Por Cocer Peptides 
há 2 meses
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À medida que a incidência de doenças metabólicas, como o excesso de peso, a obesidade e o metabolismo, continua a aumentar globalmente, a procura de medicamentos terapêuticos mais eficazes tornou-se um tema quente na área médica. Maz, como um novo agonista de receptor duplo, pode ativar simultaneamente o receptor GLP-1 e o receptor de glucagon, e espera-se que desempenhe um papel único na perda de peso e no controle do açúcar no sangue, oferecendo novas oportunidades para o tratamento de doenças metabólicas.
Figura 1 A estrutura química do Maz.
Visão geral do Maz
Maz é um agonista do receptor duplo GLP-1/glucagon, um novo medicamento para o tratamento de doenças metabólicas. Nas últimas décadas, o desenvolvimento de medicamentos direcionados a doenças metabólicas continuou a avançar. Os agonistas do receptor GLP-1 e os agonistas do receptor de glucagon demonstraram certos efeitos terapêuticos quando usados isoladamente, mas também têm suas próprias limitações. Para buscar uma opção de tratamento mais ideal, os pesquisadores se concentraram no desenvolvimento de medicamentos que pudessem atuar em múltiplos alvos simultaneamente, levando à criação do Maz. Seu processo de desenvolvimento passou por rigorosos estudos pré-clínicos e ensaios clínicos em várias etapas, validando gradativamente sua segurança e eficácia.
Mecanismo de Ação
(1) Ativação do Receptor GLP-1
Regulação da homeostase da glicose no sangue: GLP-1 é um hormônio peptídico secretado pelas células L intestinais. Depois de ativar o receptor GLP-1, Maz regula a glicose no sangue através de múltiplas vias. Promove a secreção de insulina pelas células β pancreáticas, aumenta a sensibilidade à insulina, acelerando assim a captação e utilização da glicose e reduzindo os níveis de glicose no sangue. Inibe a secreção de glucagon pelas células α pancreáticas e reduz a produção hepática de glicose, mantendo ainda mais a estabilidade da glicose no sangue.
Retardar o esvaziamento gástrico: Maz ativa o receptor GLP-1, agindo no sistema nervoso gastrointestinal para retardar o esvaziamento gástrico. Isto prolonga a retenção de alimentos no estômago, aumentando a saciedade e reduzindo a ingestão de alimentos, auxiliando assim no controle do peso.
Regulação do apetite: Após a ativação do receptor GLP-1, os sinais são transmitidos ao sistema nervoso central, atuando no centro de alimentação hipotalâmico para regular a secreção de neuropeptídeos relacionados ao apetite, como a redução da expressão do neuropeptídeo Y (NPY) e o aumento da expressão da proopiomelanocortina (POMC), induzindo assim uma sensação de saciedade e reduzindo a ingestão de alimentos.
(2) Ativação de receptores de glucagon
Promoção do gasto energético: Quando o receptor de glucagon é ativado pelo Maz, promove a quebra da gordura e a oxidação dos ácidos graxos, aumentando o gasto energético. Além disso, regula positivamente a expressão da proteína desacopladora 1 (UCP1), promovendo a termogênese no tecido adiposo marrom, melhorando ainda mais o metabolismo energético do corpo e auxiliando na perda de peso.
Regulação do metabolismo da glicose: A ativação dos receptores de glucagon promove a glicogenólise hepática e a gliconeogênese. No entanto, sob a influência de Maz, este efeito promocional não eleva simplesmente os níveis de glicose no sangue, mas, em vez disso, consegue uma regulação precisa da glicose no sangue através da interação sinérgica com os efeitos de ativação do receptor GLP-1. Quando os níveis de glicose no sangue estão elevados, predomina o efeito hipoglicêmico mediado pela ativação do receptor GLP-1; quando os níveis de glicose no sangue estão baixos, o efeito hiperglicêmico mediado pela ativação do receptor de glucagon previne a hipoglicemia.
(3) Mecanismo Sinérgico
Maz ativa simultaneamente os receptores GLP-1 e os receptores de glucagon. As vias de sinalização ativadas por estes dois receptores trabalham sinergicamente para exercer um efeito regulador metabólico mais abrangente e poderoso. Em termos de perda de peso, a ativação do receptor GLP-1 reduz a ingestão de energia, suprimindo o apetite e retardando o esvaziamento gástrico, enquanto a ativação do receptor glucagon promove o gasto energético. A ação sinérgica de ambos os receptores consegue de forma mais eficaz a redução de peso. Em termos de regulação da glicemia, os efeitos de ambas as activações dos receptores complementam-se para manter a glicemia dentro dos limites normais e evitar flutuações excessivas.
3. Efeitos fisiológicos
(1) Efeitos na perda de peso
Evidência clínica: Vários ensaios clínicos demonstraram que Maz tem efeitos significativos na perda de peso. Em estudos direcionados a adultos com sobrepeso ou obesos em 2011, 24 semanas de tratamento com Maz (com uma dose máxima de 6 mg) resultaram em uma perda de peso média de 6,7% a 11,3%, enquanto o grupo placebo apresentou um ganho de peso de 1,0%. Entre os diferentes grupos de doses, Maz nas doses de 4,5 mg e 6 mg demonstrou efeitos de perda de peso mais pronunciados, com diferenças de tratamento em comparação com o placebo variando de -7,7% a -12,3% (P <0,0001). Em uma revisão sistemática e meta-análise envolvendo 680 participantes, Maz demonstrou uma vantagem significativa sobre o placebo na redução de peso, com uma diferença média (DM) de -6,22% (intervalo de confiança [IC] de 95%: -8,02% a -4,41%).
Figura 2 Endpoints de eficácia do peso corporal. a Alteração percentual em relação ao valor basal no peso corporal na semana 24. b Alteração percentual em relação ao valor basal no peso corporal ao longo do tempo.
(2) Efeitos da regulação glicêmica
Efeitos em pacientes com metabolismo tipo 2: Para pacientes com metabolismo tipo 2, Maz reduz efetivamente a hemoglobina A1c (HbA1c) e os níveis de glicose no sangue em jejum. Em um ensaio clínico de Fase 2 randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, pacientes com metabolismo tipo 2 que receberam tratamento com Maz (em uma dose máxima de 6 mg) por 20 semanas apresentaram uma alteração média na HbA1c variando de -1,41% a -1,67%, enquanto o grupo placebo apresentou uma alteração de 0,03%, com uma diferença estatisticamente significativa em comparação ao placebo (P <0,0001). Os pacientes também experimentaram uma diminuição significativa no peso corporal, com a variação percentual média mostrando uma relação dose-dependente, atingindo até -7,1%.
Vantagens na regulação da glicemia: Maz não apenas reduz os níveis de glicose no sangue, mas também melhora a variabilidade da glicemia e reduz o risco de eventos hipoglicêmicos. Em comparação com os medicamentos antidiabéticos tradicionais, seu mecanismo de ação agonista de receptor duplo alcança uma regulação mais precisa e abrangente da glicose no sangue, melhorando assim a qualidade de vida dos pacientes e o prognóstico a longo prazo.
(3) Efeitos nos indicadores cardiovasculares e metabólicos
Regulação da pressão arterial: Maz reduz a pressão arterial sistólica e diastólica. Revisões sistemáticas e metanálises mostram que, comparado ao placebo, Maz reduz a pressão arterial sistólica em uma diferença média (DM) de -7,57 mmHg (IC 95%: -11,17 a -3,98 mmHg); para redução da pressão arterial diastólica, a DM foi de -2,98 mmHg (IC 95%: -5,74 a -0,22 mmHg). Isto pode ser atribuído aos múltiplos mecanismos de Maz, incluindo a melhoria da função endotelial vascular, a redução da resistência vascular periférica e a regulação do equilíbrio água-sódio.
Regulação lipídica: Maz regula eficazmente os perfis lipídicos. Reduz os níveis de colesterol total (MD = -16,82%, IC 95%: -24,52 a -9,13%), triglicerídeos (MD = -43,29%, IC 95%: -61,57 a -25,01%) e lipoproteína de baixa densidade (MD = -17,07%, IC 95%: -25,54 a -8,60%), ao mesmo tempo que exerce certa regulação efeito na lipoproteína de alta densidade (MD = -7,54%, IC 95%: -11,26 a -3,83%). Estes efeitos ajudam a reduzir o risco de doenças cardiovasculares e têm um efeito protetor no sistema cardiovascular.
(4) Efeitos na hiperuricemia
Evidência experimental em animais: Em um estudo modelo de rato com hiperuricemia (HUA), a injeção subcutânea de 0,05 mg/kg e 0,075 mg/kg de Maz (a cada 3 dias) reduziu significativamente os níveis séricos de ácido úrico (SUA) em ratos. Em comparação com o grupo HUA, os níveis de SUA e creatinina sérica (SCr) foram significativamente reduzidos nos grupos Maz-MD e Maz-HD, e os níveis de proteína urinária (U-Pro) também foram significativamente reduzidos no grupo Maz-MD. Além disso, Maz melhorou as alterações histopatológicas renais em ratos HUA.
Figura 3 a: Alteração percentual em relação à linha de base no peso corporal ao longo do tempo. b: Proporção de participantes que atingem metas de perda de peso.
Pesquisa de aplicação
(1) Progresso do ensaio clínico
Ensaios clínicos iniciais: Os ensaios clínicos iniciais de Fase 1 avaliaram principalmente a segurança, tolerabilidade e eficácia preliminar do Maz. Em um estudo randomizado, controlado por placebo, de fase 1b de escalonamento de doses múltiplas, adultos com sobrepeso ou obesos receberam doses diferentes de Maz (até 10 mg). Os resultados mostraram que Maz foi bem tolerado dentro desta faixa de dose, sem relatos de eventos adversos graves, e foi observada perda de peso significativa.
Ensaio clínico de Fase 2: O ensaio clínico de Fase 2 validou ainda mais a eficácia e segurança do Maz em diferentes populações. Num ensaio de Fase 2 direcionado a pacientes chineses com metabolismo tipo 2, Maz demonstrou efeitos significativos na redução da HbA1c e do peso corporal, com segurança comparável ao grupo placebo. As reações adversas comuns foram principalmente reações gastrointestinais leves a moderadas, como diarréia e náusea. Em um estudo de Fase 2 direcionado a adultos com sobrepeso ou obesos, 24 semanas de tratamento com Maz (até 6 mg) demonstraram boa eficácia e segurança na perda de peso.
(2) Estudos Comparativos com Outras Drogas
Comparação com agonistas do receptor GLP-1: Em comparação com os agonistas tradicionais do receptor GLP-1, Maz pode ter efeitos mais significativos na perda de peso e na regulação da glicose no sangue devido à sua ativação dupla de receptores GLP-1 e receptores de glucagon. Em alguns estudos, Maz alcançou maior perda de peso do que certos agonistas do receptor GLP-1 no mesmo período de tratamento e demonstrou estabilidade superior no controle da glicemia.
Comparação com outros medicamentos antidiabéticos: Em comparação com os medicamentos antidiabéticos orais tradicionais, Maz não apenas reduz efetivamente a glicemia, mas também oferece benefícios adicionais, como perda de peso e melhores marcadores metabólicos cardiovasculares.
Conclusão
Como agonista do receptor duplo GLP-1/glucagon, Maz alcança uma regulação abrangente do metabolismo energético, glicose no sangue, pressão arterial e lipídios no sangue ativando simultaneamente dois importantes receptores reguladores metabólicos, demonstrando efeitos terapêuticos mais abrangentes e poderosos do que os agonistas de receptor único. Maz é uma promessa significativa para vários distúrbios metabólicos, incluindo obesidade, metabolismo tipo 2 e hiperuricemia.
Fontes
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Eficácia e segurança de Maz em pacientes chineses com metabolismo tipo 2: um ensaio de fase 2 randomizado, duplo-cego e controlado por placebo [J]. Cuidados com o metabolismo, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Eficácia e segurança do Maz na perda de peso entre pacientes diabéticos e não diabéticos: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados[J]. Fronteiras em Endocrinologia, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Um ensaio clínico randomizado de fase 2 de mazdutida em adultos chineses com sobrepeso ou adultos com obesidade [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Um novo peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1R) e agonista duplo do receptor de glucagon (GCGR), Maz (IBI362), atenua a hiperuricemia em ratos hiperuricêmicos [J]. Metabolismo, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Segurança e eficácia de um agonista duplo do receptor de GLP-1 e glucagon, mazdutide (IBI362) 9 mg e 10 mg em adultos chineses com sobrepeso ou obesidade: um ensaio de fase 1b randomizado, controlado por placebo, de dose múltipla ascendente [J]. Medicina Clínica, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
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