Oleh Cocer Peptides 
2 bulan yang lalu
SEMUA ARTIKEL DAN MAKLUMAT PRODUK YANG DISEDIAKAN DI LAMAN WEB INI ADALAH SEMATA-MATA UNTUK PENYEDARAN MAKLUMAT DAN TUJUAN PENDIDIKAN.
Produk yang disediakan di laman web ini bertujuan secara eksklusif untuk penyelidikan in vitro. Penyelidikan in vitro (Latin: *dalam kaca*, bermaksud dalam barang kaca) dijalankan di luar badan manusia. Produk ini bukan farmaseutikal, tidak diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat (FDA) AS, dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, merawat atau menyembuhkan sebarang keadaan perubatan, penyakit atau penyakit. Ia dilarang sama sekali oleh undang-undang untuk memperkenalkan produk ini ke dalam badan manusia atau haiwan dalam apa jua bentuk.
Memandangkan kejadian penyakit metabolik seperti berat badan berlebihan, obesiti dan diabetes terus meningkat di seluruh dunia, pencarian ubat terapeutik yang lebih berkesan telah menjadi topik hangat dalam bidang perubatan. Mazdutide, sebagai agonis reseptor dwi novel, boleh mengaktifkan reseptor GLP-1 dan reseptor glukagon secara serentak, dan dijangka memainkan peranan unik dalam penurunan berat badan dan kawalan gula darah, menawarkan peluang baharu untuk rawatan penyakit metabolik.
Rajah 1 Struktur kimia Mazdutide.
Gambaran keseluruhan Mazdutide
Mazdutide ialah agonis reseptor dwi GLP-1/glukagon, ubat baru untuk rawatan penyakit metabolik. Sejak beberapa dekad yang lalu, pembangunan ubat yang menyasarkan penyakit metabolik terus berkembang. Agonis reseptor GLP-1 dan agonis reseptor glukagon telah menunjukkan kesan terapeutik tertentu apabila digunakan secara bersendirian, tetapi ia juga mempunyai hadnya sendiri. Untuk mencari pilihan rawatan yang lebih ideal, penyelidik telah menumpukan pada membangunkan ubat yang boleh bertindak pada berbilang sasaran serentak, yang membawa kepada penciptaan Mazdutide. Proses pembangunannya telah melalui kajian praklinikal yang ketat dan ujian klinikal pelbagai peringkat, secara beransur-ansur mengesahkan keselamatan dan keberkesanannya.
Mekanisme Tindakan
(1) Pengaktifan Reseptor GLP-1
Peraturan homeostasis glukosa darah: GLP-1 ialah hormon peptida yang dirembeskan oleh sel L usus. Selepas mengaktifkan reseptor GLP-1, Mazdutide mengawal glukosa darah melalui pelbagai laluan. Ia menggalakkan rembesan insulin oleh sel β pankreas, meningkatkan sensitiviti insulin, dengan itu mempercepatkan pengambilan dan penggunaan glukosa, dan menurunkan paras glukosa darah. Ia menghalang rembesan glukagon daripada sel α pankreas dan mengurangkan pengeluaran glukosa hepatik, seterusnya mengekalkan kestabilan glukosa darah.
Melambatkan Pengosongan Gastrik: Mazdutide mengaktifkan reseptor GLP-1, bertindak pada sistem saraf gastrousus untuk memperlahankan pengosongan gastrik. Ini memanjangkan pengekalan makanan dalam perut, meningkatkan rasa kenyang dan mengurangkan pengambilan makanan, seterusnya membantu mengawal berat badan.
Peraturan selera makan: Selepas pengaktifan reseptor GLP-1, isyarat dihantar ke sistem saraf pusat, bertindak pada pusat penyusuan hipotalamus untuk mengawal selia rembesan neuropeptida yang berkaitan dengan selera makan, seperti mengurangkan ekspresi neuropeptida Y (NPY) dan meningkatkan ekspresi proopiomelanocortin (POMC), dengan itu mendorong rasa kenyang dan mengurangkan pengambilan makanan.
(2) Pengaktifan reseptor glukagon
Menggalakkan perbelanjaan tenaga: Apabila reseptor glukagon diaktifkan oleh Mazdutide, ia menggalakkan pecahan lemak dan pengoksidaan asid lemak, meningkatkan perbelanjaan tenaga. Selain itu, ia mengimbangi ekspresi uncoupling protein 1 (UCP1), menggalakkan thermogenesis dalam tisu adipos coklat, meningkatkan lagi metabolisme tenaga badan dan membantu dalam penurunan berat badan.
Peraturan metabolisme glukosa: Pengaktifan reseptor glukagon menggalakkan glikogenolisis dan glukoneogenesis hepatik. Walau bagaimanapun, di bawah pengaruh Mazdutide, kesan promosi ini bukan sekadar meningkatkan tahap glukosa darah tetapi sebaliknya mencapai peraturan glukosa darah yang tepat melalui interaksi sinergistik dengan kesan pengaktifan reseptor GLP-1. Apabila tahap glukosa darah tinggi, kesan hipoglisemik yang dimediasi oleh pengaktifan reseptor GLP-1 mendominasi; apabila tahap glukosa darah rendah, kesan hiperglisemik yang dimediasi oleh pengaktifan reseptor glukagon menghalang hipoglikemia.
(3) Mekanisme Sinergis
Mazdutide secara serentak mengaktifkan kedua-dua reseptor GLP-1 dan reseptor glukagon. Laluan isyarat yang diaktifkan oleh kedua-dua reseptor ini berfungsi secara sinergistik untuk memberikan kesan pengawalseliaan metabolik yang lebih komprehensif dan berkuasa. Dari segi penurunan berat badan, pengaktifan reseptor GLP-1 mengurangkan pengambilan tenaga dengan menyekat selera makan dan melambatkan pengosongan gastrik, manakala pengaktifan reseptor glukagon menggalakkan perbelanjaan tenaga. Tindakan sinergistik kedua-dua reseptor dengan lebih berkesan mencapai pengurangan berat badan. Dari segi peraturan glukosa darah, kesan kedua-dua pengaktifan reseptor saling melengkapi untuk mengekalkan glukosa darah dalam julat normal dan mengelakkan turun naik yang berlebihan.
3. Kesan Fisiologi
(1) Kesan Penurunan Berat Badan
Bukti klinikal: Pelbagai ujian klinikal telah menunjukkan bahawa Mazdutide mempunyai kesan penurunan berat badan yang ketara. Dalam kajian yang menyasarkan orang dewasa yang berlebihan berat badan atau obes dalam , 24 minggu rawatan Mazdutide (dengan dos maksimum 6 mg) menghasilkan purata penurunan berat badan sebanyak 6.7%–11.3%, manakala kumpulan plasebo mengalami peningkatan berat badan sebanyak 1.0%. Di antara kumpulan dos yang berbeza, Mazdutide pada 4.5 mg dan 6 mg menunjukkan kesan penurunan berat badan yang lebih ketara, dengan perbezaan rawatan berbanding plasebo antara -7.7% hingga -12.3% (P <0.0001). Dalam kajian sistematik dan meta-analisis yang melibatkan 680 peserta, Mazdutide menunjukkan kelebihan ketara berbanding plasebo dalam pengurangan berat badan, dengan perbezaan min (MD) sebanyak -6.22% (95% selang keyakinan [CI]: -8.02% hingga -4.41%).
Rajah 2 Titik akhir keberkesanan berat badan. a Peratusan perubahan daripada garis dasar berat badan pada minggu ke-24. b Peratusan perubahan daripada garis dasar berat badan dari semasa ke semasa.
(2) Kesan Pengawalseliaan Glisemik
Kesan kepada pesakit diabetes jenis 2: Bagi pesakit diabetes jenis 2, Mazdutide berkesan mengurangkan hemoglobin A1c (HbA1c) dan paras glukosa darah puasa. Dalam percubaan klinikal Fasa 2 terkawal rawak, dua buta, plasebo terkawal, pesakit diabetes jenis 2 yang menerima rawatan Mazdutide (pada dos maksimum 6 mg) selama 20 minggu, menunjukkan perubahan purata dalam HbA1c antara -1.41% hingga -1.67%, manakala kumpulan plasebo menunjukkan perubahan 0.03% placebo yang ketara (P <0.0, berbanding 1.0). Pesakit juga mengalami penurunan berat badan yang ketara, dengan perubahan peratusan purata menunjukkan hubungan bergantung dos, mencapai sehingga -7.1%.
Kelebihan dalam pengawalan glukosa darah: Mazdutide bukan sahaja merendahkan paras glukosa darah tetapi juga meningkatkan kebolehubahan glukosa darah dan mengurangkan risiko kejadian hipoglisemik. Berbanding dengan ubat antidiabetik tradisional, mekanisme tindakan agonis reseptor dwinya mencapai peraturan glukosa darah yang lebih tepat dan komprehensif, dengan itu meningkatkan kualiti hidup pesakit dan prognosis jangka panjang.
(3) Kesan pada penunjuk kardiovaskular dan metabolik
Peraturan tekanan darah: Mazdutide mengurangkan kedua-dua tekanan darah sistolik dan diastolik. Kajian sistematik dan meta-analisis menunjukkan bahawa berbanding dengan plasebo, Mazdutide mengurangkan tekanan darah sistolik dengan perbezaan purata (MD) sebanyak -7.57 mmHg (95% CI: -11.17 hingga -3.98 mmHg); untuk pengurangan tekanan darah diastolik, MD ialah -2.98 mmHg (95% CI: -5.74 hingga -0.22 mmHg). Ini mungkin dikaitkan dengan pelbagai mekanisme Mazdutide, termasuk meningkatkan fungsi endothelial vaskular, mengurangkan rintangan vaskular periferi dan mengawal keseimbangan air-natrium.
Peraturan lipid: Mazdutide mengawal selia profil lipid dengan berkesan. Ia mengurangkan jumlah kolesterol (MD = -16.82%, 95% CI: -24.52 hingga -9.13%), trigliserida (MD = -43.29%, 95% CI: -61.57 hingga -25.01%), dan lipoprotein berketumpatan rendah (MD = -17.07%, juga paras -2.07% CI, -25.6%) mengenakan kesan pengawalseliaan tertentu pada lipoprotein berketumpatan tinggi (MD = -7.54%, 95% CI: -11.26 hingga -3.83%). Kesan ini membantu mengurangkan risiko penyakit kardiovaskular dan mempunyai kesan perlindungan pada sistem kardiovaskular.
(4) Kesan pada hiperurisemia
Bukti eksperimen haiwan: Dalam kajian model tikus hyperuricemia (HUA), suntikan subkutaneus 0.05 mg/kg dan 0.075 mg/kg Mazdutide (setiap 3 hari) mengurangkan paras asid urik (SUA) serum dengan ketara dalam tikus. Berbanding dengan kumpulan HUA, paras SUA dan kreatinin serum (SCr) telah dikurangkan dengan ketara dalam kumpulan Maz-MD dan Maz-HD, dan paras protein kencing (U-Pro) juga berkurangan dengan ketara dalam kumpulan Maz-MD. Selain itu, Mazdutide menambah baik perubahan histopatologi buah pinggang pada tikus HUA.
Rajah 3 a: Peratus perubahan daripada garis dasar berat badan dari semasa ke semasa. b: Peratusan peserta mencapai sasaran penurunan berat badan.
Penyelidikan Aplikasi
(1) Kemajuan Percubaan Klinikal
Ujian Klinikal Awal: Ujian klinikal Fasa 1 Awal terutamanya menilai keselamatan, toleransi dan keberkesanan awal Mazdutide. Dalam percubaan Fasa 1b peningkatan rawak, terkawal plasebo, berbilang dos, orang dewasa yang berlebihan berat badan atau obes diberi dos Mazdutide yang berbeza (sehingga 10 mg). Keputusan menunjukkan bahawa Mazdutide diterima dengan baik dalam julat dos ini, tanpa kejadian buruk yang serius dilaporkan, dan penurunan berat badan yang ketara diperhatikan.
Percubaan klinikal Fasa 2: Percubaan klinikal Fasa 2 mengesahkan lagi keberkesanan dan keselamatan Mazdutide dalam populasi yang berbeza. Dalam percubaan Fasa 2 yang menyasarkan pesakit Cina dengan diabetes jenis 2, Mazdutide menunjukkan kesan ketara dalam mengurangkan HbA1c dan berat badan, dengan keselamatan yang setanding dengan kumpulan plasebo. Reaksi buruk yang biasa berlaku terutamanya tindak balas gastrousus ringan hingga sederhana, seperti cirit-birit dan loya. Dalam percubaan Fasa 2 yang menyasarkan orang dewasa yang berlebihan berat badan atau obes, 24 minggu rawatan Mazdutide (sehingga 6 mg) menunjukkan keberkesanan dan keselamatan penurunan berat badan yang baik.
(2) Kajian Perbandingan dengan Ubat Lain
Perbandingan dengan agonis reseptor GLP-1: Berbanding dengan agonis reseptor GLP-1 tradisional, Mazdutide mungkin mempunyai kesan yang lebih ketara pada penurunan berat badan dan pengawalan glukosa darah disebabkan oleh pengaktifan dwi reseptor GLP-1 dan reseptor glukagon. Dalam sesetengah kajian, Mazdutide mencapai penurunan berat badan yang lebih besar daripada agonis reseptor GLP-1 tertentu dalam tempoh rawatan yang sama dan menunjukkan kestabilan unggul dalam kawalan glukosa darah.
Perbandingan dengan ubat antidiabetik lain: Berbanding dengan ubat antidiabetik oral tradisional, Mazdutide bukan sahaja berkesan merendahkan glukosa darah tetapi juga menawarkan faedah tambahan seperti penurunan berat badan dan penanda metabolik kardiovaskular yang lebih baik.
Kesimpulan
Sebagai agonis reseptor dwi GLP-1/glukagon, Mazdutide mencapai peraturan komprehensif metabolisme tenaga, glukosa darah, tekanan darah dan lipid darah dengan mengaktifkan dua reseptor pengawalseliaan metabolik yang penting secara serentak, menunjukkan kesan terapeutik yang lebih komprehensif dan berkuasa daripada agonis reseptor tunggal. Mazdutide memegang janji penting untuk pelbagai gangguan metabolik, termasuk obesiti, diabetes jenis 2, dan hiperurisemia.
Sumber
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Keberkesanan dan Keselamatan Mazdutide dalam Pesakit Cina Dengan Diabetes Jenis 2: Percubaan Fasa 2 Terkawal Rawak, Dua Buta, Plasebo [J]. Penjagaan Diabetes, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Keberkesanan dan keselamatan Mazdutide terhadap penurunan berat badan di kalangan pesakit diabetes dan bukan diabetes: kajian sistematik dan meta-analisis ujian terkawal rawak [J]. Sempadan dalam Endokrinologi, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Percubaan terkawal rawak fasa 2 bagi mazdutide dalam orang dewasa berlebihan berat badan Cina atau orang dewasa dengan obesiti[J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Peptida-1 (GLP-1R) dan Reseptor Glukagon (GCGR) Novel, Mazdutide (IBI362), Melemahkan Hiperurisemia dalam Tikus Hiperurisemia[J]. Diabetes, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Keselamatan dan keberkesanan GLP-1 dan reseptor glukagon dwi agonis mazdutide (IBI362) 9 mg dan 10 mg pada orang dewasa Cina dengan berat badan berlebihan atau obesiti: Percubaan fasa 1b dos yang rawak, terkawal plasebo, berbilang-menaik[J]. Perubatan Eklinikal, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Produk tersedia untuk kegunaan penyelidikan sahaja:
