Ji hêla Cocer Peptides ve 
2 meh berê
HEMÛ GOTAR Û Agahiyên BERHEMÊN LI SER VÊ MALPERÊ TÊN TENÊ JI BO BELAVKIRINA AGAHIYÊ Û ARMANCA PERWERDEYÊ NE.
Berhemên ku li ser vê malperê têne peyda kirin bi taybetî ji bo lêkolîna in vitro têne armanc kirin. Lêkolîna in vitro (bi latînî: *in glass*, tê wateya di şûşê de) li derveyî laşê mirovan tê kirin. Van hilberan ne derman in, ji hêla Rêveberiya Xurek û Derman a Dewletên Yekbûyî (FDA) ve nehatine pejirandin, û divê ji bo pêşîgirtin, dermankirin, an dermankirina rewşek bijîjkî, nexweşî an nexweşiyek neyê bikar anîn. Ji hêla qanûnê ve bi tundî qedexe ye ku van hilberan di laşê mirov an heywanan de bi her şêweyî bikeve.
Ji ber ku bûyerên nexweşiyên metabolîk ên wekî kîloyên zêde, qelewbûn, û metabolîzma li çaraliyê cîhanê her ku diçe zêde dibe, lêgerîna dermanên dermanker ên bi bandortir di qada bijîjkî de bûye mijarek germ. Maz, wekî agonîstek wergirên dualî ya nû, dikare di heman demê de receptorê GLP-1 û receptorê glukagonê çalak bike, û tê pêşbînîkirin ku di kêmkirina kîloyan û kontrolkirina şekirê xwînê de rolek bêhempa bilîze, ji bo dermankirina nexweşiyên metabolîk derfetên nû pêşkêşî dike.
Figure 1 Avahiya kîmyayî ya Maz.
Overview of Maz
Maz agonîstek receptora dualî ya GLP-1/glukagon e, dermanek nû ya ji bo dermankirina nexweşiyên metabolîk. Di van çend deh salên çûyî de, pêşkeftina dermanên ku nexweşiyên metabolîk armanc dike pêşdeçûn berdewam kir. Agonîstên receptorên GLP-1 û agonîstên receptorên glukagonê dema ku bi tenê têne bikar anîn hin bandorên dermankirinê destnîşan kirine, lê di heman demê de wan jî sînorên xwe hene. Ji bo lêgerîna vebijarkek dermankirinê ya îdealtir, lêkolîner balê dikişînin ser pêşxistina dermanên ku dikarin bi hevdemî li ser gelek armancan tevbigerin, ku bibe sedema afirandina Maz. Pêvajoya pêşkeftina wê di lêkolînên pêş-klînîkî yên hişk û ceribandinên klînîkî yên pir-qonaxê de derbas bûye, hêdî hêdî ewlehî û bandoriya wê piştrast dike.
Mekanîzmaya Çalakiyê
(1) Çalakkirina Receptorê GLP-1
Rêzkirina homeostaza glukoza xwînê: GLP-1 hormonek peptîd e ku ji hêla şaneyên L-ya rovî ve tê derxistin. Piştî ku receptorê GLP-1 çalak dike, Maz bi gelek rêgezan glukoza xwînê bi rêkûpêk dike. Ew hilberîna însulînê ji hêla hucreyên β yên pankreasê ve pêşve dike, hestiyariya însulînê zêde dike, bi vî rengî girtina glukozê û karanîna glukozê zûtir dike, û asta glukozê ya xwînê kêm dike. Ew hilberîna glukagonê ya ji şaneyên α yên pankreasê asteng dike û hilberîna glukozê ya kezebê kêm dike, û aramiya glukoza xwînê bêtir diparêze.
Derengkirina valakirina gastrîkê: Maz receptorê GLP-1 çalak dike, li ser pergala demarî ya gastrointestinal tevdigere da ku valabûna mîdeyê hêdî bike. Ev girtina xwarinê di zikê de dirêj dike, têrbûnê zêde dike û xwarina xwarinê kêm dike, bi vî rengî alîkariya kontrolkirina giraniyê dike.
Rêzkirina îştê: Piştî aktîvkirina receptorê GLP-1, sînyalan ji pergala demarî ya navendî re têne şandin, li ser navenda xwarina hîpotalamusê tevdigerin da ku veşartina neuropeptîdên bi îştê re birêkûpêk bikin, wek mînak kêmkirina îfadeya neuropeptide Y (NPY) û zêdekirina proopiomelanocortin (POMC), bi vî rengî veguheztina hestiyarbûna xwarinê û bi vî rengî kêmkirina hestiyarbûna xwarinê û bi vî rengî veguhestina xwarinê.
(2) Çalakkirina receptorên glukagonê
Teşwîqkirina lêçûnên enerjiyê: Dema ku receptorê glukagonê ji hêla Maz ve tê çalak kirin, ew perçebûna rûn û oksîdasyona asîda rûn pêşve dike, lêçûna enerjiyê zêde dike. Wekî din, ew vegotina proteîna veqetandî 1 (UCP1) bi rêkûpêk dike, termogenesis di tevna rûnê qehweyî de pêşve dike, metabolîzma enerjiyê ya laş bêtir zêde dike û di kêmkirina giraniyê de dibe alîkar.
Rêzkirina metabolîzma glukozê: Çalakkirina receptorên glukagonê glycogenolîza kezebê û gluconeogenesis pêşve dike. Lêbelê, di bin bandora Maz de, ev bandora danasînê ne tenê astên glukozê yên xwînê bilind dike, lê di şûna wê de rêgezek rastîn a glukoza xwînê bi navgîniya hevrêziya bi bandorên aktîvkirina receptorê GLP-1 re digihîje. Dema ku asta glukozê ya xwînê bilind be, bandora hîpoglycemîk ya ku bi navbeynkariya aktîvkirina receptorên GLP-1 tê serdest dibe; dema ku asta glukozê ya xwînê kêm be, bandora hîperglycemîk ya ku bi navbeynkariya aktîvkirina receptorên glukagonê pêk tê pêşî li hîpoglycemiyê digire.
(3) Mekanîzmaya Synergistic
Maz di heman demê de hem receptorên GLP-1 û hem jî receptorên glukagonê çalak dike. Rêyên nîşankirinê yên ku ji hêla van her du receptoran ve têne çalak kirin bi hevrêzî dixebitin da ku bandorek birêkûpêk a metabolîk a berfireh û bihêztir bikin. Di warê windakirina giran de, aktîvkirina receptorê GLP-1 girtina enerjiyê kêm dike bi çewisandina îskê û derengxistina valakirina gastrîkê, dema ku aktîvkirina receptorê glukagon xerckirina enerjiyê pêşve dike. Çalakiya hevrêzî ya her du receptoran bi bandortir kêmkirina giraniyê digihîje. Di warê rêziknameya glukoza xwînê de, bandorên her du çalakkirina receptoran hevûdu temam dikin da ku glukoza xwînê di nav rêza normal de bihêlin û ji guheztinên zêde dûr bikevin.
3. Bandorên Fîzolojî
(1) Bandorên windakirina giran
Delîlên klînîkî: Gelek ceribandinên klînîkî destnîşan kirin ku Maz xwedî bandorên giraniya giran e. Di lêkolînên ku di 24 hefteyên dermankirina Maz de (bi dozek herî zêde 6 mg) armanc dikin de mezinên zêde kîlo û qelew bûne, di navgîniya kêmbûna giraniya 6,7-11,3% de, dema ku koma placebo ji sedî 1,0 zêdebûna giraniyê dît. Di nav komên dozê yên cihêreng de, Maz di 4.5 mg û 6 mg de bandorên windakirina giraniya bêtir eşkere nîşan da, digel ku cûdahiyên dermankirinê li gorî placebo-yê ji -7.7% heya -12.3% (P <0.0001) diguhere. Di vekolînek sîstematîkî û meta-analîzek ku 680 beşdaran tê de beşdar bûn, Maz di kêmkirina kîloyan de li ser placebo avantajek girîng nîşan da, bi cûdahiyek navînî (MD) -6,22% (95% navbera pêbaweriyê [CI]: -8,02% heta -4,41%).
Figure 2 Xalên dawî yên karîgeriya giraniya laş. a Di hefteya 24-an de ji rêjeya bingehîn di giraniya laş de guherînek ji sedî.
(2) Bandorên Rêzkirina Glycemic
Bandorên li ser nexweşên bi metabolîzma celeb 2: Ji bo nexweşên bi metabolîzma celeb 2, Maz bi bandor hemoglobîn A1c (HbA1c) û asta glukoza xwînê ya rojiyê kêm dike. Di ceribandinek klînîkî ya randomkirî, du-kor, bi cîhêbo-kontrolkirî ya Qonaxa 2 de, nexweşên bi metabolîzma celeb 2 ku dermankirina Maz (bi dozek herî zêde 6 mg) ji bo 20 hefteyan werdigirin, guherînek navînî di HbA1c de ji -1,41% heya -1,67% nîşan didin, dema ku koma placebo ji hêla statîstîkî ve ferqek girîng a 0% nîşan dide (3% 0 ferqek girîng nîşan dide. 0.0001). Nexweşan di giraniya laş de kêmbûnek girîng jî dîtin, digel ku guherîna rêjeya navînî têkiliyek girêdayî dozê nîşan dide, ku digihîje -7.1%.
Awantajên di rêziknameya glukoza xwînê de: Maz ne tenê asta glukozê ya xwînê kêm dike, lê di heman demê de guhezbariya glukoza xwînê jî baştir dike û xetera bûyerên hîpoglycemîk kêm dike. Li gorî dermanên kevneşopî yên antîdiabetîk, mekanîzmaya çalakiyê ya agonîstê receptorê dualî bi rêkûpêktir û berfirehtir a glukoza xwînê digihîje, bi vî rengî kalîteya jiyana nexweşan û pêşbîniya demdirêj baştir dike.
(3) Bandorên li ser nîşanên dil û metabolîk
Rêzkirina tansiyona xwînê: Maz hem tansiyona sîstolîk hem jî diastolîk kêm dike. Vekolînên pergalî û meta-analîz nîşan didin ku li gorî cîhboyê, Maz tansiyona xwînê ya sîstolîk bi cûdahiyek navînî (MD) -7,57 mmHg (95% CI: -11,17 ber -3,98 mmHg) kêm dike; ji bo kêmkirina tansiyona xwînê ya diastolîk, MD -2,98 mmHg (95% CI: -5,74 heta -0,22 mmHg) bû. Dibe ku ev yek ji mekanîzmayên pirjimar ên Maz ve were veqetandin, di nav de başkirina fonksiyona endotelyal a vaskal, kêmkirina berxwedana damarên periferîkî, û sererastkirina balansa av-sodyûm.
Rêzkirina lîpîdê: Maz bi bandor profîlên lîpîdê bi rê ve dibe. Kolesterolê tevayî (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52 heta -9,13%), trîglîserîd (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57 heta -25,01%), û lîpoproteînên dendika kêm (MD = -25,8% CI: MD = -25,8% CI: -17,07%) kêm dike. astê, di heman demê de li ser lîpoproteînên dendika bilind (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 heta -3,83%) bandorek birêkûpêk jî dike. Van bandoran alîkariya kêmkirina xetera nexweşiya dil û damaran dikin û bandorek parastinê li ser pergala dil û damaran dikin.
(4) Bandorên li ser hyperuricemia
Delîlên ceribandî yên heywanan: Di lêkolînek modela mişkê ya hîperuricemia (HUA) de, derzîlêdana binerdê ya 0,05 mg/kg û 0,075 mg/kg Maz (her 3 rojan carekê) bi girîngî asta asîda uric (SUA) ya serumê di mişkan de kêm kir. Li gorî koma HUA, di komên Maz-MD û Maz-HD de asta SUA û kreatinîn (SCr) bi girîngî kêm bûn, û asta proteîna mîzê (U-Pro) jî di koma Maz-MD de bi girîngî kêm bû. Wekî din, Maz di mişkên HUA de guhertinên histopatolojîk ên gurçikê çêtir kir.
Xiflteya 3 a: Bi demê re ji sedî guherîna giraniya laş ji rêza bingehîn. b: Rêjeya beşdaran ku digihîjin armancên kêmkirina kîloyan.
Lêkolîna Serlêdanê
(1) Pêşveçûna Dadweriya Klînîkî
Ceribandinên Klînîkî yên Destpêkê: Ceribandinên klînîkî yên Qonaxa Destpêka 1 di serî de ewlehî, tolerans û bandora pêşîn a Maz nirxand. Di ceribandinek Qonaxa 1b ya birêkûpêk, bi cîhbo-kontrolkirî, pir-dozê zêdekirî de, mezinên ku kîloyên wan zêde bûn an qelew bûn dozên cûda yên Maz (heta 10 mg) hatin rêvebirin. Encaman destnîşan kir ku Maz di vê rêza dozê de baş hate tolerans kirin, bêyî bûyerên neyînî yên cidî nehat ragihandin, û kêmbûna giraniya girîng hate dîtin.
Ceribandina klînîkî ya Qonaxa 2: Ceribandina klînîkî ya Qonaxa 2 bêtir bandor û ewlehiya Maz di nifûsa cihêreng de pejirand. Di ceribandinek Qonaxa 2 de ku nexweşên Chineseînî yên bi metabolîzma celeb 2 armanc dike, Maz di kêmkirina HbA1c û giraniya laş de bandorên girîng nîşan da, bi ewlehiya ku bi koma placebo re tê berhev kirin. Reaksiyonên neyînî yên gelemperî di serî de reaksiyonên gastrointestinal ên sivik û nerm bûn, wek îshal û gêjbûn. Di ceribandinek Qonaxa 2 de ku mezinên zêde kîlo an qelew armanc dike, 24 hefteyên dermankirina Maz (heta 6 mg) bandor û ewlehiya kêmkirina giraniya baş nîşan da.
(2) Lêkolînên Berawirdî bi Dermanên Din re
Berawirdkirina bi agonîstên receptorê GLP-1: Li gorî agonîstên receptorên kevneşopî yên GLP-1, Maz dibe ku bandorên girîngtir li ser windakirina giraniyê û rêziknameya glukoza xwînê hebe ji ber çalakkirina dualî ya receptorên GLP-1 û receptorên glukagonê. Di hin lêkolînan de, Maz ji hin agonîstên receptorên GLP-1 di heman heyama dermankirinê de windabûna giraniya mezintir bi dest xist û di kontrolkirina glukoza xwînê de îstîqrara çêtir nîşan da.
Berawirdkirina bi dermanên din ên antîdiabetîk re: Li gorî dermanên antîdiabetîk ên devkî yên devkî yên kevneşopî, Maz ne tenê bi bandor glukoza xwînê kêm dike, lê di heman demê de feydeyên din ên wekî kêmkirina giraniyê û baştirkirina nîşangirên metabolê yên dil-vaskuler jî pêşkêşî dike.
Xelasî
Wekî agonîstek wergirê dualî ya GLP-1 / glukagon, Maz bi rêkûpêkkirina berfireh a metabolîzma enerjiyê, glukoza xwînê, tansiyona xwînê, û lîpîdên xwînê bi hevdemî çalakkirina du receptorên birêkûpêk ên metabolîk ên girîng, ji agonîstên yek receptorê bandorên dermankirinê yên berfireh û bihêztir destnîşan dike. Maz ji bo cûrbecûr nexweşiyên metabolîk, di nav de qelewbûn, metabolîzma celeb 2, û hyperuricemia, sozek girîng digire.
Çavkanî
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Bandorî û Ewlehiya Maz di Nexweşên Chineseînî de Bi Metabolîzma Tîpa 2: Dadgehek Qonaxa 2 ya Randomkirî, Du-Blind, Placebo-Kontrolkirî [J]. Lênêrîna Metabolîzmê, 2024,47 (1): 160-168.DOI: 10.2337 / dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Bandor û ewlehiya Maz li ser kêmkirina giraniyê di nav nexweşên diyabetîk û ne-diyabetî de: vekolînek birêkûpêk û meta-analîzek ceribandinên kontrolkirî yên rasthatî [J]. Sînorên di Endokrinolojiyê de, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Qonaxa 2 ceribandinek kontrolkirî ya rasthatî ya mazdutide li mezinên çînî yên zêde giran an mezinên bi qelewî [J]. Nature Communications, 2023,14 (1): 8289.DOI: 10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: A Novel Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1R) and Glucagon (GCGR) Receptor Dual Agonist, Maz (IBI362), Di Mişkên Hyperuricemic [J] de Hyperuricemia kêm dike. Metabolîzm, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Ewlehî û bandorkeriya GLP-1 û receptorek glukagonê ya dual agonîst mazdutide (IBI362) 9 mg û 10 mg li mezinên Chineseînî yên bi kîloyên zêde an qelewî: Dadgehek qonaxa 1b ya randomkirî, cîhê-kontrolkirî, dozek pir-zêde [J]. Dermaniya Eclinical, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Hilber tenê ji bo karanîna lêkolînê heye:
