगतमा ग्लुकोज नियमनमा बढी महत्त्वपूर्ण प्रभाव पार्न सक्छ। केही अध्ययनहरूमा, Maz ले उही उपचार अवधि भित्र निश्चित GLP-1 रिसेप्टर एगोनिस्टहरू भन्दा बढी वजन घटायो र रगतमा ग्लुकोज नियन्त्रणमा उच्च स्थिरता प्रदर्शन गर्यो।
अन्य एन्टिडायबेटिक औषधिहरूसँग तुलना: परम्परागत मौखिक एन्टिडायबेटिक औषधिहरूको तुलनामा, माजले प्रभावकारी रूपमा रगतमा ग्लुकोज कम मात्र गर्दैन तर तौल घटाउने र सुधारिएको कार्डियोभास्कुलर मेटाबोलिक मार्करहरू जस्ता थप फाइदाहरू पनि प्रदान गर्दछ।
निष्कर्ष
एक GLP-1/ग्लुकागन डुअल रिसेप्टर एगोनिस्टको रूपमा, Maz ले ऊर्जा चयापचय, रक्त ग्लुकोज, रक्तचाप, र रगत लिपिडहरू एकै साथ दुई महत्त्वपूर्ण चयापचय नियामक रिसेप्टरहरू सक्रिय गरेर, एकल रिसेप्टरहरू भन्दा बढी व्यापक र शक्तिशाली चिकित्सकीय प्रभावहरू प्रदर्शन गरेर व्यापक नियमन प्राप्त गर्दछ। मोटापा, टाइप २ मेटाबोलिज्म, र हाइपरयुरिसेमिया सहित विभिन्न मेटाबोलिक विकारहरूको लागि माजले महत्त्वपूर्ण प्रतिज्ञा राख्छ।
स्रोतहरू
[१] झांग बी, चेंग जेड, चेन जे, एट अल। टाइप 2 मेटाबोलिज्म भएका चिनियाँ बिरामीहरूमा माजको प्रभावकारिता र सुरक्षा: एक अनियमित, डबल-ब्लाइन्ड, प्लेसबो-नियन्त्रित चरण 2 परीक्षण [जे]। मेटाबोलिज्म केयर, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287।
[२] नालिसा डीएल, क्युबोया एन, डायब ई, एट अल। मधुमेह र गैर-मधुमेह रोगीहरू बीचको वजन घटानेमा माजको प्रभावकारिता र सुरक्षा: एक व्यवस्थित समीक्षा र अनियमित नियन्त्रण परीक्षणहरूको मेटा-विश्लेषण [J]। एन्डोक्रिनोलोजीमा फ्रंटियर्स, 2024,15। https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513।
[३] जी एल, जियांग एच, चेंग जेड, एट अल। चिनियाँ अधिक तौल वयस्कहरू वा मोटोपन भएका वयस्कहरूमा माजडुटाइडको चरण 2 अनियमित नियन्त्रित परीक्षण [J]। प्रकृति संचार, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4।
[४] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: A Novel Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1R) र Glucagon (GCGR) रिसेप्टर डुअल एगोनिस्ट, Maz (IBI362), हाइपरयुरिसेमिक मुसाहरूमा हाइपर्युरिसेमिया कम गर्दछ। मेटाबोलिज्म, २०२३। https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[५] जी एल, गाओ एल, जियांग एच, एट अल। GLP-1 र ग्लुकागन रिसेप्टर डुअल एगोनिस्ट mazdutide (IBI362) 9 mg र 10 mg चिनियाँ वयस्कहरूमा अधिक तौल वा मोटोपनको सुरक्षा र प्रभावकारिता: एक अनियमित, प्लेसबो-नियन्त्रित, बहु-आरोही-खुराक चरण 1b परीक्षण [J]। इक्लिनिकल मेडिसिन, २०२२,५४:१०१६९१.DOI:१०.१०१६/j.eclinm.२०२२.१०१६९१।
उत्पादन अनुसन्धान प्रयोगको लागि मात्र उपलब्ध छ:
