Ji hêla Cocer Peptides ve 
2 meh berê
HEMÛ GOTAR Û Agahiyên BERHEMÊN LI SER VÊ MALPERÊ TÊN TENÊ JI BO BELAVKIRINA AGAHIYÊ Û ARMANCA PERWERDEYÊ NE.
Berhemên ku li ser vê malperê têne peyda kirin bi taybetî ji bo lêkolîna in vitro têne armanc kirin. Lêkolîna in vitro (bi latînî: *in glass*, tê wateya di şûşê de) li derveyî laşê mirovan tê kirin. Van hilberan ne derman in, ji hêla Rêveberiya Xurek û Derman a Dewletên Yekbûyî (FDA) ve nehatine pejirandin, û divê ji bo pêşîgirtin, dermankirin, an dermankirina rewşek bijîjkî, nexweşî an nexweşiyek neyê bikar anîn. Ji hêla qanûnê ve bi tundî qedexe ye ku van hilberan di laşê mirov an heywanan de bi her şêweyî bikeve.
Ji ber ku bûyerên nexweşiyên metabolîk ên wekî kîloyên zêde, qelewbûn, û şekir li seranserê cîhanê her ku diçe zêde dibe, lêgerîna dermanên dermanker ên bi bandortir di qada bijîjkî de bûye mijarek germ. Mazdutide, wekî agonîstek nûjen a receptorê dualî, dikare di heman demê de receptorê GLP-1 û receptorê glukagonê çalak bike, û tê pêşbînîkirin ku di kêmkirina kîloyan û kontrolkirina şekirê xwînê de rolek bêhempa bilîze, ji bo dermankirina nexweşiyên metabolîk derfetên nû pêşkêşî dike.
Wêne 1 Avahiya kîmyewî ya Mazdutide.
Çavdêriya Mazdutide
Mazdutide agonîstek receptora dualî ya GLP-1/glukagon e, dermanek nû ya ji bo dermankirina nexweşiyên metabolîk. Di van çend deh salên çûyî de, pêşkeftina dermanên ku nexweşiyên metabolîk armanc dike pêşdeçûn berdewam kir. Agonîstên receptorên GLP-1 û agonîstên receptorên glukagonê dema ku bi tenê têne bikar anîn hin bandorên dermankirinê destnîşan kirine, lê di heman demê de wan jî sînorên xwe hene. Ji bo ku vebijarkek dermankirinê ya îdealtir bigerin, lêkolîner balê dikişînin ser pêşxistina dermanên ku dikarin bi hevdemî li ser gelek armancan tevbigerin, ku bibe sedema afirandina Mazdutide. Pêvajoya pêşkeftina wê di lêkolînên pêş-klînîkî yên hişk û ceribandinên klînîkî yên pir-qonaxê de derbas bûye, hêdî hêdî ewlehî û bandoriya wê piştrast dike.
Mekanîzmaya Çalakiyê
(1) Çalakkirina Receptorê GLP-1
Rêzkirina homeostaza glukoza xwînê: GLP-1 hormonek peptîd e ku ji hêla şaneyên L-ya rovî ve tê derxistin. Piştî çalakkirina receptorê GLP-1, Mazdutide glukoza xwînê bi rêgezên pirjimar ve rêkûpêk dike. Ew hilberîna însulînê ji hêla hucreyên β yên pankreasê ve pêşve dike, hestiyariya însulînê zêde dike, bi vî rengî girtina glukozê û karanîna glukozê zûtir dike, û asta glukozê ya xwînê kêm dike. Ew hilberîna glukagonê ya ji şaneyên α yên pankreasê asteng dike û hilberîna glukozê ya kezebê kêm dike, û aramiya glukoza xwînê bêtir diparêze.
Derengkirina valakirina mîdeyê: Mazdutide receptorê GLP-1 çalak dike, li ser pergala nervê ya gastrointestinal tevdigere da ku valabûna mîdeyê hêdî bike. Ev girtina xwarinê di zikê de dirêj dike, têrbûnê zêde dike û xwarina xwarinê kêm dike, bi vî rengî alîkariya kontrolkirina giraniyê dike.
Rêzkirina îştê: Piştî aktîvkirina receptorê GLP-1, sînyalan ji pergala demarî ya navendî re têne şandin, li ser navenda xwarina hîpotalamusê tevdigerin da ku veşartina neuropeptîdên bi îştê re birêkûpêk bikin, wek mînak kêmkirina îfadeya neuropeptide Y (NPY) û zêdekirina proopiomelanocortin (POMC), bi vî rengî veguheztina hestiyarbûna xwarinê û bi vî rengî kêmkirina hestiyarbûna xwarinê û bi vî rengî veguhestina xwarinê.
(2) Çalakkirina receptorên glukagonê
Teşwîqkirina lêçûnên enerjiyê: Dema ku receptorê glukagonê ji hêla Mazdutide ve tê çalak kirin, ew perçebûna rûn û oksîdasyona asîda rûn pêşve dike, lêçûna enerjiyê zêde dike. Wekî din, ew vegotina proteîna veqetandî 1 (UCP1) bi rêkûpêk dike, termogenesis di tevna rûnê qehweyî de pêşve dike, metabolîzma enerjiyê ya laş bêtir zêde dike û di kêmkirina giraniyê de dibe alîkar.
Rêzkirina metabolîzma glukozê: Çalakkirina receptorên glukagonê glycogenolîza kezebê û gluconeogenesis pêşve dike. Lêbelê, di bin bandora Mazdutide de, ev bandora danasînê ne tenê astên glukozê yên xwînê bilind dike, lê di şûna wê de rêgezek rastîn a glukoza xwînê bi navgîniya hevrêziya bi bandorên aktîvkirina receptorê GLP-1 re digihîje. Dema ku asta glukozê ya xwînê bilind be, bandora hîpoglycemîk ya ku bi navbeynkariya aktîvkirina receptorên GLP-1 tê serdest dibe; dema ku asta glukozê ya xwînê kêm be, bandora hîperglycemîk ya ku bi navbeynkariya aktîvkirina receptorên glukagonê pêk tê pêşî li hîpoglycemiyê digire.
(3) Mekanîzmaya Synergistic
Mazdutide di heman demê de hem receptorên GLP-1 û hem jî receptorên glukagonê çalak dike. Rêyên nîşankirinê yên ku ji hêla van her du receptoran ve têne çalak kirin bi hevrêzî dixebitin da ku bandorek birêkûpêk a metabolîk a berfireh û bihêztir bikin. Di warê windakirina giran de, aktîvkirina receptorê GLP-1 girtina enerjiyê kêm dike bi çewisandina îskê û derengxistina valakirina gastrîkê, dema ku aktîvkirina receptorê glukagon xerckirina enerjiyê pêşve dike. Çalakiya hevrêzî ya her du receptoran bi bandortir kêmkirina giraniyê digihîje. Di warê rêziknameya glukoza xwînê de, bandorên her du çalakkirina receptoran hevûdu temam dikin da ku glukoza xwînê di nav rêza normal de bihêlin û ji guheztinên zêde dûr bikevin.
3. Bandorên Fîzolojî
(1) Bandorên windakirina giran
Delîlên klînîkî: Gelek ceribandinên klînîkî destnîşan kirin ku Mazdutide bandorên giraniya giran heye. Di lêkolînên ku di 24 hefteyan de dermankirina Mazdutide (bi dozek herî zêde 6 mg) li ser mezinên giran an qelew têne armanc kirin, bi kêmbûna giraniya navînî 6,7%–11,3%, di heman demê de ku koma placebo% 1,0 zêdebûnek giran dît. Di nav komên dozên cihêreng de, Mazdutide di 4,5 mg û 6 mg de bandorên kêmkirina giraniya bêtir eşkere nîşan da, digel ku cûdahiyên dermankirinê li gorî placebo-yê ji -7,7% heya -12,3% (P <0,0001) diguhere. Di vekolînek sîstematîkî û meta-analîzek ku 680 beşdaran tê de beşdar bûn, Mazdutide di kêmkirina kîloyê de li ser placebo avantajek girîng nîşan da, bi cûdahiyek navînî (MD) -6.22% (95% navbera pêbaweriyê [CI]: -8.02% heta -4.41%).
Figure 2 Xalên dawî yên karîgeriya giraniya laş. a Di hefteya 24-an de ji rêjeya bingehîn di giraniya laş de guherînek ji sedî.
(2) Bandorên Rêzkirina Glycemic
Bandorên li ser nexweşên bi şekirê şekir 2: Ji bo nexweşên bi şekirê şekir 2, Mazdutide bi bandor hemoglobîn A1c (HbA1c) û asta glukoza xwînê ya rojiyê kêm dike. Di ceribandinek klînîkî ya randomkirî, du-kor, bi cîhêbo-kontrolkirî ya Qonaxa 2 de, nexweşên bi şekirê şekir 2 yên ku dermankirina Mazdutide (bi dozek herî zêde 6 mg) 20 hefte wergirtine, guherînek navînî di HbA1c de ji -1,41% heya -1,67% nîşan da, dema ku koma placebo ji hêla statîstîkî ve bi 0% cûdahiyek girîng nîşan da (P ji hêla statîstîkî ve bi 0% cûdahiyek girîng nîşan da. 0.0001). Nexweşan di giraniya laş de kêmbûnek girîng jî dîtin, digel ku guherîna rêjeya navînî têkiliyek girêdayî dozê nîşan dide, ku digihîje -7.1%.
Avantajên di rêziknameya glukozê ya xwînê de: Mazdutide ne tenê asta glukozê ya xwînê kêm dike, lê di heman demê de guhezbariya glukoza xwînê jî baştir dike û xetera bûyerên hîpoglycemîk kêm dike. Li gorî dermanên kevneşopî yên antîdiabetîk, mekanîzmaya çalakiyê ya agonîstê receptorê dualî bi rêkûpêktir û berfirehtir a glukoza xwînê digihîje, bi vî rengî kalîteya jiyana nexweşan û pêşbîniya demdirêj baştir dike.
(3) Bandorên li ser nîşanên dil û metabolîk
Rêzkirina tansiyona xwînê: Mazdutide hem tansiyona xwînê sîstolî hem jî diastolîk kêm dike. Vekolînên pergalî û meta-analîz nîşan didin ku li gorî placebo, Mazdutide tansiyona xwînê ya sîstolîk bi cûdahiyek navînî (MD) -7,57 mmHg (95% CI: -11,17 ber -3,98 mmHg) kêm dike; ji bo kêmkirina tansiyona xwînê ya diastolîk, MD -2,98 mmHg (95% CI: -5,74 heta -0,22 mmHg) bû. Dibe ku ev yek ji mekanîzmayên pirjimar ên Mazdutide ve were veqetandin, di nav de başkirina fonksiyona endotelyal a vaskal, kêmkirina berxwedana damarên periferîkî, û sererastkirina balansa av-sodyûm.
Rêzkirina lîpîdê: Mazdutide bi bandor profîlên lîpîdê bi rê ve dibe. Kolesterolê tevayî (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52 heta -9,13%), trîglîserîd (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57 heta -25,01%), û lîpoproteînên dendika kêm (MD = -25,8% CI: MD = -25,8% CI: -17,07%) kêm dike. astê, di heman demê de li ser lîpoproteînên dendika bilind (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 heta -3,83%) bandorek birêkûpêk jî dike. Van bandoran alîkariya kêmkirina xetera nexweşiya dil û damaran dikin û bandorek parastinê li ser pergala dil û damaran dikin.
(4) Bandorên li ser hyperuricemia
Delîlên ceribandî yên heywanan: Di lêkolînek modela mişkê ya hîperuricemia (HUA) de, derzîlêdana binerdê ya 0,05 mg/kg û 0,075 mg/kg Mazdutide (her 3 rojan carekê) bi girîngî asta asîda uric (SUA) ya serum di mişkan de kêm kir. Li gorî koma HUA, di komên Maz-MD û Maz-HD de asta SUA û kreatinîn (SCr) bi girîngî kêm bûn, û asta proteîna mîzê (U-Pro) jî di koma Maz-MD de bi girîngî kêm bû. Wekî din, Mazdutide di mişkên HUA de guhertinên histopatolojîk ên gurçikê çêtir kir.
Xiflteya 3 a: Bi demê re ji sedî guherîna giraniya laş ji rêza bingehîn. b: Rêjeya beşdaran ku digihîjin armancên kêmkirina kîloyan.
Lêkolîna Serlêdanê
(1) Pêşveçûna Dadkirina Klînîkî
Ceribandinên Klînîkî yên Destpêkê: Ceribandinên klînîkî yên Destpêka Qonaxa 1-ê di serî de ewlehî, tolerans û bandora pêşîn a Mazdutide nirxand. Di ceribandinek Qonaxa 1b ya birêkûpêkkirî, bi cîhbo-kontrolkirî, pir-dozê zêdekirî de, mezinên ku giran an qelew bûn dozên cûda yên Mazdutide (heta 10 mg) hatin rêvebirin. Encaman destnîşan kir ku Mazdutide di nav vê dozê de baş hate tolerans kirin, bêyî bûyerên neyînî yên cidî nehat ragihandin, û kêmbûna giraniya girîng hate dîtin.
Ceribandina klînîkî ya Qonaxa 2: Lêkolîna klînîkî ya Qonaxa 2 bêtir bandor û ewlehiya Mazdutide di nifûsa cihêreng de piştrast kir. Di ceribandinek Qonaxa 2 de ku nexweşên Chineseînî yên bi şekirê şekir 2 armanc dike, Mazdutide di kêmkirina HbA1c û giraniya laş de bandorên girîng nîşan da, digel ewlehiya ku bi koma cîhbo re têkildar e. Reaksiyonên neyînî yên gelemperî di serî de reaksiyonên gastrointestinal ên sivik û nerm bûn, wek îshal û gêjbûn. Di ceribandinek Qonaxa 2-an de ku mezinên giran an qelew armanc dike, 24 hefteyên dermankirina Mazdutide (heta 6 mg) bandor û ewlehiya kêmkirina giraniya baş nîşan da.
(2) Lêkolînên Berawirdî bi Dermanên Din re
Berawirdkirina bi agonîstên receptorên GLP-1: Li gorî agonîstên receptorên kevneşopî yên GLP-1, Mazdutide dibe ku bandorên girîngtir li ser windakirina giran û rêziknameya glukoza xwînê hebe ji ber ku dualî aktîvkirina receptorên GLP-1 û receptorên glukagonê. Di hin lêkolînan de, Mazdutide ji hin agonîstên receptorên GLP-1 di heman heyama dermankirinê de windabûna giraniya mezintir bi dest xist û di kontrolkirina glukoza xwînê de îstîqrara çêtir nîşan da.
Berawirdkirina bi dermanên din ên antîdiabetîk re: Li gorî dermanên antîdiabetîk ên devkî yên devkî, Mazdutide ne tenê bi bandor glukoza xwînê kêm dike, lê di heman demê de feydeyên din ên wekî kêmkirina giraniyê û baştirkirina nîşangirên metabolê yên dil-vaskuler jî pêşkêşî dike.
Xelasî
Wekî agonîstek wergirê dualî GLP-1 / glukagon, Mazdutide bi rêkûpêkek berfireh a metabolîzma enerjiyê, glukoza xwînê, tansiyona xwînê, û lîpîdên xwînê bi hevdemî çalakkirina du receptorên birêkûpêk ên metabolê yên girîng, ji agonîstên yek receptorê bandorên dermankirinê yên berfireh û bihêztir destnîşan dike. Mazdutide ji bo cûrbecûr nexweşiyên metabolîk, di nav de qelewbûn, şekir 2, û hyperuricemia, sozek girîng digire.
Çavkanî
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Bandorî û Ewlehiya Mazdutide di Nexweşên Chineseînî yên Bi Nexweşiya Diyabetê 2 de: Dadgehek Qonaxa 2 ya Randomized, Du-Blind, Placebo-Kontrolkirî [J]. Lênêrîna Diyabetê, 2024,47 (1): 160-168.DOI: 10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Bandor û ewlehiya Mazdutide li ser kêmkirina giraniyê di nav nexweşên diyabetîk û ne-diyabetîk de: lêkolînek sîstematîkî û meta-analîzek ceribandinên kontrolkirî yên randomized [J]. Sînorên di Endokrinolojiyê de, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Qonaxa 2 ceribandinek kontrolkirî ya rasthatî ya mazdutide li mezinên çînî yên zêde giran an mezinên bi qelewî [J]. Nature Communications, 2023,14 (1): 8289.DOI: 10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: A Novel Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1R) and Glucagon (GCGR) Receptor Dual Agonist, Mazdutide (IBI362), Di Mişkên Hyperuricemic de Hyperuricemia kêm dike[J]. Diabetes, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Ewlehî û bandorkeriya GLP-1 û receptorek glukagonê ya dual agonîst mazdutide (IBI362) 9 mg û 10 mg li mezinên Chineseînî yên bi kîloyên zêde an qelewî: Dadgehek qonaxa 1b ya randomkirî, cîhê-kontrolkirî, dozek pir-zêde [J]. Dermaniya Eclinical, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Hilber tenê ji bo karanîna lêkolînê heye:
