Автор Cocer Peptides 
2 місяці тому
УСІ СТАТТІ ТА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКТИ, НАДАНІ НА ЦЬОМУ ВЕБ-САЙТІ, ПРИЗНАЧЕНІ ВИКЛЮЧНО ДЛЯ ПОШИРЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ ТА НАВЧАЛЬНИХ ЦІЛЕЙ.
Продукти, представлені на цьому веб-сайті, призначені виключно для досліджень in vitro. Дослідження in vitro (лат. *in glass*, що означає в скляному посуді) проводяться поза людським тілом. Ці продукти не є фармацевтичними препаратами, не були схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і не повинні використовуватися для профілактики, лікування або лікування будь-яких захворювань, хвороб чи недуг. Законом суворо заборонено введення цих продуктів в організм людини або тварини в будь-якому вигляді.
Оскільки частота метаболічних захворювань, таких як надмірна вага, ожиріння та діабет, продовжує зростати в усьому світі, пошук більш ефективних терапевтичних препаратів став гарячою темою в галузі медицини. Mazdutide, як новий подвійний агоніст рецепторів, може одночасно активувати рецептор GLP-1 і рецептор глюкагону, і очікується, що він відіграватиме унікальну роль у зниженні ваги та контролі цукру в крові, пропонуючи нові можливості для лікування метаболічних захворювань.
Малюнок 1. Хімічна структура маздутиду.
Огляд Маздутіде
Mazdutide — це подвійний агоніст рецептора GLP-1/глюкагону, новий препарат для лікування метаболічних захворювань. За останні кілька десятиліть розробка ліків, націлених на метаболічні захворювання, продовжує розвиватися. Агоністи рецепторів GLP-1 і агоністи рецепторів глюкагону продемонстрували певні терапевтичні ефекти при окремому застосуванні, але вони також мають свої обмеження. Щоб знайти більш ідеальний варіант лікування, дослідники зосередилися на розробці препаратів, які можуть одночасно діяти на кілька мішеней, що призвело до створення Mazdutide. Процес його розробки пройшов ретельні доклінічні дослідження та багатоетапні клінічні випробування, що поступово підтверджують його безпеку та ефективність.
Механізм дії
(1) Активація рецептора GLP-1
Регуляція гомеостазу глюкози в крові: GLP-1 є пептидним гормоном, що виділяється кишковими L-клітинами. Після активації рецептора GLP-1 Mazdutide регулює рівень глюкози в крові кількома шляхами. Він сприяє секреції інсуліну β-клітинами підшлункової залози, підвищує чутливість до інсуліну, тим самим прискорюючи поглинання та використання глюкози та знижуючи рівень глюкози в крові. Він пригнічує секрецію глюкагону з α-клітин підшлункової залози та зменшує вироблення глюкози печінкою, додатково підтримуючи стабільність рівня глюкози в крові.
Затримка спорожнення шлунка: Маздутид активує рецептор GLP-1, впливаючи на нервову систему шлунково-кишкового тракту, сповільнюючи спорожнення шлунка. Це подовжує затримку їжі в шлунку, підвищує ситість і зменшує споживання їжі, тим самим допомагаючи контролювати вагу.
Регуляція апетиту: після активації рецептора GLP-1 сигнали передаються в центральну нервову систему, впливаючи на центр живлення гіпоталамуса, щоб регулювати секрецію пов’язаних з апетитом нейропептидів, таких як зниження експресії нейропептиду Y (NPY) і підвищення експресії проопіомеланокортину (POMC), тим самим викликаючи відчуття ситості та зменшуючи споживання їжі.
(2) Активація рецепторів глюкагону
Підвищення витрати енергії: коли маздутид активує рецептор глюкагону, він сприяє розщепленню жиру та окисленню жирних кислот, збільшуючи витрату енергії. Крім того, він регулює експресію роз’єднуючого білка 1 (UCP1), сприяючи термогенезу в коричневій жировій тканині, додатково посилюючи енергетичний метаболізм організму та сприяючи втраті ваги.
Регуляція метаболізму глюкози: активація рецепторів глюкагону сприяє глікогенолізу та глюконеогенезу в печінці. Однак під впливом Маздутиду цей промоційний ефект не просто підвищує рівень глюкози в крові, а натомість забезпечує точне регулювання рівня глюкози в крові завдяки синергічній взаємодії з ефектами активації рецептора GLP-1. Коли рівень глюкози в крові високий, переважає гіпоглікемічний ефект, опосередкований активацією рецептора GLP-1; коли рівень глюкози в крові низький, гіперглікемічний ефект, опосередкований активацією рецептора глюкагону, запобігає гіпоглікемії.
(3) Синергічний механізм
Маздутид одночасно активує як рецептори GLP-1, так і рецептори глюкагону. Сигнальні шляхи, активовані цими двома рецепторами, працюють синергетично, щоб надати більш повний і потужний метаболічний регуляторний ефект. З точки зору втрати ваги, активація рецептора GLP-1 зменшує споживання енергії шляхом пригнічення апетиту та затримки спорожнення шлунка, тоді як активація рецептора глюкагону сприяє витраті енергії. Синергічна дія обох рецепторів більш ефективно досягає зниження ваги. Що стосується регуляції рівня глюкози в крові, ефекти обох активацій рецепторів доповнюють один одного, щоб підтримувати рівень глюкози в крові в межах норми та уникати надмірних коливань.
3. Фізіологічні ефекти
(1) Ефекти втрати ваги
Клінічні докази: Численні клінічні випробування продемонстрували, що маздутид має значний ефект зниження ваги. У дослідженнях, націлених на дорослих із надмірною вагою або ожирінням у 24 тижні лікування Маздутидом (з максимальною дозою 6 мг) призвело до середньої втрати ваги на 6,7%–11,3%, тоді як у групі плацебо спостерігалося збільшення ваги на 1,0%. Серед груп із різними дозами маздутид у дозах 4,5 мг і 6 мг продемонстрував більш виражений ефект втрати ваги, причому відмінності в лікуванні порівняно з плацебо коливалися від -7,7% до -12,3% (P <0,0001). У систематичному огляді та мета-аналізі за участю 680 учасників Mazdutide продемонстрував значну перевагу над плацебо у зниженні ваги із середньою різницею (MD) -6,22% (95% довірчий інтервал [ДІ]: від -8,02% до -4,41%).
Рисунок 2 Кінцеві точки ефективності маси тіла. a Відсоткова зміна маси тіла від вихідного рівня на 24-му тижні. b Відсоткова зміна маси тіла від вихідного рівня з часом.
(2) Ефекти регулювання глікемії
Вплив на пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. Для пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу маздутид ефективно знижує рівень гемоглобіну A1c (HbA1c) і рівень глюкози в крові натще. У пов’язаному рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні фази 2 пацієнти з цукровим діабетом 2 типу, які отримували лікування маздутидом (у максимальній дозі 6 мг) протягом 20 тижнів, показали середню зміну HbA1c в діапазоні від -1,41% до -1,67%, тоді як у групі плацебо спостерігалася зміна на 0,03%, зі статистично значущою різницею порівняно з плацебо (P < 0,0001). Пацієнти також відчували значне зниження маси тіла, причому середня відсоткова зміна демонструвала дозозалежний зв’язок і сягала до -7,1%.
Переваги в регулюванні рівня глюкози в крові: Маздутид не тільки знижує рівень глюкози в крові, але також покращує варіабельність рівня глюкози в крові та знижує ризик гіпоглікемії. Порівняно з традиційними антидіабетичними препаратами, його подвійний механізм дії агоністів рецепторів забезпечує більш точну та повну регуляцію рівня глюкози в крові, тим самим покращуючи якість життя пацієнтів і довгостроковий прогноз.
(3) Вплив на серцево-судинні та метаболічні показники
Регуляція артеріального тиску: Маздутид знижує як систолічний, так і діастолічний артеріальний тиск. Систематичні огляди та мета-аналізи показують, що порівняно з плацебо Mazdutide знижує систолічний артеріальний тиск із середньою різницею (MD) -7,57 мм рт. ст. (95% ДІ: від -11,17 до -3,98 мм рт. ст.); для зниження діастолічного артеріального тиску MD становив -2,98 мм рт. ст. (95% ДІ: від -5,74 до -0,22 мм рт. ст.). Це можна пояснити кількома механізмами Маздутиду, включаючи покращення функції ендотелію судин, зниження периферичного судинного опору та регулювання водно-натрієвого балансу.
Регуляція ліпідів: Маздутид ефективно регулює ліпідний профіль. Він знижує рівень загального холестерину (MD = -16,82%, 95% ДІ: від -24,52 до -9,13%), тригліцеридів (MD = -43,29%, 95% ДІ: від -61,57 до -25,01%) і ліпопротеїнів низької щільності (MD = -17,07%, 95% ДІ: від -25,54 до -8,60%). рівнів, водночас надаючи певний регуляторний вплив на ліпопротеїни високої щільності (MD = -7,54%, 95% ДІ: від -11,26 до -3,83%). Ці ефекти допомагають знизити ризик серцево-судинних захворювань і мають захисну дію на серцево-судинну систему.
(4) Вплив на гіперурикемію
Експериментальні дані на тваринах: у дослідженні на моделі щурів з гіперурикемією (HUA) підшкірна ін’єкція 0,05 мг/кг і 0,075 мг/кг маздутиду (кожні 3 дні) значно знижувала рівень сечової кислоти (SUA) у сироватці крові щурів. Порівняно з групою HUA, рівні SUA та креатиніну сироватки (SCr) були значно знижені в групах Maz-MD та Maz-HD, а рівні білка в сечі (U-Pro) також були значно знижені в групі Maz-MD. Крім того, Mazdutide покращив гістопатологічні зміни нирок у щурів HUA.
Малюнок 3 a: Відсоткова зміна маси тіла від вихідного рівня з часом. b: Частка учасників, які досягли цілей втрати ваги.
Дослідження застосування
(1) Хід клінічних випробувань
Ранні клінічні випробування: рання фаза клінічних випробувань перш за все оцінювала безпеку, переносимість і попередню ефективність маздутиду. У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні фази 1b із збільшенням дозування дорослим із надмірною вагою або ожирінням вводили різні дози маздутиду (до 10 мг). Результати показали, що Маздутид добре переносився в межах цього діапазону доз, не повідомлялося про серйозні побічні ефекти та спостерігалася значна втрата ваги.
Фаза 2 клінічного випробування: Фаза 2 клінічного випробування додатково підтвердила ефективність і безпеку Mazdutide в різних популяціях. У дослідженні фази 2, націленому на китайських пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, Mazdutide продемонстрував значний вплив на зниження HbA1c і маси тіла з безпечністю, порівнянною з групою плацебо. Поширеними побічними реакціями були переважно шлунково-кишкові реакції від легкого до помірного ступеня, такі як діарея та нудота. У дослідженні фази 2, націленому на дорослих із надмірною вагою або ожирінням, 24-тижневе лікування маздутидом (до 6 мг) продемонструвало хорошу ефективність і безпеку зниження ваги.
(2) Порівняльні дослідження з іншими ліками
Порівняння з агоністами рецепторів GLP-1: порівняно з традиційними агоністами рецепторів GLP-1 маздутид може мати більш значний вплив на втрату ваги та регуляцію рівня глюкози в крові завдяки подвійній активації рецепторів GLP-1 і рецепторів глюкагону. У деяких дослідженнях Mazdutide досяг більшої втрати ваги, ніж певні агоністи рецепторів GLP-1 протягом того самого періоду лікування, і продемонстрував кращу стабільність у контролі рівня глюкози в крові.
Порівняння з іншими протидіабетичними препаратами: у порівнянні з традиційними пероральними протидіабетичними препаратами, Mazdutide не тільки ефективно знижує рівень глюкози в крові, але також пропонує додаткові переваги, такі як втрата ваги та покращення серцево-судинних метаболічних маркерів.
Висновок
Як агоніст подвійного рецептора GLP-1/глюкагону, Mazdutide досягає комплексної регуляції енергетичного метаболізму, рівня глюкози в крові, артеріального тиску та ліпідів крові шляхом одночасної активації двох важливих метаболічних регуляторних рецепторів, демонструючи більш повну та потужну терапевтичну дію, ніж агоністи одного рецептора. Mazdutide має значні перспективи для різних метаболічних розладів, включаючи ожиріння, діабет 2 типу та гіперурикемію.
Джерела
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J та ін. Ефективність і безпека маздутиду у китайських пацієнтів із діабетом 2 типу: рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження фази 2 [J]. Лікування діабету, 2024, 47 (1): 160-168. DOI: 10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E та ін. Ефективність і безпека Mazdutide щодо втрати ваги серед пацієнтів з діабетом і без нього: систематичний огляд і мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень [J]. Frontiers in Endocrinology, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z та ін. Рандомізоване контрольоване дослідження фази 2 маздутиду за участю дорослих китайців із надмірною вагою або дорослих із ожирінням [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Новий глюкагоноподібний пептид-1 (GLP-1R) і подвійний агоніст рецепторів глюкагону (GCGR), маздутид (IBI362), послаблює гіперурикемію у щурів з гіперурикемією [J]. Діабет, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H та ін. Безпека та ефективність подвійного агоніста GLP-1 і рецептора глюкагону маздутиду (IBI362) 9 мг і 10 мг у дорослих китайців із надмірною вагою або ожирінням: рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження фази 1b із застосуванням кількох зростаючих доз [J]. Еклінічна медицина, 2022, 54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Продукт доступний лише для дослідницького використання:
