Oleh Cocer Peptida 
2 bulan lalu
SEMUA ARTIKEL DAN INFORMASI PRODUK YANG DISEDIAKAN DALAM WEBSITE INI SEPENUHNYA UNTUK PENYEBARAN INFORMASI DAN TUJUAN PENDIDIKAN.
Produk yang disediakan di situs ini ditujukan khusus untuk penelitian in vitro. Penelitian in vitro (bahasa Latin: *in glass*, artinya barang pecah belah) dilakukan di luar tubuh manusia. Produk-produk ini bukan obat-obatan, belum disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA), dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, mengobati, atau menyembuhkan kondisi medis, penyakit, atau penyakit apa pun. Dilarang keras oleh hukum untuk memasukkan produk ini ke dalam tubuh manusia atau hewan dalam bentuk apapun.
Karena kejadian penyakit metabolik seperti kelebihan berat badan, obesitas, dan diabetes terus meningkat secara global, pencarian obat terapeutik yang lebih efektif telah menjadi topik hangat di bidang medis. Mazdutide, sebagai agonis reseptor ganda baru, secara bersamaan dapat mengaktifkan reseptor GLP-1 dan reseptor glukagon, dan diharapkan memainkan peran unik dalam penurunan berat badan dan pengendalian gula darah, menawarkan peluang baru untuk pengobatan penyakit metabolik.
Gambar 1 Struktur kimia Mazdutide.
Ikhtisar Mazdautide
Mazdutide adalah agonis reseptor ganda GLP-1/glukagon, obat baru untuk pengobatan penyakit metabolik. Selama beberapa dekade terakhir, pengembangan obat yang menargetkan penyakit metabolik terus mengalami kemajuan. Agonis reseptor GLP-1 dan agonis reseptor glukagon telah menunjukkan efek terapeutik tertentu bila digunakan sendiri, namun keduanya juga memiliki keterbatasan. Untuk mencari pilihan pengobatan yang lebih ideal, para peneliti berfokus pada pengembangan obat yang dapat bekerja pada banyak target secara bersamaan, yang mengarah pada penciptaan Mazdutide. Proses pengembangannya telah melalui studi praklinis yang ketat dan uji klinis multi-tahap, yang secara bertahap memvalidasi keamanan dan kemanjurannya.
Mekanisme Aksi
(1) Aktivasi Reseptor GLP-1
Regulasi homeostasis glukosa darah: GLP-1 adalah hormon peptida yang disekresikan oleh sel L usus. Setelah mengaktifkan reseptor GLP-1, Mazdutide mengatur glukosa darah melalui berbagai jalur. Ini meningkatkan sekresi insulin oleh sel β pankreas, meningkatkan sensitivitas insulin, sehingga mempercepat penyerapan dan pemanfaatan glukosa, dan menurunkan kadar glukosa darah. Ini menghambat sekresi glukagon dari sel α pankreas dan mengurangi keluaran glukosa hati, selanjutnya menjaga stabilitas glukosa darah.
Menunda Pengosongan Lambung: Mazdutide mengaktifkan reseptor GLP-1, bekerja pada sistem saraf gastrointestinal untuk memperlambat pengosongan lambung. Hal ini memperpanjang retensi makanan di perut, meningkatkan rasa kenyang dan mengurangi asupan makanan, sehingga membantu pengendalian berat badan.
Pengaturan nafsu makan: Setelah aktivasi reseptor GLP-1, sinyal ditransmisikan ke sistem saraf pusat, bekerja pada pusat makan hipotalamus untuk mengatur sekresi neuropeptida terkait nafsu makan, seperti mengurangi ekspresi neuropeptida Y (NPY) dan meningkatkan ekspresi proopiomelanocortin (POMC), sehingga menimbulkan rasa kenyang dan mengurangi asupan makanan.
(2) Aktivasi reseptor glukagon
Mendorong pengeluaran energi: Ketika reseptor glukagon diaktifkan oleh Mazdutide, ia mendorong pemecahan lemak dan oksidasi asam lemak, sehingga meningkatkan pengeluaran energi. Selain itu, ia meningkatkan regulasi ekspresi uncoupling protein 1 (UCP1), mendorong termogenesis dalam jaringan adiposa coklat, yang selanjutnya meningkatkan metabolisme energi tubuh dan membantu penurunan berat badan.
Regulasi metabolisme glukosa: Aktivasi reseptor glukagon mendorong glikogenolisis hati dan glukoneogenesis. Namun, di bawah pengaruh Mazdutide, efek promosi ini tidak hanya meningkatkan kadar glukosa darah namun mencapai regulasi glukosa darah yang tepat melalui interaksi sinergis dengan efek aktivasi reseptor GLP-1. Ketika kadar glukosa darah tinggi, efek hipoglikemik yang dimediasi oleh aktivasi reseptor GLP-1 mendominasi; ketika kadar glukosa darah rendah, efek hiperglikemik yang dimediasi oleh aktivasi reseptor glukagon mencegah hipoglikemia.
(3) Mekanisme Sinergis
Mazdutide secara bersamaan mengaktifkan reseptor GLP-1 dan reseptor glukagon. Jalur sinyal yang diaktifkan oleh kedua reseptor ini bekerja secara sinergis untuk memberikan efek pengaturan metabolisme yang lebih komprehensif dan kuat. Dalam hal penurunan berat badan, aktivasi reseptor GLP-1 mengurangi asupan energi dengan menekan nafsu makan dan menunda pengosongan lambung, sementara aktivasi reseptor glukagon meningkatkan pengeluaran energi. Tindakan sinergis dari kedua reseptor lebih efektif mencapai penurunan berat badan. Dalam hal regulasi glukosa darah, efek dari kedua aktivasi reseptor saling melengkapi untuk menjaga glukosa darah dalam kisaran normal dan menghindari fluktuasi yang berlebihan.
3. Efek Fisiologis
(1) Efek Penurunan Berat Badan
Bukti klinis: Berbagai uji klinis menunjukkan bahwa Mazdutide memiliki efek penurunan berat badan yang signifikan. Dalam penelitian yang menargetkan orang dewasa yang kelebihan berat badan atau obesitas dalam waktu 24 minggu pengobatan Mazdutide (dengan dosis maksimum 6 mg) menghasilkan penurunan berat badan rata-rata 6,7% –11,3%, sedangkan kelompok plasebo mengalami kenaikan berat badan 1,0%. Di antara kelompok dosis yang berbeda, Mazdutide pada 4,5 mg dan 6 mg menunjukkan efek penurunan berat badan yang lebih nyata, dengan perbedaan pengobatan dibandingkan dengan plasebo berkisar antara -7,7% hingga -12,3% (P <0,0001). Dalam tinjauan sistematis dan meta-analisis yang melibatkan 680 peserta, Mazdutide menunjukkan keunggulan signifikan dibandingkan plasebo dalam penurunan berat badan, dengan perbedaan rata-rata (MD) sebesar -6,22% (95% interval kepercayaan [CI]: -8,02% hingga -4,41%).
Gambar 2 Titik akhir efikasi berat badan. a Persentase perubahan berat badan dari garis dasar pada minggu ke 24. b Persentase perubahan berat badan dari garis dasar seiring berjalannya waktu.
(2) Efek Regulasi Glikemik
Efek pada pasien diabetes tipe 2: Untuk pasien diabetes tipe 2, Mazdutide efektif menurunkan hemoglobin A1c (HbA1c) dan kadar glukosa darah puasa. Dalam uji klinis Fase 2 acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo terkait, pasien diabetes tipe 2 yang menerima pengobatan Mazdutide (dengan dosis maksimum 6 mg) selama 20 minggu, menunjukkan perubahan rata-rata HbA1c berkisar antara -1,41% hingga -1,67%, sedangkan kelompok plasebo menunjukkan perubahan sebesar 0,03%, dengan perbedaan yang signifikan secara statistik dibandingkan dengan plasebo (P <0,0001). Pasien juga mengalami penurunan berat badan yang signifikan, dengan rata-rata persentase perubahan menunjukkan hubungan tergantung dosis, mencapai hingga -7,1%.
Keuntungan dalam pengaturan glukosa darah: Mazdutide tidak hanya menurunkan kadar glukosa darah tetapi juga meningkatkan variabilitas glukosa darah dan mengurangi risiko kejadian hipoglikemik. Dibandingkan dengan obat antidiabetik tradisional, mekanisme kerja agonis reseptor ganda menghasilkan regulasi glukosa darah yang lebih tepat dan komprehensif, sehingga meningkatkan kualitas hidup pasien dan prognosis jangka panjang.
(3) Efek pada indikator kardiovaskular dan metabolisme
Pengaturan tekanan darah: Mazdutide mengurangi tekanan darah sistolik dan diastolik. Tinjauan sistematis dan meta-analisis menunjukkan bahwa dibandingkan dengan plasebo, Mazdutide mengurangi tekanan darah sistolik dengan perbedaan rata-rata (MD) -7,57 mmHg (95% CI: -11,17 hingga -3,98 mmHg); untuk penurunan tekanan darah diastolik, MD-nya adalah -2,98 mmHg (95% CI: -5,74 hingga -0,22 mmHg). Hal ini mungkin disebabkan oleh berbagai mekanisme Mazdutide, termasuk meningkatkan fungsi endotel vaskular, mengurangi resistensi pembuluh darah perifer, dan mengatur keseimbangan air-natrium.
Regulasi lipid: Mazdutide secara efektif mengatur profil lipid. Ini mengurangi kadar kolesterol total (MD = -16.82%, 95% CI: -24.52 hingga -9.13%), trigliserida (MD = -43.29%, 95% CI: -61.57 hingga -25.01%), dan low-density lipoprotein (MD = -17.07%, 95% CI: -25.54 hingga -8.60%), sekaligus memberikan efek pengaturan tertentu pada lipoprotein densitas tinggi (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 hingga -3,83%). Efek ini membantu mengurangi risiko penyakit kardiovaskular dan memiliki efek perlindungan pada sistem kardiovaskular.
(4) Efek pada hiperurisemia
Bukti eksperimental pada hewan: Dalam studi model tikus hiperurisemia (HUA), injeksi subkutan 0,05 mg/kg dan 0,075 mg/kg Mazdutide (setiap 3 hari) secara signifikan mengurangi kadar asam urat serum (SUA) pada tikus. Dibandingkan dengan kelompok HUA, kadar SUA dan kreatinin serum (SCr) berkurang secara signifikan pada kelompok Maz-MD dan Maz-HD, dan kadar protein urin (U-Pro) juga berkurang secara signifikan pada kelompok Maz-MD. Selain itu, Mazdutide memperbaiki perubahan histopatologis ginjal pada tikus HUA.
Gambar 3 a: Persentase perubahan berat badan dari garis dasar seiring waktu. b: Proporsi peserta yang mencapai target penurunan berat badan.
Riset Aplikasi
(1) Kemajuan Uji Klinis
Uji Klinis Dini: Uji klinis Fase 1 awal terutama menilai keamanan, tolerabilitas, dan kemanjuran awal Mazdutide. Dalam uji coba Fase 1b peningkatan dosis ganda yang dilakukan secara acak, terkontrol plasebo, orang dewasa yang kelebihan berat badan atau obesitas diberikan Mazdutide dengan dosis berbeda (hingga 10 mg). Hasilnya menunjukkan bahwa Mazdutide dapat ditoleransi dengan baik dalam kisaran dosis ini, tidak ada efek samping serius yang dilaporkan, dan terjadi penurunan berat badan yang signifikan.
Uji klinis fase 2: Uji klinis Fase 2 selanjutnya memvalidasi kemanjuran dan keamanan Mazdutide pada populasi yang berbeda. Dalam uji coba Fase 2 yang menargetkan pasien diabetes tipe 2 di Tiongkok, Mazdutide menunjukkan efek signifikan dalam mengurangi HbA1c dan berat badan, dengan keamanan yang sebanding dengan kelompok plasebo. Reaksi merugikan yang umum terjadi terutama adalah reaksi gastrointestinal ringan hingga sedang, seperti diare dan mual. Dalam uji coba Fase 2 yang menargetkan orang dewasa yang kelebihan berat badan atau obesitas, pengobatan Mazdutide selama 24 minggu (hingga 6 mg) menunjukkan kemanjuran dan keamanan penurunan berat badan yang baik.
(2) Studi Banding dengan Obat Lain
Perbandingan dengan agonis reseptor GLP-1: Dibandingkan dengan agonis reseptor GLP-1 tradisional, Mazdutide mungkin memiliki efek yang lebih signifikan pada penurunan berat badan dan regulasi glukosa darah karena aktivasi ganda reseptor GLP-1 dan reseptor glukagon. Dalam beberapa penelitian, Mazdutide mencapai penurunan berat badan yang lebih besar dibandingkan agonis reseptor GLP-1 tertentu dalam periode pengobatan yang sama dan menunjukkan stabilitas yang unggul dalam pengendalian glukosa darah.
Perbandingan dengan obat antidiabetik lainnya: Dibandingkan dengan obat antidiabetik oral tradisional, Mazdutide tidak hanya efektif menurunkan glukosa darah tetapi juga menawarkan manfaat tambahan seperti penurunan berat badan dan peningkatan penanda metabolisme kardiovaskular.
Kesimpulan
Sebagai agonis reseptor ganda GLP-1/glukagon, Mazdutide mencapai regulasi komprehensif metabolisme energi, glukosa darah, tekanan darah, dan lipid darah dengan mengaktifkan dua reseptor pengatur metabolik penting secara bersamaan, menunjukkan efek terapeutik yang lebih komprehensif dan kuat dibandingkan agonis reseptor tunggal. Mazdutide sangat menjanjikan untuk berbagai gangguan metabolisme, termasuk obesitas, diabetes tipe 2, dan hiperurisemia.
Sumber
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, dkk. Kemanjuran dan Keamanan Mazdutide pada Pasien China Dengan Diabetes Tipe 2: Uji Coba Fase 2 Acak, Tersamar Ganda, Terkendali Plasebo[J]. Perawatan Diabetes, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, dkk. Kemanjuran dan keamanan Mazdutide pada penurunan berat badan di antara pasien diabetes dan non-diabetes: tinjauan sistematis dan meta-analisis dari uji coba terkontrol secara acak [J]. Perbatasan dalam Endokrinologi, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, dkk. Uji coba terkontrol acak fase 2 dari mazdutide pada orang dewasa yang kelebihan berat badan di Tiongkok atau orang dewasa dengan obesitas [J]. Komunikasi Alam, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Novel Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1R) dan Glucagon (GCGR) Receptor Dual Agonist, Mazdutide (IBI362), Melemahkan Hiperurisemia pada Tikus Hiperurisemia[J]. Diabetes, 2023.https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, dkk. Keamanan dan kemanjuran GLP-1 dan reseptor glukagon agonis ganda mazdutide (IBI362) 9 mg dan 10 mg pada orang dewasa Tiongkok dengan kelebihan berat badan atau obesitas: Uji coba fase 1b dosis ganda yang diacak, terkontrol plasebo, dan dosis menaik ganda [J]. Kedokteran Eklinis, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Produk tersedia untuk penggunaan penelitian saja:
