投稿者：コーサーペプチド 
2ヶ月前
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過体重、肥満、代謝異常などの代謝性疾患の発生率が世界的に増加し続けているため、より効果的な治療薬の探索が医療分野で注目を集めています。 Mazは新規二重受容体アゴニストとして、GLP-1受容体とグルカゴン受容体を同時に活性化することができ、体重減少と血糖コントロールにおいて独自の役割を果たし、代謝性疾患の治療に新たな機会を提供すると期待されている。
図 1 Maz の化学構造。
マズの概要
Maz は、GLP-1/グルカゴン二重受容体アゴニストであり、代謝性疾患の治療のための新規薬剤です。過去数十年にわたって、代謝性疾患を対象とした医薬品開発は進歩し続けています。 GLP-1受容体アゴニストとグルカゴン受容体アゴニストは、単独で使用した場合に一定の治療効果が実証されていますが、それらには独自の限界もあります。より理想的な治療選択肢を求めるために、研究者らは複数の標的に同時に作用できる薬剤の開発に焦点を当て、Mazの創設に至った。その開発プロセスでは、厳格な前臨床研究と多段階の臨床試験が行われ、その安全性と有効性が徐々に検証されています。
作用機序
(1) GLP-1受容体の活性化
血糖恒常性の調節: GLP-1 は、腸の L 細胞によって分泌されるペプチド ホルモンです。 Maz は GLP-1 受容体を活性化した後、複数の経路を通じて血糖を調節します。膵臓β細胞によるインスリン分泌を促進し、インスリン感受性を高め、それによりグルコースの取り込みと利用を促進し、血糖値を低下させます。膵臓α細胞からのグルカゴン分泌を阻害し、肝臓のグルコース産生を減少させ、血糖の安定性をさらに維持します。
胃排出の遅延: Maz は GLP-1 受容体を活性化し、胃腸神経系に作用して胃排出を遅らせます。これにより、胃内での食物の滞留時間が長くなり、満腹感が増し、食物摂取量が減少するため、体重管理が容易になります。
食欲の調節： GLP-1受容体の活性化後、シグナルが中枢神経系に伝達され、視床下部の摂食中枢に作用して、神経ペプチドY（NPY）発現の減少やプロオピオメラノコルチン（POMC）発現の増加など、食欲に関連する神経ペプチドの分泌を調節し、それによって満腹感を誘発し、食物摂取量を減らします。
(2) グルカゴン受容体の活性化
エネルギー消費の促進: グルカゴン受容体が Maz によって活性化されると、脂肪の分解と脂肪酸の酸化が促進され、エネルギー消費が増加します。さらに、脱共役タンパク質 1 (UCP1) の発現を上方制御し、褐色脂肪組織の熱産生を促進し、体のエネルギー代謝をさらに強化し、体重減少を助けます。
グルコース代謝の調節: グルカゴン受容体の活性化により、肝臓のグリコーゲン分解と糖新生が促進されます。しかし、Mazの影響下では、この促進効果は単に血糖値を上昇させるだけではなく、GLP-1受容体活性化効果との相乗作用により正確な血糖調節を実現します。血糖値が高い場合、GLP-1 受容体の活性化によって媒介される血糖降下効果が優勢になります。血糖値が低い場合、グルカゴン受容体の活性化によって媒介される高血糖効果が低血糖を防ぎます。
(3) 相乗効果のメカニズム
Maz は、GLP-1 受容体とグルカゴン受容体の両方を同時に活性化します。これら 2 つの受容体によって活性化されるシグナル伝達経路は相乗的に働き、より包括的で強力な代謝調節効果を発揮します。体重減少に関しては、GLP-1 受容体の活性化により食欲が抑制され、胃内容排出が遅れることでエネルギー摂取が減少しますが、グルカゴン受容体の活性化によりエネルギー消費が促進されます。両方の受容体の相乗作用により、より効果的に体重減少を達成します。血糖調節の観点からは、両方の受容体活性化の効果が相互に補完し合い、血糖を正常範囲内に維持し、過度の変動を回避します。
3. 生理学的影響
(1) 減量効果
臨床証拠: 複数の臨床試験により、Maz には顕著な減量効果があることが証明されています。の過体重または肥満の成人を対象とした研究では、24週間のMaz治療（最大用量6 mg）により平均6.7%～11.3%の体重減少が見られたのに対し、プラセボ群では1.0%の体重増加が見られました。異なる用量群の中で、4.5 mg と 6 mg の Maz はより顕著な体重減少効果を示し、プラセボと比較した治療の差は -7.7% ～ -12.3% の範囲でした (P < 0.0001)。 680人の参加者を対象としたシステマティックレビューとメタアナリシスにおいて、Maz氏は、平均差（MD）が-6.22％（95％信頼区間[CI]：-8.02％～-4.41％）で、体重減少においてプラセボよりも有意な優位性を示した。
図 2 体重の有効性エンドポイント。 a 24 週目の体重のベースラインからの変化率。 b 経時的な体重のベースラインからの変化率。
(2) 血糖調節効果
2 型代謝患者に対する効果: 2 型代謝患者に対して、Maz はヘモグロビン A1c (HbA1c) および空腹時血糖値を効果的に低下させます。関連するランダム化二重盲検プラセボ対照第2相臨床試験では、Maz治療（最大用量6mg）を20週間受けた2型代謝患者は、HbA1cの平均変化が-1.41％から-1.67％の範囲であったのに対し、プラセボ群では0.03％の変化が見られ、プラセボと比較して統計的に有意な差があった（P<0.0001）。患者はまた、体重の大幅な減少を経験し、平均変化率は用量依存的な関係を示し、最大-7.1%に達しました。
血糖調節における利点: Maz は血糖値を下げるだけでなく、血糖変動を改善し、低血糖事象のリスクを軽減します。従来の抗糖尿病薬と比較して、そのデュアル受容体アゴニストの作用機序により、より正確かつ包括的な血糖調節が実現され、それによって患者の生活の質と長期予後が改善されます。
(3) 心血管および代謝指標への影響
血圧調節: Maz は収縮期血圧と拡張期血圧の両方を低下させます。システマティックレビューとメタアナリシスの結果、プラセボと比較して、Mazは収縮期血圧を平均-7.57 mmHg（95% CI: -11.17～-3.98 mmHg）の差（MD）で低下させることが示されています。拡張期血圧の低下については、MD は -2.98 mmHg (95% CI: -5.74 ～ -0.22 mmHg) でした。これは、血管内皮機能の改善、末梢血管抵抗の軽減、水とナトリウムのバランスの調節など、Maz の複数のメカニズムに起因すると考えられます。
脂質制御: Maz は脂質プロファイルを効果的に制御します。総コレステロール (MD = -16.82%、95% CI: -24.52 ～ -9.13%)、トリグリセリド (MD = -43.29%、95% CI: -61.57 ～ -25.01%)、および低密度リポタンパク質 (MD = -17.07%、95% CI: -25.54 ～ -25.54 ～ -8.60%) レベルを維持しながら、高密度リポタンパク質に対して一定の調節効果も発揮します (MD = -7.54%、95% CI: -11.26 ～ -3.83%)。これらの効果は心血管疾患のリスクを軽減し、心血管系を保護する効果があります。
(4) 高尿酸血症に対する効果
動物実験的証拠： 高尿酸血症（HUA）ラットモデル研究では、0.05 mg/kg および 0.075 mg/kg の Maz の皮下注射（3 日ごと）により、ラットの血清尿酸（SUA）レベルが有意に低下しました。 HUA 群と比較して、Maz-MD 群および Maz-HD 群では SUA および血清クレアチニン (SCr) レベルが有意に減少し、尿中タンパク質 (U-Pro) レベルも Maz-MD 群で有意に減少しました。さらに、Maz は HUA ラットの腎組織病理学的変化を改善しました。
図 3 a: 経時的な体重のベースラインからの変化率。 b: 減量目標を達成した参加者の割合。
応用研究
(1) 臨床試験の進捗状況
初期の臨床試験: 初期の第 1 相臨床試験では、主に Maz の安全性、忍容性、予備有効性が評価されました。無作為化、プラセボ対照、複数回用量漸増第 1b 相試験では、過体重または肥満の成人に異なる用量の Maz (最大 10 mg) が投与されました。その結果、Maz はこの用量範囲内で忍容性が高く、重篤な有害事象は報告されておらず、大幅な体重減少が観察されたことが示されました。
第 2 相臨床試験: 第 2 相臨床試験では、さまざまな集団における Maz の有効性と安全性がさらに検証されました。 2型代謝の中国人患者を対象とした第2相試験で、MazはHbA1cと体重の減少に顕著な効果を示し、プラセボ群と同等の安全性を示した。一般的な副作用は主に、下痢や吐き気などの軽度から中等度の胃腸反応でした。過体重または肥満の成人を対象とした第 2 相試験では、24 週間の Maz 治療（最大 6 mg）により、良好な減量効果と安全性が実証されました。
(2) 他薬との比較研究
GLP-1 受容体アゴニストとの比較： 従来の GLP-1 受容体アゴニストと比較して、Maz は GLP-1 受容体とグルカゴン受容体の二重活性化により、体重減少と血糖調節に対してより顕著な効果をもたらす可能性があります。いくつかの研究では、Maz は同じ治療期間内で特定の GLP-1 受容体アゴニストよりも大きな体重減少を達成し、血糖コントロールの優れた安定性を実証しました。
他の抗糖尿病薬との比較: 従来の経口抗糖尿病薬と比較して、Maz は血糖値を効果的に下げるだけでなく、体重減少や心血管代謝マーカーの改善などの追加の利点も提供します。
結論
Maz は、GLP-1/グルカゴン二重受容体アゴニストとして、2 つの重要な代謝調節受容体を同時に活性化することにより、エネルギー代謝、血糖、血圧、血中脂質の包括的な制御を達成し、単一受容体アゴニストよりも包括的で強力な治療効果を実証します。 Maz は、肥満、2 型代謝、高尿酸血症などのさまざまな代謝障害に対して大きな期待を持っています。
情報源
[1] Zhang B、Cheng Z、Chen J、他。中国人2型代謝患者におけるMazの有効性と安全性：ランダム化二重盲検プラセボ対照第2相試験[J]。代謝ケア、2024、47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287。
[2] Nalisa DL、Cuboia N、Dyab E、他。糖尿病患者と非糖尿病患者の体重減少に対するMazの有効性と安全性：ランダム化対照試験の系統的レビューとメタアナリシス[J]。内分泌学のフロンティア、2024、15。 https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513。
[3] Ji L、Jiang H、Cheng Z、他。中国人の過体重成人または肥満成人を対象としたマズドゥチドの第2相ランダム化比較試験[J]。 Nature Communications、2023、14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4。
[4] Jiang H、Zhang Y、REN Y S. 77-LB: 新規グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1R) およびグルカゴン (GCGR) 受容体デュアルアゴニスト、Maz (IBI362) は、高尿酸血症ラットの高尿酸血症を軽減します[J]。代謝、2023 年。https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L、Gao L、Jiang H、他。過体重または肥満の中国人成人におけるGLP-1およびグルカゴン受容体デュアルアゴニストのマズドゥチド（IBI362）9 mgおよび10 mgの安全性と有効性：無作為化、プラセボ対照、複数回漸増用量の第1b相試験[J]。 Eclinicalmedicine、2022、54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691。
研究用途のみに利用可能な製品:
