Cocer Peptidesek 
duela 2 hilabete
WEB GUNE HONETAN EMATEN DITUZTEN ARTIKULU ETA PRODUKTUEN INFORMAZIO GUZTIAK INFORMAZIOA HABALTZEKO ETA HEZKUNTZA HELBURUKO BAKARRIK DIRA.
Webgune honetan eskaintzen diren produktuak in vitro ikerketarako soilik dira. In vitro ikerketa (latinez: *in glass*, beira-ontzietan esanahia) giza gorputzetik kanpo egiten da. Produktu hauek ez dira farmazia, ez ditu AEBko Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) onartu eta ez dira erabili behar gaixotasun, gaixotasun edo gaixotasunik saihesteko, tratatzeko edo sendatzeko. Legeak erabat debekatuta dago produktu horiek gizakien edo animalien gorputzean edozein modutan sartzea.
Gaixotasun metabolikoen intzidentzia, hala nola, gehiegizko pisua, obesitatea eta metabolismoa mundu mailan hazten jarraitzen duen heinean, sendagai terapeutiko eraginkorragoak bilatzea gai nagusi bihurtu da medikuntza arloan. Mazek, hartzaile bikoitzeko agonista berri gisa, GLP-1 hartzailea eta glukagonaren hartzailea aldi berean aktibatu ditzake, eta pisu galeran eta odoleko azukrearen kontrolan paper berezia izango duela espero da, gaixotasun metabolikoen tratamendurako aukera berriak eskainiz.
1. irudia Maz-en egitura kimikoa.
Maz-en ikuspegi orokorra
Maz GLP-1/glucagon hartzaile bikoitzeko agonista da, gaixotasun metabolikoen tratamendurako sendagai berri bat. Azken hamarkadetan, gaixotasun metabolikoei zuzendutako sendagaien garapenak aurrera jarraitu du. GLP-1 hartzaileen agonistek eta glukagonaren hartzaileen agonistek efektu terapeutiko batzuk frogatu dituzte bakarrik erabiltzen direnean, baina beren mugak ere badituzte. Tratamendu-aukera idealago bat bilatzeko, ikertzaileek helburu anitzetan aldi berean jarduteko gai diren sendagaiak garatzen jarri dute arreta, Maz-en sorrera ekarriz. Bere garapen-prozesuak azterketa prekliniko zorrotzak eta fase anitzeko saiakuntza klinikoak egin ditu, pixkanaka bere segurtasuna eta eraginkortasuna balioztatuz.
Ekintza Mekanismoa
(1) GLP-1 hartzailearen aktibazioa
Odoleko glukosaren homeostasiaren erregulazioa: GLP-1 hesteetako L zelulek jariatzen duten hormona peptidikoa da. GLP-1 hartzailea aktibatu ondoren, Mazek odoleko glukosa erregulatzen du hainbat bideren bidez. Pankreako β zelulek intsulinaren jariapena sustatzen du, intsulinarekiko sentikortasuna areagotzen du, eta, ondorioz, glukosa hartzea eta aprobetxatzea bizkortzen du eta odoleko glukosa maila murrizten du. Pankreako α zeluletatik glukagonaren jariapena galarazten du eta gibeleko glukosa-irteera murrizten du, odoleko glukosaren egonkortasuna areago mantenduz.
Hustuketa gastrikoa atzeratzea: Maz-ek GLP-1 errezeptorea aktibatzen du, nerbio-sistema gastrointestinalean eraginez, hustuketa gastrikoa moteltzeko. Horrek urdailean elikagaien atxikipena luzatzen du, asetasuna areagotzen du eta elikagaien ingesta murrizten du, horrela pisua kontrolatzen laguntzen du.
Gosearen erregulazioa: GLP-1 hartzailea aktibatu ondoren, seinaleak nerbio-sistema zentralera transmititzen dira, elikadura-zentro hipotalamikoan jarduten dutenak, gosearekin lotutako neuropeptidoen jariapena erregulatzeko, hala nola, Y neuropeptidoaren (NPY) adierazpena murriztea eta proopiomelanokortina (POMC) adierazpena areagotzea, eta horrela elikagaien betetasun-sentsazioa eraginez eta gutxituz.
(2) Glukagoi-hartzaileen aktibazioa
Energia-gastua sustatzea: Maz-ek glukagonaren errezeptorea aktibatzen duenean, koipeen matxura eta gantz-azidoen oxidazioa sustatzen ditu, energia-gastua handituz. Gainera, 1. desakoplatzearen proteina (UCP1) adierazpena erregulatzen du, ehun adiposo marroian termogenesia sustatuz, gorputzaren energia-metabolismoa areagotuz eta pisua galtzen lagunduz.
Glukosaren metabolismoaren erregulazioa: glukagonaren hartzaileen aktibazioa gibeleko glikogenolisia eta glukoneogenesia sustatzen ditu. Hala ere, Maz-en eraginez, sustapen-efektu honek ez du odoleko glukosa maila igotzen, baizik eta odoleko glukosa erregulazio zehatza lortzen du GLP-1 hartzaileen aktibazio-efektuekin elkarreragin sinergikoen bidez. Odoleko glukosa maila altua denean, GLP-1 hartzaileen aktibazioan eragindako efektu hipogluzemikoa nagusitzen da; odoleko glukosa maila baxua denean, glukagonaren hartzaileen aktibazioaren eragin hipergluzemikoak hipogluzemia saihesten du.
(3) Mekanismo sinergikoa
Mazek aldi berean aktibatzen ditu GLP-1 errezeptoreak eta glukagon errezeptoreak. Bi hartzaile hauek aktibatzen dituzten seinaleztapen-bideek sinergikoki funtzionatzen dute erregulazio-efektu metaboliko osoa eta indartsuagoa lortzeko. Pisu-galerari dagokionez, GLP-1 hartzailearen aktibazioa energia-kontsumoa murrizten du, gosea kenduz eta urdaileko hustuketa atzeratuz, glukagonaren hartzailearen aktibazioa energia-gastua sustatzen duen bitartean. Bi hartzaileen ekintza sinergikoak eraginkorrago lortzen du pisua murriztea. Odoleko glukosaren erregulazioari dagokionez, bi hartzaileen aktibazioen ondorioak elkarren osagarri dira, odoleko glukosa maila normalean mantentzeko eta gehiegizko gorabeherak saihesteko.
3. Ondorio fisiologikoak
(1) Pisua galtzearen ondorioak
Ebidentzia klinikoa: entsegu kliniko anitzek frogatu dute Mazek pisu galera eragin handia duela. Gehiegizko pisua edo obesitatea duten helduei zuzendutako ikerketetan, Maz tratamenduaren 24 asteko (6 mg-ko dosi maximoarekin) batez beste %6,7-%11,3ko pisua galtzea eragin zuen, plazebo taldeak %1,0ko pisua irabazi zuen bitartean. Dosi-talde ezberdinen artean, 4,5 mg eta 6 mg-ek pisu galera efektu nabarmenagoak izan ditu, tratamendu-desberdintasunak plazeboarekin alderatuta -% -7,7 eta -12,3 artean (P < 0,0001). 680 parte-hartzailerekin egindako berrikuspen sistematiko eta meta-analisi batean, Mazek pisua murrizteko plazeboaren aldean abantaila esanguratsua frogatu zuen, batez besteko aldea (MD) % -6,22 (% 95eko konfiantza-tartea [CI]: -8,02 eta -4,41 artekoa).
2. irudia Gorputzaren pisuaren eraginkortasunaren amaierako puntuak. a 24. astean gorputz-pisuaren oinarrizko lerroaren ehuneko-aldaketa. b Gorputzaren pisuaren oinarrizko-ehuneko aldaketa denboran zehar.
(2) Erregulazio glizemikoaren ondorioak
2 motako metabolismoa duten pazienteengan ondorioak: 2 motako metabolismoa duten pazienteentzat, Maz-ek A1c hemoglobina (HbA1c) eta odoleko glukosa-maila azkar murrizten ditu. Erlazionatutako ausazko, itsu bikoitzeko, plazebo bidez kontrolatutako 2. faseko saiakuntza kliniko batean, 2. motako metabolismoa duten pazienteek 20 astez Maz tratamendua (6 mg-ko dosi gehienez) jaso zuten pazienteek HbA1c-en batez besteko aldaketa bat erakutsi zuten -% -1,41etik -1,67ra bitartekoa, eta plazebo-taldeak, berriz, aldea nabarmena izan zuen, plazebo-taldeak (% 0 a 3-aren aldean). 0,0001). Gaixoek ere gorputz-pisuaren beherakada nabarmena izan zuten, batez besteko portzentaje-aldaketak dosiaren araberako erlazioa erakusten zuelarik, -%7,1era iritsiz.
Odoleko glukosaren erregulazioan abantailak: Mazek odoleko glukosa-maila jaisten ez ezik, odoleko glukosaren aldakortasuna hobetzen du eta gertakari hipogluzemikoak izateko arriskua murrizten du. Diabetikoen aurkako sendagai tradizionalekin alderatuta, bere hartzaile bikoitzeko agonistaren ekintza-mekanismoak odoleko glukosaren erregulazio zehatzagoa eta integralagoa lortzen du, eta horrela pazienteen bizi-kalitatea eta epe luzerako pronostikoa hobetzen ditu.
(3) Adierazle kardiobaskular eta metabolikoen gaineko ondorioak
Odol-presioaren erregulazioa: Mazek odol-presioa sistolikoa eta diastolikoa murrizten ditu. Berrikuspen sistematikoek eta meta-analisiek erakusten dute plazeboarekin alderatuta, Mazek odol-presioa sistolikoa -7,57 mmHg-ko batez besteko aldea (MD) murrizten duela (% 95eko CI: -11,17 eta -3,98 mmHg); tentsio diastolikoaren murrizketarako, MD -2,98 mmHg izan zen (% 95eko CI: -5,74 eta -0,22 mmHg). Hau Maz-en mekanismo anitzei egotzi daiteke, besteak beste, endotelio baskularren funtzioa hobetzea, erresistentzia baskular periferikoa murriztea eta ur-sodio oreka erregulatzea.
Lipidoen erregulazioa: Maz-ek modu eraginkorrean erregulatzen ditu lipidoen profilak. Kolesterol osoa (MD = % -16,82, % 95 CI: -24,52tik -9,13 %), triglizeridoak (MD = % -43,29, % 95 CI: -61,57tik -25,01 %) eta dentsitate baxuko lipoproteinak (MD = -17,07 % -17,07tik -% IC: -% 95,95) maila murrizten ditu. halaber, nolabaiteko efektu erregulatzaile bat dentsitate handiko lipoproteinetan (MD = % -7,54, % 95 CI: -11,26tik -3,83ra). Efektu hauek gaixotasun kardiobaskularrak izateko arriskua murrizten laguntzen dute eta sistema kardiobaskularra babesteko eragina dute.
(4) Hiperurizemian ondorioak
Animalien froga esperimentalak: hiperurizemia (HUA) arratoi-ereduaren azterketa batean, 0,05 mg/kg eta 0,075 mg/kg Maz (3 egunero) larruazalpeko injekzioak nabarmen murriztu zituen arratoietan azido uriko serumikoa (SUA). HUA taldearekin alderatuta, SUA eta serum kreatinina (SCr) mailak nabarmen murriztu ziren Maz-MD eta Maz-HD taldeetan, eta gernu proteina (U-Pro) mailak ere nabarmen murriztu ziren Maz-MD taldean. Gainera, Mazek giltzurruneko aldaketa histopatologikoak hobetu zituen HUA arratoietan.
3. irudia a: gorputz-pisuaren oinarrizko lerroarekiko ehuneko-aldaketa denboran zehar. b: Pisua galtzeko helburuak lortzen dituzten parte-hartzaileen proportzioa.
Aplikazio Ikerketa
(1) Entsegu klinikoen aurrerapena
Entsegu kliniko goiztiarrak: 1. faseko entsegu kliniko goiztiarrak Maz-en segurtasuna, tolerantzia eta aurretiazko eraginkortasuna ebaluatu zituzten batez ere. Ausazko, plazebo bidez kontrolatutako dosi anitzeko 1b faseko saiakuntza batean, gehiegizko pisua edo obesitatea zuten helduei Maz dosi desberdinak eman zitzaizkien (10 mg arte). Emaitzek erakutsi zuten Maz ondo jasaten zela dosi-tarte horren barruan, ez zela gertakari kaltegarri larririk jakinarazi eta pisu galera nabarmena ikusi zen.
2. faseko entsegu klinikoa: 2. faseko entsegu klinikoak Maz-en eraginkortasuna eta segurtasuna hainbat populaziotan balioztatu zituen. 2. motako metabolismoa duten txinatar pazienteei zuzendutako 2. faseko saiakeran, Maz-ek HbA1c eta gorputz-pisua murrizteko efektu garrantzitsuak frogatu zituen, plazebo taldearen segurtasunarekin. Ohiko kontrako erreakzioak, batez ere, hesteetako erreakzio arinak eta moderatuak izan ziren, hala nola beherakoa eta goragalea. Gehiegizko pisua edo obesitatea duten helduei zuzendutako 2. faseko proba batean, 24 asteko Maz tratamenduak (6 mg arte) pisua galtzeko eraginkortasun eta segurtasun ona erakutsi zuen.
(2) Beste sendagai batzuekin alderatutako azterketak
GLP-1 hartzaileen agonistekin alderatuta: GLP-1 hartzaileen agonista tradizionalekin alderatuta, Mazek pisu galeran eta odoleko glukosaren erregulazioan eragin esanguratsuagoak izan ditzake GLP-1 hartzaileen eta glukagonaren hartzaileen aktibazio bikoitza dela eta. Zenbait ikerketatan, Maz-ek GLP-1 hartzaile agonista batzuek baino pisu galera handiagoa lortu zuen tratamendu aldi berean eta egonkortasun handiagoa erakutsi zuen odoleko glukosaren kontrolan.
Diabetikoen aurkako beste sendagai batzuekin alderatuta: ahozko antidiabetiko ohizko sendagaiekin alderatuta, Mazek odoleko glukosa eraginkortasunez jaisten ez ezik, onura gehigarriak ere eskaintzen ditu, hala nola pisu galera eta markatzaile metaboliko kardiobaskular hobeak.
Ondorioa
GLP-1/glucagon hartzaile bikoitzeko agonista gisa, Maz-ek energia-metabolismoaren, odol-glukosaren, odol-presioaren eta odol-lipidoen erregulazio integrala lortzen du aldi berean bi erregulazio metaboliko-hartzaile garrantzitsu aktibatzen dituena, hartzaile bakarreko agonistak baino efektu terapeutiko zabalagoak eta indartsuagoak erakutsiz. Maz-ek hainbat nahaste metabolikorako promesa handia du, besteak beste, obesitatea, 2 motako metabolismoa eta hiperurizemia.
Iturriak
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Maz-en eraginkortasuna eta segurtasuna 2 motako metabolismoa duten paziente txinatarretan: ausazko, itsu bikoitza, plazeboz kontrolatutako 2. fasea [J]. Metabolismoaren zaintza, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Maz-en eraginkortasuna eta segurtasuna paziente diabetikoen eta ez-diabetikoen artean pisu galeran: ausazko kontrolatutako entseguen berrikuspen sistematikoa eta meta-analisia [J]. Frontiers in Endocrinology, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Mazdutidearen 2. faseko ausazko kontrolatutako saiakuntza bat Txinako gehiegizko pisua duten helduetan edo obesitatea duten helduetan [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: A Novel Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1R) and Glucagon (GCGR) Receptor Dual Agonist, Maz (IBI362), Attenuates Hyperuricemia in Hyperuricemic Rats [J]. Metabolismoa, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. GLP-1 eta glukagon errezeptorearen agonista bikoitzeko mazdutide (IBI362) 9 mg eta 10 mg-en segurtasuna eta eraginkortasuna gehiegizko pisua edo obesitatea duten txinatar helduetan: ausazko, plazebo bidez kontrolatutako dosi anitzeko goranzko fasea 1b saiakuntza [J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Ikerketarako soilik erabilgarri dagoen produktua:
