Cocer Peptidesek 
duela 2 hilabete
WEB GUNE HONETAN EMATEN DITUZTEN ARTIKULU ETA PRODUKTUEN INFORMAZIO GUZTIAK INFORMAZIOA HABALTZEKO ETA HEZKUNTZA HELBURUKO BAKARRIK DIRA.
Webgune honetan eskaintzen diren produktuak in vitro ikerketarako soilik dira. In vitro ikerketa (latinez: *in glass*, beira-ontzietan esanahia) giza gorputzetik kanpo egiten da. Produktu hauek ez dira farmazia, ez ditu AEBko Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) onartu eta ez dira erabili behar gaixotasun, gaixotasun edo gaixotasunik saihesteko, tratatzeko edo sendatzeko. Legeak erabat debekatuta dago produktu horiek gizakien edo animalien gorputzean edozein modutan sartzea.
Gaixotasun metabolikoen intzidentzia, hala nola, gehiegizko pisua, obesitatea eta diabetesa mundu mailan hazten jarraitzen duen heinean, sendagai terapeutiko eraginkorragoak bilatzea gai nagusi bihurtu da medikuntza arloan. Mazdutidek, hartzaile bikoitzeko agonista berri gisa, GLP-1 hartzailea eta glukagonaren hartzailea aldi berean aktibatu ditzake, eta pisu galeran eta odoleko azukrearen kontrolean zeregin berezia izango duela espero da, gaixotasun metabolikoen tratamendurako aukera berriak eskainiz.
1. irudia Mazdutideren egitura kimikoa.
Mazdutide-ren ikuspegi orokorra
Mazdutide GLP-1/glucagon hartzaile bikoitzeko agonista da, gaixotasun metabolikoen tratamendurako sendagai berri bat. Azken hamarkadetan, gaixotasun metabolikoei zuzendutako sendagaien garapenak aurrera jarraitu du. GLP-1 hartzaileen agonistek eta glukagonaren hartzaileen agonistek efektu terapeutiko batzuk frogatu dituzte bakarrik erabiltzen direnean, baina beren mugak ere badituzte. Tratamendu-aukera idealago bat bilatzeko, ikertzaileek helburu anitzetan aldi berean jarduteko gai diren sendagaiak garatzera bideratu dira, Mazdutide sortuz. Bere garapen-prozesuak azterketa prekliniko zorrotzak eta fase anitzeko saiakuntza klinikoak egin ditu, pixkanaka bere segurtasuna eta eraginkortasuna balioztatuz.
Ekintza-mekanismoa
(1) GLP-1 hartzailearen aktibazioa
Odoleko glukosaren homeostasiaren erregulazioa: GLP-1 hesteetako L zelulek jariatzen duten hormona peptidikoa da. GLP-1 hartzailea aktibatu ondoren, Mazdutidek odoleko glukosa erregulatzen du hainbat bideren bidez. Pankreako β zelulek intsulinaren jariapena sustatzen du, intsulinarekiko sentikortasuna areagotzen du, eta, ondorioz, glukosa hartzea eta aprobetxatzea bizkortzen du eta odoleko glukosa maila murrizten du. Pankreako α zeluletatik glukagonaren jariapena galarazten du eta gibeleko glukosaren irteera murrizten du, odoleko glukosaren egonkortasuna areago mantenduz.
Hustuketa gastrikoa atzeratzea: Mazdutidek GLP-1 errezeptorea aktibatzen du, nerbio-sistema gastrointestinalean eraginez, hustuketa gastrikoa moteltzeko. Horrek urdailean elikagaien atxikipena luzatzen du, asetasuna areagotzen du eta elikagaien ingesta murrizten du, horrela pisua kontrolatzen laguntzen du.
Gosearen erregulazioa: GLP-1 hartzailea aktibatu ondoren, seinaleak nerbio-sistema zentralera transmititzen dira, elikadura-zentro hipotalamikoan jarduten dutenak, gosearekin lotutako neuropeptidoen jariapena erregulatzeko, hala nola, Y neuropeptidoaren (NPY) adierazpena murriztea eta proopiomelanokortina (POMC) adierazpena areagotzea, eta horrela elikagaien betetasun-sentsazioa eraginez eta gutxituz.
(2) Glukagoi-hartzaileen aktibazioa
Energia-gastua sustatzea: Mazdutide-k glukagon errezeptorea aktibatzen duenean, gantz haustura eta gantz-azidoen oxidazioa sustatzen ditu, energia-gastua areagotuz. Gainera, 1. desakoplatzearen proteina (UCP1) adierazpena erregulatzen du, ehun adiposo marroian termogenesia sustatuz, gorputzaren energia-metabolismoa areagotuz eta pisua galtzen lagunduz.
Glukosaren metabolismoaren erregulazioa: glukagonaren hartzaileen aktibazioa gibeleko glikogenolisia eta glukoneogenesia sustatzen ditu. Hala ere, Mazdutide-ren eraginez, sustapen-efektu honek ez du odoleko glukosa-maila besterik gabe igotzen, baizik eta odol-glukosa erregulazio zehatza lortzen du GLP-1 hartzaileen aktibazio-efektuekin interakzio sinergikoen bidez. Odoleko glukosa maila altua denean, GLP-1 hartzaileen aktibazioan eragindako efektu hipogluzemikoa nagusitzen da; odoleko glukosa maila baxua denean, glukagonaren hartzaileen aktibazioaren eragin hipergluzemikoak hipogluzemia saihesten du.
(3) Mekanismo sinergikoa
Mazdutidek aldi berean GLP-1 hartzaileak eta glukagon errezeptoreak aktibatzen ditu. Bi hartzaile hauek aktibatzen dituzten seinaleztapen-bideek sinergikoki funtzionatzen dute erregulazio-efektu metaboliko osoa eta indartsuagoa lortzeko. Pisu-galerari dagokionez, GLP-1 hartzailearen aktibazioa energia-kontsumoa murrizten du, gosea kenduz eta urdaileko hustuketa atzeratuz, glukagonaren hartzailearen aktibazioa energia-gastua sustatzen duen bitartean. Bi hartzaileen ekintza sinergikoak eraginkorrago lortzen du pisua murriztea. Odoleko glukosaren erregulazioari dagokionez, bi hartzaileen aktibazioen ondorioak elkarren osagarri dira, odoleko glukosa maila normalean mantentzeko eta gehiegizko gorabeherak saihesteko.
3. Ondorio fisiologikoak
(1) Pisua galtzearen ondorioak
Ebidentzia klinikoa: entsegu kliniko anitzek frogatu dute Mazdutidek pisu galera eragin handia duela. Gehiegizko pisua edo obesitatea duten helduei zuzendutako ikerketetan, Mazdutide tratamenduaren 24 astetan (6 mg-ko dosi gehienez) % 6,7-% 11,3ko batez besteko pisua galtzea eragin zuen, eta plazebo taldeak % 1,0ko pisua izan zuen. Dosi talde ezberdinen artean, 4,5 mg eta 6 mg-ko Mazdutide-k pisu galera efektu nabarmenagoak izan ditu, tratamendu-desberdintasunak plazeboarekin alderatuta -% -7,7tik -12,3ra bitartekoak (P <0,0001). 680 parte-hartzailerekin egindako berrikuspen sistematiko eta meta-analisi batean, Mazdutidek abantaila esanguratsua frogatu zuen plazeboaren aldean pisua murrizteko, batez besteko aldea (MD) % -6,22 (% 95eko konfiantza-tartea [CI]: -8,02 eta % -4,41 artean).
2. irudia Gorputzaren pisuaren eraginkortasunaren amaierako puntuak. a 24. astean gorputz-pisuaren oinarrizko lerroarekiko ehuneko-aldaketa. b Gorputz-pisuaren oinarriarekiko ehuneko-aldaketa denboran zehar.
(2) Erregulazio glizemikoaren ondorioak
2 motako diabetesa duten pazienteengan ondorioak: 2 motako diabetesa duten pazienteentzat, Mazdutide-k A1c hemoglobina (HbA1c) eta odoleko glukosa-maila azkar murrizten ditu. Erlazionatutako ausazko, itsu bikoitzeko, plazeboz kontrolatutako 2. faseko entsegu kliniko batean, 20 astez Mazdutide tratamendua (6 mg-ko dosi gehienez) jaso zuten pazienteek HbA1c-en batez besteko aldaketa bat izan zuten -% -1,41etik -%1.67ra bitartekoa; (P < 0,0001). Gaixoek ere gorputz-pisuaren beherakada nabarmena izan zuten, batez besteko portzentaje-aldaketak dosiaren araberako erlazioa erakusten zuelarik, -%7,1era iritsiz.
Odoleko glukosaren erregulazioan abantailak: Mazdutidek odoleko glukosa maila jaisten ez ezik, odoleko glukosaren aldakortasuna hobetzen du eta gertakari hipogluzemikoak izateko arriskua murrizten du. Diabetikoen aurkako sendagai tradizionalekin alderatuta, bere hartzaile bikoitzeko agonistaren ekintza-mekanismoak odoleko glukosaren erregulazio zehatzagoa eta integralagoa lortzen du, eta horrela pazienteen bizi-kalitatea eta epe luzerako pronostikoa hobetzen ditu.
(3) Adierazle kardiobaskular eta metabolikoen gaineko ondorioak
Odol-presioaren erregulazioa: Mazdutidek odol-presioa sistolikoa eta diastolikoa murrizten ditu. Berrikuspen sistematikoek eta meta-analisiek erakusten dute plazeboarekin alderatuta, Mazdutidek odol-presioa sistolikoa gutxitzen duela -7,57 mmHg-ko batez besteko diferentzia (MD) (% 95eko CI: -11,17 eta -3,98 mmHg); tentsio diastolikoaren murrizketarako, MD -2,98 mmHg izan zen (% 95eko CI: -5,74 eta -0,22 mmHg). Hau Mazdutide-ren mekanismo anitzei egotzi daiteke, besteak beste, endotelio-funtzio baskularra hobetzea, erresistentzia baskular periferikoa murriztea eta ur-sodio oreka erregulatzea.
Lipidoen erregulazioa: Mazdutidek modu eraginkorrean erregulatzen du lipidoen profilak. Kolesterol osoa (MD = % -16,82, % 95 CI: -24,52tik -9,13 %), triglizeridoak (MD = % -43,29, % 95 CI: -61,57tik -25,01 %) eta dentsitate baxuko lipoproteinak (MD = -17,07 % -17,07tik -% IC: -% 95,95) maila murrizten ditu. halaber, nolabaiteko efektu erregulatzaile bat dentsitate handiko lipoproteinetan (MD = % -7,54, % 95 CI: -11,26tik -3,83ra). Efektu hauek gaixotasun kardiobaskularrak izateko arriskua murrizten laguntzen dute eta sistema kardiobaskularra babesteko eragina dute.
(4) Hiperurizemian ondorioak
Animalien froga esperimentalak: hiperurizemia (HUA) arratoi-ereduaren azterketa batean, 0,05 mg/kg eta 0,075 mg/kg Mazdutide (3 egunero) larruazalpeko injekzioak azido uriko serumikoa (SUA) maila nabarmen murriztu zuen arratoietan. HUA taldearekin alderatuta, SUA eta serum kreatinina (SCr) mailak nabarmen murriztu ziren Maz-MD eta Maz-HD taldeetan, eta gernu proteina (U-Pro) mailak ere nabarmen murriztu ziren Maz-MD taldean. Gainera, Mazdutidek giltzurruneko aldaketa histopatologikoak hobetu zituen HUA arratoietan.
3. irudia a: gorputz-pisuaren oinarrizko lerroarekiko ehuneko-aldaketa denboran zehar. b: Pisua galtzeko helburuak lortzen dituzten parte-hartzaileen proportzioa.
Aplikazio Ikerketa
(1) Entsegu klinikoen aurrerapena
Entsegu kliniko goiztiarrak: 1. faseko entsegu kliniko goiztiarrek batez ere Mazdutideren segurtasuna, tolerantzia eta aurretiazko eraginkortasuna ebaluatu zituzten. Ausazko, plazebo bidez kontrolatutako dosi anizkoitzeko 1b faseko saiakuntza batean, gehiegizko pisua edo obesitatea zuten helduei Mazdutide dosi desberdinak eman zitzaizkien (10 mg arte). Emaitzek erakutsi zuten Mazdutide ondo jasaten zela dosi-tarte horretan, kontrako gertakari larririk ez zela jakinarazi eta pisu galera nabarmena ikusi zen.
2. faseko entsegu klinikoa: 2. faseko saiakuntza klinikoak Mazdutide-ren eraginkortasuna eta segurtasuna hainbat populaziotan balioztatu zituen. 2 motako diabetesa duten txinatar pazienteei zuzendutako 2. faseko saiakeran, Mazdutidek HbA1c eta gorputzaren pisua murrizteko efektu garrantzitsuak frogatu zituen, plazebo taldearen segurtasunarekin. Ohiko kontrako erreakzioak, batez ere, hesteetako erreakzio arinak eta moderatuak izan ziren, hala nola beherakoa eta goragalea. Gehiegizko pisua edo obesitatea duten helduei zuzendutako 2. faseko entsegu batean, Mazdutide tratamenduaren 24 asteko (6 mg arte) pisua galtzeko eraginkortasun eta segurtasun ona erakutsi zuten.
(2) Beste sendagai batzuekin alderatutako azterketak
GLP-1 hartzaileen agonistekin alderatuta: GLP-1 hartzaileen agonista tradizionalekin alderatuta, Mazdutidek pisu galeran eta odoleko glukosaren erregulazioan eragin esanguratsuagoak izan ditzake GLP-1 hartzaileen eta glukagon errezeptoreen aktibazio bikoitza dela eta. Zenbait ikerketatan, Mazdutidek GLP-1 hartzaile agonista batzuek baino pisu galera handiagoa lortu zuen tratamendu aldi berean eta egonkortasun handiagoa erakutsi zuen odoleko glukosaren kontrolan.
Diabetikoen aurkako beste sendagai batzuekin alderatuta: ahozko antidiabetiko sendagai tradizionalekin alderatuta, Mazdutidek odoleko glukosa eraginkortasunez jaisten ez ezik, onura gehigarriak ere eskaintzen ditu, hala nola pisu galera eta markatzaile metaboliko kardiobaskular hobeak.
Ondorioa
GLP-1/glucagon hartzaile bikoitzeko agonista gisa, Mazdutide-k energia-metabolismoaren, odol-glukosaren, odol-presioaren eta odol-lipidoen erregulazio integrala lortzen du aldi berean bi erregulazio-hartzaile metaboliko garrantzitsu aktibatzen dituelarik, hartzaile bakarreko agonistak baino efektu terapeutiko zabalagoak eta indartsuagoak erakutsiz. Mazdutide hainbat nahaste metabolikorako itxaropen handia du, besteak beste, obesitatea, 2 motako diabetesa eta hiperurizemia.
Iturriak
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Mazdutideren eraginkortasuna eta segurtasuna 2 motako diabetesa duten paziente txinatarretan: ausazko, itsu bikoitza, plazeboz kontrolatutako 2. fasea [J]. Diabetes Care, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Mazdutide-ren eraginkortasuna eta segurtasuna paziente diabetikoen eta diabetikoen artean pisu galeran: ausazko kontrolatutako entseguen berrikuspen sistematikoa eta meta-analisia [J]. Frontiers in Endocrinology, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Mazdutidearen 2. faseko ausazko kontrolatutako saiakuntza bat Txinako gehiegizko pisua duten helduetan edo obesitatea duten helduetan [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: A Novel Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1R) and Glucagon (GCGR) Receptor Dual Agonist, Mazdutide (IBI362), Attenuates Hyperuricemia in Hyperuricemic Rats [J]. Diabetes, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. GLP-1 eta glukagon errezeptorearen agonista bikoitzeko mazdutide (IBI362) 9 mg eta 10 mg-en segurtasuna eta eraginkortasuna gehiegizko pisua edo obesitatea duten txinatar helduetan: ausazko, plazebo bidez kontrolatutako dosi anitzeko goranzko fasea 1b saiakuntza [J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Ikerketarako soilik erabilgarri dagoen produktua:
