Door Cocer Peptides 
2 maanden geleden
ALLE ARTIKELEN EN PRODUCTINFORMATIE DIE OP DEZE WEBSITE WORDEN VERSTREKT, ZIJN UITSLUITEND VOOR DE VERSPREIDING VAN INFORMATIE EN EDUCATIEVE DOELEINDEN.
De op deze website aangeboden producten zijn uitsluitend bedoeld voor in vitro onderzoek. In vitro onderzoek (Latijn: *in glas*, wat in glaswerk betekent) vindt plaats buiten het menselijk lichaam. Deze producten zijn geen farmaceutische producten, zijn niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en mogen niet worden gebruikt om een medische aandoening, ziekte of kwaal te voorkomen, behandelen of genezen. Het is bij wet ten strengste verboden om deze producten in welke vorm dan ook in het menselijk of dierlijk lichaam te introduceren.
Nu de incidentie van stofwisselingsziekten zoals overgewicht, zwaarlijvigheid en diabetes wereldwijd blijft stijgen, is de zoektocht naar effectievere therapeutische medicijnen een hot topic geworden op medisch gebied. Mazdutide kan, als een nieuwe dubbele receptoragonist, tegelijkertijd de GLP-1-receptor en de glucagonreceptor activeren en zal naar verwachting een unieke rol spelen bij gewichtsverlies en controle van de bloedsuikerspiegel, waardoor nieuwe mogelijkheden worden geboden voor de behandeling van stofwisselingsziekten.
Figuur 1 De chemische structuur van Mazdutide.
Overzicht van Mazdutide
Mazdutide is een GLP-1/glucagon dual-receptoragonist, een nieuw medicijn voor de behandeling van stofwisselingsziekten. De afgelopen decennia is de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen stofwisselingsziekten steeds verder vooruitgegaan. GLP-1-receptoragonisten en glucagonreceptoragonisten hebben bij afzonderlijk gebruik bepaalde therapeutische effecten aangetoond, maar ze hebben ook hun eigen beperkingen. Om een meer ideale behandelingsoptie te zoeken, hebben onderzoekers zich geconcentreerd op het ontwikkelen van medicijnen die tegelijkertijd op meerdere doelen kunnen inwerken, wat heeft geleid tot de creatie van Mazdutide. Het ontwikkelingsproces heeft rigoureuze preklinische onderzoeken en klinische onderzoeken in meerdere fasen ondergaan, waardoor geleidelijk de veiligheid en werkzaamheid ervan zijn gevalideerd.
Mechanisme van actie
(1) Activering van de GLP-1-receptor
Regulatie van de bloedglucosehomeostase: GLP-1 is een peptidehormoon dat wordt uitgescheiden door L-cellen in de darmen. Na activering van de GLP-1-receptor reguleert Mazdutide de bloedglucose via meerdere routes. Het bevordert de insulinesecretie door de β-cellen van de pancreas, verbetert de insulinegevoeligheid, waardoor de opname en het gebruik van glucose wordt versneld en de bloedsuikerspiegel wordt verlaagd. Het remt de glucagonsecretie door α-cellen van de alvleesklier en vermindert de glucoseproductie in de lever, waardoor de bloedglucosestabiliteit verder wordt gehandhaafd.
Vertraging van de maaglediging: Mazdutide activeert de GLP-1-receptor en werkt in op het maag-darmstelsel om de maaglediging te vertragen. Dit verlengt het vasthouden van voedsel in de maag, verhoogt de verzadiging en vermindert de voedselinname, waardoor de gewichtsbeheersing wordt bevorderd.
Regulering van de eetlust: Na activering van de GLP-1-receptor worden signalen doorgegeven aan het centrale zenuwstelsel, die inwerken op het voedingscentrum van de hypothalamus om de uitscheiding van eetlustgerelateerde neuropeptiden te reguleren, zoals het verminderen van de expressie van neuropeptide Y (NPY) en het verhogen van de expressie van proopiomelanocortine (POMC), waardoor een gevoel van volheid wordt opgewekt en de voedselinname wordt verminderd.
(2) Activering van glucagonreceptoren
Bevordering van het energieverbruik: Wanneer de glucagonreceptor door Mazdutide wordt geactiveerd, bevordert deze de vetafbraak en vetzuuroxidatie, waardoor het energieverbruik toeneemt. Bovendien reguleert het de expressie van ontkoppelend eiwit 1 (UCP1), waardoor de thermogenese in bruin vetweefsel wordt bevorderd, het energiemetabolisme van het lichaam verder wordt verbeterd en wordt geholpen bij het afvallen.
Regulatie van het glucosemetabolisme: Activering van glucagonreceptoren bevordert de glycogenolyse en gluconeogenese in de lever. Onder invloed van Mazdutide verhoogt dit promotionele effect echter niet alleen de bloedglucosespiegels, maar zorgt het in plaats daarvan voor een nauwkeurige regulering van de bloedglucose via synergetische interactie met de GLP-1-receptoractiveringseffecten. Wanneer de bloedglucosewaarden hoog zijn, overheerst het hypoglycemische effect dat wordt gemedieerd door activering van de GLP-1-receptor; wanneer de bloedglucosespiegels laag zijn, voorkomt het hyperglykemische effect, gemedieerd door activering van de glucagonreceptor, hypoglykemie.
(3) Synergetisch mechanisme
Mazdutide activeert tegelijkertijd zowel GLP-1-receptoren als glucagon-receptoren. De signaalroutes die door deze twee receptoren worden geactiveerd, werken synergetisch om een uitgebreider en krachtiger metabolisch regulerend effect uit te oefenen. In termen van gewichtsverlies vermindert de activering van de GLP-1-receptor de energie-inname door de eetlust te onderdrukken en de maaglediging te vertragen, terwijl de activering van de glucagonreceptor het energieverbruik bevordert. De synergetische werking van beide receptoren zorgt op effectievere wijze voor gewichtsvermindering. In termen van bloedglucoseregulatie vullen de effecten van beide receptoractivaties elkaar aan om de bloedglucose binnen het normale bereik te houden en buitensporige schommelingen te voorkomen.
3. Fysiologische effecten
(1) Gewichtsverlieseffecten
Klinisch bewijs: Meerdere klinische onderzoeken hebben aangetoond dat Mazdutide aanzienlijke gewichtsverlieseffecten heeft. In onderzoeken gericht op volwassenen met overgewicht of obesitas resulteerde een behandeling met Mazdutide van 24 weken (met een maximale dosis van 6 mg) in een gemiddeld gewichtsverlies van 6,7%–11,3%, terwijl de placebogroep een gewichtstoename van 1,0% ervoer. Bij de verschillende dosisgroepen vertoonde Mazdutide bij 4,5 mg en 6 mg meer uitgesproken gewichtsverlieseffecten, met behandelingsverschillen vergeleken met placebo variërend van -7,7% tot -12,3% (P < 0,0001). In een systematische review en meta-analyse onder 680 deelnemers toonde Mazdutide een significant voordeel ten opzichte van placebo wat betreft gewichtsvermindering, met een gemiddeld verschil (MD) van -6,22% (95% betrouwbaarheidsinterval [BI]: -8,02% tot -4,41%).
Figuur 2 Eindpunten voor werkzaamheid op lichaamsgewicht. a Percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht in week 24. b Percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht in de loop van de tijd.
(2) Glycemische regulatie-effecten
Effecten op patiënten met type 2-diabetes: Bij patiënten met type 2-diabetes verlaagt Mazdutide effectief de hemoglobine A1c (HbA1c) en nuchtere bloedglucosewaarden. In een gerelateerd gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch fase 2-onderzoek vertoonden patiënten met type 2-diabetes die een behandeling met Mazdutide kregen (met een maximale dosis van 6 mg) gedurende 20 weken, een gemiddelde verandering in HbA1c variërend van -1,41% tot -1,67%, terwijl de placebogroep een verandering van 0,03% vertoonde, met een statistisch significant verschil vergeleken met de placebo (P <0,0001). Patiënten ondervonden ook een significante afname van het lichaamsgewicht, waarbij de gemiddelde procentuele verandering een dosisafhankelijke relatie vertoonde, oplopend tot -7,1%.
Voordelen bij de regulering van de bloedglucose: Mazdutide verlaagt niet alleen de bloedsuikerspiegel, maar verbetert ook de variabiliteit van de bloedglucose en vermindert het risico op hypoglykemische gebeurtenissen. Vergeleken met traditionele antidiabetica zorgt het werkingsmechanisme met dubbele receptoragonisten voor een nauwkeurigere en uitgebreidere bloedglucoseregulatie, waardoor de levenskwaliteit van de patiënt en de langetermijnprognose worden verbeterd.
(3) Effecten op cardiovasculaire en metabolische indicatoren
Bloeddrukregulatie: Mazdutide verlaagt zowel de systolische als de diastolische bloeddruk. Uit systematische reviews en meta-analyses blijkt dat Mazdutide, vergeleken met placebo, de systolische bloeddruk verlaagt met een gemiddeld verschil (MD) van -7,57 mmHg (95% BI: -11,17 tot -3,98 mmHg); voor verlaging van de diastolische bloeddruk was de MD -2,98 mmHg (95% BI: -5,74 tot -0,22 mmHg). Dit kan worden toegeschreven aan de meerdere mechanismen van Mazdutide, waaronder het verbeteren van de vasculaire endotheliale functie, het verminderen van de perifere vasculaire weerstand en het reguleren van de water-natriumbalans.
Lipidenregulatie: Mazdutide reguleert effectief de lipidenprofielen. Het verlaagt de niveaus van totaal cholesterol (MD = -16,82%, 95% BI: -24,52 tot -9,13%), triglyceriden (MD = -43,29%, 95% BI: -61,57 tot -25,01%) en lipoproteïne met lage dichtheid (MD = -17,07%, 95% BI: -25,54 tot -8,60%), terwijl het ook een een bepaald regulerend effect op lipoproteïne met hoge dichtheid (MD = -7,54%, 95% BI: -11,26 tot -3,83%). Deze effecten helpen het risico op hart- en vaatziekten te verminderen en hebben een beschermend effect op het cardiovasculaire systeem.
(4) Effecten op hyperurikemie
Dierexperimenteel bewijs: In een hyperurikemie (HUA)-rattenmodelonderzoek verlaagde subcutane injectie van 0,05 mg/kg en 0,075 mg/kg Mazdutide (elke 3 dagen) de serumurinezuurspiegels (SUA) bij ratten significant. Vergeleken met de HUA-groep waren de SUA- en serumcreatinine (SCr)-waarden significant verlaagd in de Maz-MD- en Maz-HD-groepen, en de urine-eiwitniveaus (U-Pro) waren ook significant verlaagd in de Maz-MD-groep. Bovendien verbeterde Mazdutide de histopathologische veranderingen in de nieren bij HUA-ratten.
Figuur 3 a: Percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht in de loop van de tijd. b: Percentage deelnemers dat de doelstellingen voor gewichtsverlies bereikt.
Toepassingsonderzoek
(1) Vooruitgang van klinische onderzoeken
Vroege klinische onderzoeken: Vroege fase 1-klinische onderzoeken beoordeelden voornamelijk de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid van Mazdutide. In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 1b-studie met meerdere doses, kregen volwassenen met overgewicht of obesitas verschillende doses Mazdutide toegediend (tot 10 mg). De resultaten toonden aan dat Mazdutide binnen dit doseringsbereik goed werd verdragen, zonder dat er ernstige bijwerkingen werden gemeld, en dat er significant gewichtsverlies werd waargenomen.
Fase 2 klinische studie: De fase 2 klinische studie valideerde verder de werkzaamheid en veiligheid van Mazdutide in verschillende populaties. In een fase 2-onderzoek gericht op Chinese patiënten met type 2-diabetes toonde Maztutide significante effecten aan bij het verminderen van HbA1c en lichaamsgewicht, met een veiligheid die vergelijkbaar was met die van de placebogroep. Vaak voorkomende bijwerkingen waren voornamelijk milde tot matige gastro-intestinale reacties, zoals diarree en misselijkheid. In een fase 2-onderzoek gericht op volwassenen met overgewicht of obesitas, toonde 24 weken behandeling met Mazdutide (tot 6 mg) een goede werkzaamheid en veiligheid bij gewichtsverlies aan.
(2) Vergelijkende onderzoeken met andere geneesmiddelen
Vergelijking met GLP-1-receptoragonisten: Vergeleken met traditionele GLP-1-receptoragonisten kan Mazdutide mogelijk grotere effecten hebben op gewichtsverlies en bloedglucoseregulatie vanwege de dubbele activering van GLP-1-receptoren en glucagonreceptoren. In sommige onderzoeken bereikte Mazdutide binnen dezelfde behandelingsperiode een groter gewichtsverlies dan bepaalde GLP-1-receptoragonisten en vertoonde het een superieure stabiliteit bij de controle van de bloedglucose.
Vergelijking met andere antidiabetica: Vergeleken met traditionele orale antidiabetica verlaagt Mazdutide niet alleen effectief de bloedglucose, maar biedt het ook extra voordelen zoals gewichtsverlies en verbeterde cardiovasculaire metabolische markers.
Conclusie
Als GLP-1/glucagon dubbele receptoragonist bereikt Mazdutide een uitgebreide regulatie van het energiemetabolisme, de bloedglucose, de bloeddruk en de bloedlipiden door gelijktijdig twee belangrijke metabolische regulerende receptoren te activeren, wat uitgebreidere en krachtigere therapeutische effecten aantoont dan enkelvoudige receptoragonisten. Mazdutide is veelbelovend voor verschillende stofwisselingsstoornissen, waaronder obesitas, diabetes type 2 en hyperurikemie.
Bronnen
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Werkzaamheid en veiligheid van Mazdutide bij Chinese patiënten met diabetes type 2: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 2-studie[J]. Diabeteszorg, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Werkzaamheid en veiligheid van Mazdutide op gewichtsverlies bij diabetes- en niet-diabetische patiënten: een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken [J]. Grenzen in de endocrinologie, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Een gerandomiseerde, gecontroleerde fase 2-studie met mazdutide bij Chinese volwassenen met overgewicht of volwassenen met obesitas[J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: een nieuw glucagon-achtig peptide-1 (GLP-1R) en glucagon (GCGR) receptor dubbele agonist, Mazdutide (IBI362), verzwakt hyperurikemie bij hyperuricemische ratten [J]. Diabetes, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Veiligheid en werkzaamheid van een dubbele GLP-1- en glucagonreceptor-agonist mazdutide (IBI362) 9 mg en 10 mg bij Chinese volwassenen met overgewicht of obesitas: een gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 1b-studie met meerdere oplopende doses [J]. Eklinische geneeskunde, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Product alleen beschikbaar voor onderzoeksgebruik:
