By Cocer Peptides 
2 म्हयने आदीं
ह्या संकेतथळार दिल्ले सगळे लेख आनी उत्पादन म्हायती फकत म्हायती प्रसार आनी शिक्षणीक उद्देशां खातीर आसा.
ह्या संकेतथळार दिल्ले उत्पाद फकत इन विट्रो संशोधनाक आसात. आंतकड्यांनी संशोधन (लॅटीन: *कंवचेंत*, म्हळ्यार कंवचेच्या आयदनांत) मनशाचे कुडीभायर जाता. हे उत्पाद वखदां न्हय, अमेरिकेच्या अन्न आनी वखदां प्रशासनान (FDA) मान्यताय दिवंक ना, आनी खंयचेय वैजकी स्थिती, रोग वा दुयेंस आडावंक, उपचार करपाक वा बरे करपाक वापरूंक फावना. मनशाच्या वा जनावरांच्या कुडींत खंयच्याय रुपांत हीं उत्पादनां घालपाक कायद्यान खर बंदी आसा.
संवसारीक पांवड्यार चड वजन, स्थूलताय, चयापचय ह्या सारक्या चयापचयाच्या दुयेंसांचें प्रमाण वाडत आशिल्ल्यान चड प्रभावी उपचारात्मक वखदांचो सोद वैजकी मळार एक गरम विशय जाला. माझडुटायड हें एक नवें ड्युअल रिसेप्टर एगॉनिस्ट म्हूण जीएलपी-१ रिसेप्टर आनी ग्लुकागन रिसेप्टर एकाच वेळार सक्रिय करपाक शकता आनी वजन उणें करपाक आनी रगतांतली साकर नियंत्रणांत खाशेली भुमिका करतली, जाका लागून चयापचयाच्या दुयेंसांचेर उपचार करपाक नवी संद मेळटली अशी अपेक्षा आसा.
आकृती १ माझदुतिदेची रसायनीक संरचना.
माझदुतिदेची नियाळ
माझडुटायड हें जीएलपी-१/ग्लुकागन ड्युअल रिसेप्टर एगॉनिस्ट हें चयापचयाच्या दुयेंसांचेर उपचार करपाखातीर एक नवें वखद. फाटल्या कांय दशकांत चयापचयाच्या दुयेंसांक लक्ष्य करून वखदांचो विकास चालूच आसा. जीएलपी-१ रिसेप्टर एगॉनिस्ट आनी ग्लुकागन रिसेप्टर एगॉनिस्ट हांचो एकटो वापर केल्यार कांय उपचारात्मक परिणाम दाखयल्यात, पूण तांचीय स्वताची मर्यादा आसता. चड आदर्श उपचार पर्याय सोदपाखातीर संशोधकांनी एकाच वेळार जायत्या लक्ष्यांचेर कार्य करपाक शकता अशीं वखदां तयार करपाचेर लक्ष केंद्रीत केलां आनी ताका लागून माझदुटायड तयार जाला. ताचे उदरगतीचे प्रक्रियेचेर खर प्रीक्लिनीकल अभ्यास आनी बहु-चरणीय क्लिनीकल चांचण्यो जावन ल्हव ल्हव ताची सुरक्षीतताय आनी कार्यक्षमताय प्रमाणीत जाल्या.
कृतीची यंत्रणा
(१) जीएलपी-१ रिसेप्टराची सक्रियता
रगतांतल्या ग्लुकोजाच्या होमियोस्टॅसिसाचें नियंत्रण: जीएलपी-१ हो आंतकड्यांच्या एल पेशींनी स्रावीत जावपी पॅप्टायड हार्मोन. जीएलपी-१ रिसेप्टर सक्रिय केल्या उपरांत माझदुटायड रगतांतल्या ग्लुकोजाचें नियंत्रण जायत्या मार्गांनी करता. स्वादुपिंडांतल्या β पेशींवरवीं इन्सुलिनाच्या स्रावाक चालना दिता, इन्सुलिनाची संवेदनशीलताय वाडयता, ताका लागून ग्लुकोज घेवप आनी वापर बेगीन जाता आनी रगतांतल्या ग्लुकोजाची पातळी उणी जाता. स्वादुपिंडांतल्या α पेशींपसून ग्लुकागन स्राव आडायता आनी यकृतांतल्या ग्लुकोजाचें उत्पादन उणें करता आनी रगतांतल्या ग्लुकोजाची स्थिरताय आनीक तिगून उरता.
जठराची रिकामी जावपाक कळाव करप: माझडुटायड जीएलपी-१ रिसेप्टर सक्रिय करता, जठराची रिकामी जावपाक मंद करपाखातीर जठरान्तरांतल्या तंत्रिका तंत्राचेर कार्य करता. हाका लागून पोटांत अन्न सांठोवप चड काळ जाता, तृप्ती वाडटा आनी अन्न सेवन उणें जाता, जाका लागून वजन नियंत्रीत करपाक मदत जाता.
भूकाचें नियंत्रण: जीएलपी-१ रिसेप्टर सक्रिय जाले उपरांत केंद्रीय तंत्रिका तंत्रांत संकेत प्रसारीत जातात आनी हायपोथॅलॅमिक आहार केंद्राचेर कार्य करून भूक संबंदीत न्यूरोपॅप्टायडांच्या स्रावाचें नियंत्रण करतात, जशें न्यूरोपॅप्टायड वाय (NPY) अभिव्यक्ती उणी करप आनी प्रोओपिओमेलानोकॉर्टिन (POMC) अभिव्यक्ती वाडोवप, जाका लागून भरपूरपणाची भावना निर्माण जाता आनी अन्न सेवन उणें जाता.
(२) ग्लुकागन ग्राही सक्रिय जावप
ऊर्जा खर्चाक चालना दिवप: जेन्ना ग्लुकागन रिसेप्टर मॅझडुटायडान सक्रिय जाता तेन्ना ताका लागून चरबीचें विघटन आनी फॅटी अॅसिड ऑक्सिडीभवन जावपाक मदत जाता आनी ताका लागून उर्जेचो खर्च वाडटा. तेभायर तो अनकपलिंग प्रथिन 1 (UCP1) च्या अभिव्यक्तीचें उर्ध्वनियंत्रण करता, तपकिरी वसामय ऊतकांतल्या उश्णताय निर्माणाक चालना दिता, कुडीचें उर्जा चयापचय आनीक वाडयता आनी वजन उणें करपाक मदत करता.
ग्लुकोज चयापचयाचें नियंत्रण: ग्लुकागन रिसेप्टर्स सक्रिय जाल्ल्यान यकृतांतल्या ग्लायकोजीनोलिसिस आनी ग्लुकोनियोजेनेसिसाक चालना मेळटा. पूण माझदुटायडाच्या प्रभावाखाला हो प्रचार परिणाम फकत रगतांतल्या ग्लुकोजाची पातळी वाडयना पूण ताचे बदला जीएलपी-१ रिसेप्टर सक्रियता परिणामांकडेन समन्वयात्मक परस्पर क्रिया करून रगतांतल्या ग्लुकोजाचें अचूक नियंत्रण साध्य करता. रगतांतल्या ग्लुकोजाची पातळी चड आसतना जीएलपी-१ रिसेप्टर सक्रियतायेवरवीं जावपी हायपोग्लायसीमिक परिणाम चड प्रमाणांत आसता; जेन्ना रगतांतली ग्लुकोजाची पातळी उणी आसता तेन्ना ग्लुकागन रिसेप्टर सक्रियतायेवरवीं जावपी हायपरग्लायसीमिक परिणाम हायपोग्लायसीमिया आडायता.
(३) समन्वयात्मक यंत्रणा
माझडुटायड एकाच वेळार जीएलपी-१ रिसेप्टर्स आनी ग्लुकागन रिसेप्टर्स ह्या दोनूय रिसेप्टर्सांक सक्रिय करता. ह्या दोन ग्राहीकांनी सक्रिय केल्ले संकेत मार्ग एकमेकांक मेळून चड व्यापक आनी बळिश्ट चयापचयाचो नियंत्रक परिणाम करतात. वजन उणें करपाचे नदरेन जीएलपी-१ रिसेप्टर सक्रियतायेवरवीं भूक दाबून आनी जठराची रिकामी जावपाक कळाव करून उर्जेचो सेवन उणो जाता, जाल्यार ग्लुकागन रिसेप्टर सक्रियतायेवरवीं उर्जेचो खर्च वाडटा. दोनूय ग्राहींच्या समन्वयात्मक क्रियेक लागून वजन उणें करप चड प्रभावीपणान जाता. रगतांतल्या ग्लुकोज नियंत्रणाचे नदरेन दोनूय रिसेप्टर सक्रियतायेचे परिणाम एकामेकांक पूरक जावन रगतांतल्या ग्लुकोजाचो सामान्य आवांठाभितर दवरतात आनी चड उतार-चढाव टाळटात.
3. शारिरीक परिणाम
(१) वजन उणें करपाचे परिणाम
वैजकी पुरावे: जायत्या वैजकी चांचण्यांनी माझदुटायडाचो वजन उणें करपाचे म्हत्वाचे परिणाम जातात अशें दिसून आयलां. , चड वजन आशिल्ल्या वा मोटव्या प्रौढांक लक्ष्य केल्ल्या अभ्यासांत , 24 सप्तकां माझडुटायड उपचारा उपरांत (चडांत चड 6 मिग्रॅ डोस) सरासरी 6.7%–11.3% वजन उणें जालें, जाल्यार प्लेसीबो गटांत 1.0% वजन वाडलें. वेगवेगळ्या डोस गटांत 4.5 मिग्रॅ आनी 6 मिग्रॅ दिल्ल्या मॅझडुटायडान वजन उणें करपाचे चड स्पश्ट परिणाम दिसून आयले, प्लेसीबोच्या तुळेंत उपचारांतले फरक -7.7% ते -12.3% (P < 0.0001) आशिल्ले. 680 भाग घेवप्यांचो आस्पाव आशिल्ल्या पद्दतशीर पुनरावलोकनांत आनी मेटा-विश्लेशणांत, वजन उणें करपाक प्लेसीबो परस माझदुटायडान म्हत्वाचो फायदो दाखयलो, सरासरी फरक (MD) -6.22% (95% विस्वासांतर [CI]: -8.02% ते -4.41%).
आकृती 2 कुडीच्या वजनाचे कार्यक्षमताय निमाणे बिंदू. a 24 व्या सप्तकांत कुडीच्या वजनांत मुळाव्या रेशेवयल्यान टक्केवारींत बदल b काळाप्रमाण कुडीच्या वजनांत मुळाव्या रेशेपरस टक्केवारींत बदल.
(२) ग्लायसेमिक रेग्युलेशन इफेक्ट्स
प्रकार 2 चयापचयाच्या दुयेंतीचेर परिणाम: प्रकार 2 चयापचय आशिल्ल्या दुयेंती खातीर माझदुटायड हिमोग्लोबीन ए1सी (HbA1c) आनी उपासांतल्या रगतांतल्या ग्लुकोजाची पातळी प्रभावीपणान उणी करता. संबंदीत यादीक, डबल-ब्लायंड, प्लेसीबो-नियंत्रीत फेज 2 क्लिनीकल चांचणेंत, टायप 2 चयापचय आशिल्ल्या दुयेंतींक 20 सप्तकां खातीर माझडुटायड उपचार (चडांत चड 6 मिग्रॅ डोसांत) HbA1c -1.41% ते -1.67% मेरेन सरासरी बदल दिसून आयलो, जाल्यार प्लेसीबो गटांत 0.03% बदल दिसून आयलो, तातूंत सांख्यिकी नदरेन म्हत्वाचो फरक दिसून आयलो प्लेसीबोच्या तुळेंत (P < 0.0001). तशेंच दुयेंतीच्या कुडीच्या वजनांत खूब उणाव दिसून आयलो, सरासरी टक्केवारींतल्या बदलांत डोस-आदारीत संबंद दिसून आयलो, तो -7.1% मेरेन पावलो.
रगतांतल्या ग्लुकोज नियंत्रणांत फायदे: माझडुटायड रगतांतल्या ग्लुकोजाची पातळी उणी करताच पूण रगतांतल्या ग्लुकोजाची बदल घडोवन हाडटा आनी हायपोग्लायसीमिक घडणुकांचो धोको उणो करता. पारंपारीक गोडेंमूत विरोधी वखदांकडेन तुळा केल्यार ताची ड्युअल रिसेप्टर एगॉनिस्ट यंत्रणा रगतांतल्या ग्लुकोजाचें चड नेटान आनी व्यापक नियंत्रण साध्य करता, जाका लागून दुयेंतीच्या जिणेचो दर्जो आनी दीर्घकाळाची अदमास सुदारता.
(३) हृदयविकार आनी चयापचयाच्या निर्देशकांचेर परिणाम
रगतदाबाचें नियंत्रण: माझडुटायडाक लागून सिस्टोलिक आनी डायस्टोलिक ह्या दोनूय प्रकारांचो रगतदाब उणो जाता. पद्दतशीर नियाळ आनी मेटा-विश्लेशणांतल्यान दिसून येता की प्लेसीबोच्या तुळेंत माझदुटायड सिस्टोलिक रगतदाब सरासरी फरक (MD) -7.57 मिमी.एचजी (95% सीआय: -11.17 ते -3.98 मिमी.एचजी) उणो करता; डायस्टोलिक रगतदाब उणो करपाखातीर एमडी -२.९८ मिमी.एचजी (९५% सीआय: -५.७४ ते -०.२२ मिमी.एच.जी.) आशिल्लो. हाचें कारण माझदुटायडाच्या जायत्या यंत्रणेक लागून जावं येता, तातूंत रगतपेशींचें अंतःस्थळ कार्य सुदारप, परिधीय रगतपेशींतलो प्रतिकार उणो करप आनी उदक-सोडियम समतोल नियंत्रीत करप हांचो आस्पाव जाता.
लिपिड नियंत्रण: माझडुटायड लिपिड प्रोफायलांचें प्रभावीपणान नियंत्रण करता. ताका लागून एकूण कोलेस्टेरॉल (MD = -16.82%, 95% CI: -24.52 ते -9.13%), ट्रायग्लिसराईड (MD = -43.29%, 95% CI: -61.57 ते -25.01%), आनी उण्या घनतेचें लिपोप्रोटीन (MD = -17.07%, 95% CI: -25.54 ते -8.60%) उणें जाता. पातळेचेर, तेच बरोबर उच्च घनतेच्या लिपोप्रोटीनाचेरूय एक खाशेलो नियंत्रक परिणाम (MD = -7.54%, 95% CI: -11.26 ते -3.83%) करतात. हे परिणाम हृदयविकाराची भिरांत उणी करपाक आदार करतात आनी हृदयविकार यंत्रणेचेर संरक्षणात्मक परिणाम करतात.
(४) हायपरयुरिसेमियाचेर परिणाम
जनावरांचे प्रायोगिक पुरावे: हायपरयुरिसेमिया (HUA) उंदीर मॉडेल अभ्यासांत चमड्यापोंदा ०.०५ मिग्रॅ/किग्रॅ आनी ०.०७५ मिग्रॅ/किग्रॅ मॅझडुटायड (दर ३ दिसांनी) इंजेक्शन दिल्यार उदकांतल्या रगतांतल्या युरिक आम्लाची (SUA) पातळी खूब उणी जाली. एचयूए गटाकडेन तुळा केल्यार माझ-एमडी आनी माझ-एचडी गटांत एसयूए आनी सीरम क्रिएटिनिन (एससीआर) हांची पातळी खूब उणी जाल्ली आनी माझ-एमडी गटांत मुतांतल्या प्रथिनांची (यू-प्रो) पातळीय खूब उणी जाल्ली. तेभायर माझदुटायडान एचयूए उदकांतल्या मुत्राशयाच्या आंतकड्यांच्या विकृतीविज्ञानीक बदलांत सुदारणा केली.
आकृती 3 अ: काळा प्रमाण कुडीच्या वजनांत मुळाव्या रेशे परस टक्के बदल. ब: वजन उणें करपाचे लक्ष्य पावपी भाग घेवप्यांचें प्रमाण.
अर्ज संशोधन
(१) क्लिनीकल ट्रायल प्रगती
सुरवातीचीं वैजकी चांचण्यो: सुरवातीच्या टप्प्याच्या पयल्या क्लिनीकल चांचण्यांनी मुखेलपणान माझदुटायडाची सुरक्षीतताय, सोंसपाची तांक आनी प्राथमिक कार्यक्षमताय हांचें मुल्यांकन केल्लें. यादीक, प्लेसीबो नियंत्रीत, जायत्या डोस एस्केलेशन फेज 1b चांचणेंत, ज्या प्रौढांक वजन चड वा मोटवें आशिल्लें, तांकां माझडुटायडाचे वेगवेगळे डोस (10 मिग्रॅ मेरेन) दिल्ले. ह्या निकालांतल्यान दिसून आयलें की ह्या डोसाच्या आवांठाभितर माझडुटायड बरोच सोंसतालो, गंभीर प्रतिकूल घडणुको जावंक ना आनी वजनांत म्हत्वाचें उणेंपण दिसून आयलें.
फेज 2 क्लिनीकल चांचणी: फेज 2 क्लिनीकल चांचणेंत वेगवेगळ्या लोकसंख्येंत माझदुटायडाची कार्यक्षमताय आनी सुरक्षीतताय आनीक प्रमाणीत केली. प्रकार 2 चयापचय आशिल्ल्या चीनी दुयेंतींक लक्ष्य करून केल्ल्या फेज 2 चांचणेंत माझदुटायडान HbA1c आनी कुडीचें वजन उणें करपाक म्हत्वाचे परिणाम दाखयले, सुरक्षेची तुळा प्लेसीबो गटाकडेन करपासारकी आसा. सादारणपणान जावपी प्रतिकूल प्रतिक्रिया मुखेलपणान अतिसार आनी मळमळ अशो जठरान्तरांतली सौम्य ते मध्यम प्रतिक्रिया आशिल्ल्यो. वजन चड आशिल्ल्या वा मोटव्या प्रौढांक लक्ष्य करून केल्ल्या फेज 2 चांचणेंत 24 सप्तकां माझडुटायड उपचार (6 मिग्रॅ मेरेन) वजन उणें करपाची बरी कार्यक्षमताय आनी सुरक्षीतताय दाखयली.
(२) हेर वखदांवांगडा तुलनात्मक अभ्यास
जीएलपी-१ रिसेप्टर एगॉनिस्टांकडेन तुळा: पारंपारीक जीएलपी-१ रिसेप्टर एगॉनिस्टांकडेन तुळा केल्यार मॅझडुटायडाचो जीएलपी-१ रिसेप्टर्स आनी ग्लुकागन रिसेप्टर्स हांचे दोट्टी सक्रियतायेखातीर वजन उणें करपाचेर आनी रगतांतल्या ग्लुकोज नियंत्रणाचेर चड म्हत्वाचो परिणाम जावं येता. कांय अभ्यासांत माझदुटायडान त्याच उपचार काळांत कांय जीएलपी-१ रिसेप्टर एगॉनिस्टांपरस चड वजन उणें केलें आनी रगतांतल्या ग्लुकोज नियंत्रणांत चड स्थिरताय दाखयली.
हेर गोडेंमूत विरोधी वखदांकडेन तुळा: पारंपारीक तोंडांतल्यान दिवपी गोडेंमूत विरोधी वखदांकडेन तुळा केल्यार माझदुटायड रगतांतलो ग्लुकोज प्रभावीपणान उणो करताच पूण वजन उणें करप आनी हृदयविकाराचे चयापचयाचे निशाण सुदारीत अशे अतिरिक्त फायदेय दिता.
निश्कर्श
जीएलपी-१/ग्लुकागन ड्युअल रिसेप्टर एगॉनिस्ट म्हूण मॅझडुटायड एकाच वेळार दोन म्हत्वाचे चयापचय नियंत्रक रिसेप्टर सक्रिय करून ऊर्जा चयापचय, रगत ग्लुकोज, रगतदाब आनी रगत लिपिड हांचे व्यापक नियंत्रण साध्य करता आनी एकेच रिसेप्टर एगॉनिस्टापरस चड व्यापक आनी बळिश्ट उपचारात्मक परिणाम दाखयता. स्थूलताय, प्रकार 2 चयापचय, हायपरयुरिसेमिया ह्या सारक्या वेगवेगळ्या चयापचयाच्या विकारांक माझदुटायड म्हत्वाचें आश्वासन दिता.
स्रोत
[1] झांग बी, चेंग झॅड, चेन जे, इ. प्रकार 2 चयापचय आशिल्ल्या चीनी दुयेंतींत माझडुटायडाची कार्यक्षमताय आनी सुरक्षीतताय: एक यादीक, डबल-ब्लायंड, प्लेसीबो-नियंत्रीत फेज 2 चांचणी[J]. चयापचय काळजी, 2024,47 (1): 160-168.DOI: 10.2337 / dc23-1287.
[2] नालिसा डी एल, कुबोइया एन, द्याब ई, इ. गोडेंमूत आनी गोडेंमूत नाशिल्ल्या दुयेंती मदीं वजन उणें करपाचेर माझडुटायडाची कार्यक्षमताय आनी सुरक्षीतताय: यादीक नियंत्रीत चांचण्यांचो पद्दतशीर नियाळ आनी मेटा-विश्लेशण[J]. अंत:स्रावी विज्ञानांतली शिमो, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513 ह्या ग्रंथांतल्यान मेळटा.
[3] जी एल, जियांग एच, चेंग झॅड, इ. चीनी वजन चड आशिल्ल्या प्रौढ वा स्थूलताय आशिल्ल्या प्रौढांचेर माझडुटायडाची फेज 2 यादीक नियंत्रीत चांचणी[J]. सैम संचारण, 2023,14 (1): 8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] जियांग एच, झांग वाय, रेन वाय एस 77-एलबी: एक नवीन ग्लुकागोन-सारको पॅप्टायड-1 (जीएलपी-1आर) आनी ग्लुकागन (जीसीजीआर) रिसेप्टर ड्युअल एगॉनिस्ट, मॅझडुटायड (IBI362), हायपर्युरिसेमिक उंदीरांत हायपर्युरिसेमिया दुर्बल करता[J]. चयापचय, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] जी एल, गाओ एल, जियांग एच, इ. चड वजन वा स्थूलताय आशिल्ल्या चीनी प्रौढांत जीएलपी-१ आनी ग्लुकागन रिसेप्टर ड्युअल एगॉनिस्ट मॅझडुटायड (IBI362) ९ मिग्रॅ आनी १० मिग्रॅ हांची सुरक्षीतताय आनी कार्यक्षमताय: एक यादीक, प्लेसीबो-नियंत्रीत, एका परस चड चडपी डोस फेज 1b चांचणी[J]. एक्लिनिकलमेडिसिन, 2022,54:101691.डीओआय: 10.1016 / जे.एक्लिनम.2022.101691.
फकत संशोधन वापरा खातीर उपलब्ध आशिल्लें उत्पादन:
