مزدوتاید چیست؟

توسط Cocer Peptides       2 ماه پیش

تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.  

محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.

از آنجایی که شیوع بیماری های متابولیک مانند اضافه وزن، چاقی و متابولیسم در سطح جهان همچنان در حال افزایش است، جستجو برای داروهای درمانی موثرتر به موضوع داغ در زمینه پزشکی تبدیل شده است. Mazdutide، به عنوان یک آگونیست گیرنده دوگانه جدید، می تواند به طور همزمان گیرنده GLP-1 و گیرنده گلوکاگون را فعال کند و انتظار می رود که نقش منحصر به فردی در کاهش وزن و کنترل قند خون داشته باشد و فرصت های جدیدی برای درمان بیماری های متابولیک ارائه دهد.

شکل 1 ساختار شیمیایی مزدوتید.

مروری بر مزدوتاید

Mazdutide یک آگونیست گیرنده دوگانه GLP-1/گلوکاگون، دارویی جدید برای درمان بیماری های متابولیک است. در طول چند دهه گذشته، توسعه دارویی که بیماری های متابولیک را هدف قرار می دهد به پیشرفت خود ادامه داده است. آگونیست های گیرنده GLP-1 و آگونیست های گیرنده گلوکاگون اثرات درمانی خاصی را در صورت استفاده به تنهایی نشان داده اند، اما آنها نیز محدودیت های خاص خود را دارند. برای جستجوی یک گزینه درمانی ایده آل تر، محققان بر روی توسعه داروهایی متمرکز شده اند که می توانند روی چندین هدف به طور همزمان عمل کنند و منجر به ایجاد Mazdutide شود. روند توسعه آن تحت مطالعات پیش بالینی دقیق و آزمایشات بالینی چند مرحله ای قرار گرفته است و به تدریج ایمنی و کارایی آن را تأیید می کند.

مکانیسم عمل

(1) فعال سازی گیرنده GLP-1

تنظیم هموستاز گلوکز خون: GLP-1 یک هورمون پپتیدی است که توسط سلول های L روده ترشح می شود. پس از فعال کردن گیرنده GLP-1، Mazdutide گلوکز خون را از طریق مسیرهای متعدد تنظیم می کند. ترشح انسولین توسط سلول های β پانکراس را افزایش می دهد، حساسیت به انسولین را افزایش می دهد، در نتیجه جذب و استفاده گلوکز را تسریع می کند و سطح گلوکز خون را کاهش می دهد. ترشح گلوکاگون از سلول‌های α پانکراس را مهار می‌کند و خروجی گلوکز کبدی را کاهش می‌دهد و ثبات گلوکز خون را بیشتر حفظ می‌کند.

تأخیر در تخلیه معده: Mazdutide گیرنده GLP-1 را فعال می کند و بر روی سیستم عصبی دستگاه گوارش تأثیر می گذارد و تخلیه معده را کند می کند. این باعث طولانی شدن احتباس غذا در معده، افزایش سیری و کاهش مصرف غذا می شود و در نتیجه به کنترل وزن کمک می کند.

تنظیم اشتها: پس از فعال‌سازی گیرنده GLP-1، سیگنال‌هایی به سیستم عصبی مرکزی منتقل می‌شوند و بر روی مرکز تغذیه هیپوتالاموس برای تنظیم ترشح نوروپپتیدهای مرتبط با اشتها، مانند کاهش بیان نوروپپتید Y (NPY) و افزایش بیان پروپیوملانوکورتین (POMC) اثر می‌گذارند و در نتیجه باعث ایجاد احساس مجدد در غذا می‌شوند.

(2) فعال شدن گیرنده های گلوکاگون

افزایش مصرف انرژی: هنگامی که گیرنده گلوکاگون توسط Mazdutide فعال می شود، باعث تجزیه چربی و اکسیداسیون اسیدهای چرب می شود و مصرف انرژی را افزایش می دهد. علاوه بر این، بیان پروتئین جداشونده 1 (UCP1) را تنظیم می کند، ترموژنز را در بافت چربی قهوه ای تقویت می کند، متابولیسم انرژی بدن را بیشتر می کند و به کاهش وزن کمک می کند.

تنظیم متابولیسم گلوکز: فعال شدن گیرنده های گلوکاگون باعث افزایش گلیکوژنولیز کبدی و گلوکونئوژنز می شود. با این حال، تحت تأثیر Mazdutide، این اثر تبلیغاتی صرفاً سطح گلوکز خون را افزایش نمی‌دهد، بلکه به تنظیم دقیق قند خون از طریق تعامل هم افزایی با اثرات فعال‌سازی گیرنده GLP-1 دست می‌یابد. هنگامی که سطح گلوکز خون بالا است، اثر هیپوگلیسمی با واسطه فعال شدن گیرنده GLP-1 غالب است. هنگامی که سطح گلوکز خون پایین است، اثر هیپرگلیسمی با واسطه فعال شدن گیرنده گلوکاگون از هیپوگلیسمی جلوگیری می کند.

(3) مکانیسم هم افزایی

Mazdutide به طور همزمان گیرنده های GLP-1 و گیرنده های گلوکاگون را فعال می کند. مسیرهای سیگنالینگ فعال شده توسط این دو گیرنده به طور هم افزایی برای اعمال یک اثر تنظیمی متابولیک جامع تر و قدرتمندتر عمل می کنند. از نظر کاهش وزن، فعال شدن گیرنده GLP-1 با سرکوب اشتها و به تاخیر انداختن تخلیه معده، مصرف انرژی را کاهش می دهد، در حالی که فعال شدن گیرنده گلوکاگون باعث افزایش مصرف انرژی می شود. عمل هم افزایی هر دو گیرنده به طور موثرتری باعث کاهش وزن می شود. از نظر تنظیم گلوکز خون، اثرات هر دو فعال شدن گیرنده مکمل یکدیگر هستند تا گلوکز خون را در محدوده طبیعی حفظ کنند و از نوسانات بیش از حد جلوگیری کنند.

3. اثرات فیزیولوژیکی

(1) اثرات کاهش وزن

شواهد بالینی: کارآزمایی‌های بالینی متعدد نشان داده‌اند که Mazdutide اثرات کاهش وزن قابل توجهی دارد. در مطالعاتی که بزرگسالان دارای اضافه وزن یا چاق را هدف قرار داده بودند، 24 هفته درمان با Mazdutide (با حداکثر دوز 6 میلی گرم) منجر به کاهش وزن متوسط ​​6.7٪ تا 11.3٪ شد، در حالی که گروه دارونما افزایش وزن 1.0٪ را تجربه کرد. در میان گروه‌های دوز مختلف، Mazdutide در 4.5 میلی‌گرم و 6 میلی‌گرم اثرات کاهش وزن بارزتری را نشان داد، با تفاوت‌های درمانی در مقایسه با دارونما از 7.7- تا 12.3 درصد (P <0.0001). در یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز شامل 680 شرکت‌کننده، مزدوتاید مزیت قابل‌توجهی نسبت به دارونما در کاهش وزن نشان داد، با میانگین اختلاف (MD) 6.22-٪ (95٪ فاصله اطمینان [CI]: -8.02٪ تا -4.41٪).

شکل 2 نقاط پایانی اثربخشی وزن بدن. a درصد تغییر نسبت به وزن اولیه در وزن بدن در هفته 24. b درصد تغییر نسبت به وزن پایه در وزن بدن در طول زمان.

(2) اثرات تنظیم قند خون

اثرات روی بیماران مبتلا به متابولیسم نوع 2: برای بیماران مبتلا به متابولیسم نوع 2، Mazdutide به طور موثری هموگلوبین A1c (HbA1c) و سطح گلوکز خون ناشتا را کاهش می دهد. در یک کارآزمایی بالینی تصادفی، دوسوکور و فاز 2 کنترل شده با دارونما، بیماران مبتلا به متابولیسم نوع 2 که درمان با مازدوتاید (با حداکثر دوز 6 میلی گرم) را به مدت 20 هفته دریافت کردند، میانگین تغییر HbA1c را از 1.41- تا 1.67- درصد نشان دادند، در حالی که گروه دارونما در مقایسه با گروه دارونما، تفاوت معنی داری را نشان دادند. < 0.0001). بیماران همچنین کاهش قابل توجهی در وزن بدن را تجربه کردند که میانگین درصد تغییر رابطه وابسته به دوز را نشان می‌دهد و تا 7.1- درصد می‌رسد.

مزایای تنظیم گلوکز خون: مزدوتاید نه تنها سطح گلوکز خون را کاهش می دهد، بلکه تغییرپذیری گلوکز خون را نیز بهبود می بخشد و خطر رویدادهای هیپوگلیسمی را کاهش می دهد. در مقایسه با داروهای سنتی ضد دیابت، مکانیسم اثر آگونیست گیرنده دوگانه آن به تنظیم دقیق و جامع‌تر گلوکز خون دست می‌یابد و در نتیجه کیفیت زندگی و پیش‌آگهی طولانی‌مدت بیماران را بهبود می‌بخشد.

(3) اثرات بر شاخص های قلبی عروقی و متابولیک

تنظیم فشار خون: مزدوتید هم فشار خون سیستولیک و هم فشار خون دیاستولیک را کاهش می دهد. بررسی‌های سیستماتیک و متاآنالیزها نشان می‌دهد که در مقایسه با دارونما، Mazdutide فشار خون سیستولیک را با اختلاف میانگین (MD) 7.57- میلی‌متر جیوه (95% فاصله اطمینان (CI: 11.17- تا 3.98- میلی‌متر جیوه) کاهش می‌دهد. برای کاهش فشار خون دیاستولیک، MD 98/2- میلی‌متر جیوه (95 درصد فاصله اطمینان: 74/5- تا 22/0- میلی‌متر جیوه) بود. این ممکن است به مکانیسم های متعدد Mazdutide، از جمله بهبود عملکرد اندوتلیال عروق، کاهش مقاومت عروق محیطی، و تنظیم تعادل آب و سدیم نسبت داده شود.

تنظیم چربی: Mazdutide به طور موثر پروفایل های چربی را تنظیم می کند. کلسترول تام (MD = -16.82٪، 95٪ CI: -24.52- تا 9.13-٪)، تری گلیسیرید (MD = -43.29٪، 95٪ CI: -61.57 - تا -25.01٪)، و لیپوپروتئین با چگالی کم (MD = 25.8 -٪ 17.07٪ - MD 19.5 -٪ تا 07. سطوح، در حالی که همچنین یک اثر تنظیمی خاصی بر لیپوپروتئین با چگالی بالا اعمال می کند (MD = -7.54٪، 95٪ CI: -11.26 تا -3.83٪). این اثرات به کاهش خطر بیماری های قلبی عروقی کمک می کند و اثر محافظتی بر سیستم قلبی عروقی دارد.

(4) اثرات بر هیپراوریسمی

شواهد تجربی حیوانی: در یک مطالعه مدل موش هیپراوریسمی (HUA)، تزریق زیر جلدی mg/kg 0.05 و mg/kg 0.075 Mazdutide (هر 3 روز) به طور قابل‌توجهی سطح اسید اوریک سرم (SUA) را در موش‌ها کاهش داد. در مقایسه با گروه HUA، سطح SUA و کراتینین سرم (SCr) در گروه های Maz-MD و Maz-HD به طور قابل توجهی کاهش یافت و سطح پروتئین ادراری (U-Pro) نیز در گروه Maz-MD به طور قابل توجهی کاهش یافت. علاوه بر این، Mazdutide تغییرات هیستوپاتولوژیک کلیه را در موش های HUA بهبود بخشید.

شکل 3 الف: درصد تغییر وزن بدن نسبت به سطح پایه در طول زمان. ب: نسبت شرکت کنندگانی که به اهداف کاهش وزن می رسند.

تحقیقات کاربردی

(1) پیشرفت کارآزمایی بالینی

کارآزمایی‌های بالینی اولیه: کارآزمایی‌های بالینی اولیه فاز 1 عمدتاً ایمنی، تحمل‌پذیری و اثربخشی اولیه Mazdutide را ارزیابی کردند. در یک کارآزمایی فاز 1b با افزایش دوز چندگانه تصادفی، کنترل شده با دارونما، بزرگسالانی که دارای اضافه وزن یا چاق بودند، دوزهای متفاوتی از Mazdutide (تا 10 میلی گرم) دریافت کردند. نتایج نشان داد که Mazdutide در این محدوده دوز به خوبی تحمل می شود، بدون هیچ گونه عوارض جانبی جدی گزارش شده است، و کاهش وزن قابل توجهی مشاهده شد.

کارآزمایی بالینی فاز 2: کارآزمایی بالینی فاز 2 کارآیی و ایمنی Mazdutide را در جمعیت های مختلف تایید کرد. در یک کارآزمایی فاز 2 با هدف قرار دادن بیماران چینی با متابولیسم نوع 2، Mazdutide اثرات قابل توجهی در کاهش HbA1c و وزن بدن نشان داد که ایمنی آن قابل مقایسه با گروه دارونما بود. عوارض جانبی شایع در درجه اول واکنش های گوارشی خفیف تا متوسط، مانند اسهال و حالت تهوع بود. در یک کارآزمایی فاز 2 با هدف قرار دادن بزرگسالان دارای اضافه وزن یا چاق، 24 هفته درمان با Mazdutide (تا 6 میلی گرم) اثربخشی و ایمنی خوبی در کاهش وزن نشان داد.

(2) مطالعات تطبیقی ​​با سایر داروها

مقایسه با آگونیست‌های گیرنده GLP-1: در مقایسه با آگونیست‌های سنتی گیرنده GLP-1، مزدوتید ممکن است به دلیل فعال‌سازی دوگانه گیرنده‌های GLP-1 و گیرنده‌های گلوکاگون، اثرات مهم‌تری بر کاهش وزن و تنظیم گلوکز خون داشته باشد. در برخی از مطالعات، Mazdutide کاهش وزن بیشتری نسبت به برخی از آگونیست های گیرنده GLP-1 در همان دوره درمان به دست آورد و ثبات بالاتری در کنترل گلوکز خون نشان داد.

مقایسه با سایر داروهای ضد دیابت: در مقایسه با داروهای ضد دیابت خوراکی سنتی، Mazdutide نه تنها به طور موثر گلوکز خون را کاهش می دهد بلکه مزایای بیشتری مانند کاهش وزن و بهبود نشانگرهای متابولیک قلبی عروقی را نیز ارائه می دهد.

نتیجه گیری

به عنوان یک آگونیست گیرنده دوگانه GLP-1/گلوکاگون، Mazdutide با فعال کردن همزمان دو گیرنده تنظیم کننده متابولیک مهم، به تنظیم جامع متابولیسم انرژی، گلوکز خون، فشار خون و چربی های خون دست می یابد و اثرات درمانی جامع تر و قوی تری نسبت به آگونیست های تک گیرنده نشان می دهد. Mazdutide نوید قابل توجهی برای اختلالات متابولیک مختلف از جمله چاقی، متابولیسم نوع 2 و هیپراوریسمی دارد.

منابع

[1] Zhang B، Cheng Z، Chen J، و همکاران. اثربخشی و ایمنی Mazdutide در بیماران چینی مبتلا به دیابت نوع 2: کارآزمایی فاز 2 تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما [J]. مراقبت از دیابت، 2024،47 (1): 160-168.DOI: 10.2337/dc23-1287.

[2] Nalisa DL، Cuboia N، Dyab E، و همکاران. اثربخشی و ایمنی Mazdutide بر کاهش وزن در بیماران دیابتی و غیر دیابتی: یک مرور سیستماتیک و متاآنالیز کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده [J]. مرزها در غدد درون ریز، 2024، 15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.

[3] جی ال، جیانگ اچ، چنگ زی، و همکاران. مرحله 2 کارآزمایی تصادفی کنترل شده مازدوتاید در بزرگسالان چینی دارای اضافه وزن یا بزرگسالان مبتلا به چاقی [J]. Nature Communications، 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.

[4] Jiang H، Zhang Y، REN Y S. 77-LB: پپتید-1 مشابه گلوکاگون جدید (GLP-1R) و آگونیست دوگانه گیرنده گلوکاگون (GCGR)، Mazdutide (IBI362)، هیپراوریسمی را در موش‌های هیپراوریسمیک کاهش می‌دهد[J]. دیابت، 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040

[5] جی ال، گائو ال، جیانگ اچ، و همکاران. ایمنی و اثربخشی یک مازدوتاید آگونیست دوگانه گیرنده GLP-1 و گلوکاگون (IBI362) 9 میلی‌گرم و 10 میلی‌گرم در بزرگسالان چینی دارای اضافه وزن یا چاقی: یک کارآزمایی فاز 1b تصادفی، کنترل‌شده با دارونما، با دوز چندگانه صعودی [J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.

محصول فقط برای استفاده تحقیقاتی موجود است: