De Cocer Peptides 
acum 2 luni
TOATE ARTICOLELE ȘI INFORMAȚIILE PRODUSULUI PREVIZATE PE ACEST SITE WEB SUNT EXCLUSIV ÎN SCOPURI DE REZULTARE A INFORMAȚIILOR ȘI ÎN SCOP EDUCAȚIONAL.
Produsele furnizate pe acest site sunt destinate exclusiv cercetării in vitro. Cercetarea in vitro (în latină: *în sticlă*, adică în sticlărie) se desfășoară în afara corpului uman. Aceste produse nu sunt farmaceutice, nu au fost aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și nu trebuie utilizate pentru a preveni, trata sau vindeca orice afecțiune, boală sau afecțiune. Este strict interzisă prin lege introducerea acestor produse în corpul uman sau animal sub orice formă.
Pe măsură ce incidența bolilor metabolice precum supraponderalitatea, obezitatea și diabetul continuă să crească la nivel global, căutarea unor medicamente terapeutice mai eficiente a devenit un subiect fierbinte în domeniul medical. Mazdutida, ca un nou agonist al receptorului dual, poate activa simultan receptorul GLP-1 și receptorul glucagon și este de așteptat să joace un rol unic în pierderea în greutate și controlul zahărului din sânge, oferind noi oportunități pentru tratamentul bolilor metabolice.
Figura 1 Structura chimică a Mazdutidei.
Prezentare generală a Mazdutide
Mazdutide este un agonist dublu al receptorului GLP-1/glucagon, un medicament nou pentru tratamentul bolilor metabolice. În ultimele decenii, dezvoltarea medicamentelor care vizează bolile metabolice a continuat să avanseze. Agoniştii receptorilor GLP-1 şi agoniştii receptorului glucagonului au demonstrat anumite efecte terapeutice atunci când sunt utilizaţi singuri, dar au şi propriile limitări. Pentru a căuta o opțiune de tratament mai ideală, cercetătorii s-au concentrat pe dezvoltarea de medicamente care pot acționa asupra mai multor ținte simultan, ducând la crearea Mazdutide. Procesul său de dezvoltare a fost supus unor studii preclinice riguroase și studii clinice în mai multe etape, validând treptat siguranța și eficacitatea acestuia.
Mecanismul de acțiune
(1) Activarea receptorului GLP-1
Reglarea homeostaziei glicemiei: GLP-1 este un hormon peptidic secretat de celulele L intestinale. După activarea receptorului GLP-1, Mazdutide reglează glicemia prin mai multe căi. Promovează secreția de insulină de către celulele β pancreatice, sporește sensibilitatea la insulină, accelerând astfel absorbția și utilizarea glucozei și scăzând nivelurile de glucoză din sânge. Inhibă secreția de glucagon din celulele α pancreatice și reduce producția hepatică de glucoză, menținând în continuare stabilitatea glucozei din sânge.
Întârzierea golirii gastrice: Mazdutide activează receptorul GLP-1, acționând asupra sistemului nervos gastrointestinal pentru a încetini golirea gastrică. Acest lucru prelungește retenția de alimente în stomac, crescând sațietatea și reducând aportul de alimente, ajutând astfel controlul greutății.
Reglarea apetitului: După activarea receptorului GLP-1, semnalele sunt transmise către sistemul nervos central, acționând asupra centrului de hrănire hipotalamic pentru a regla secreția de neuropeptide legate de apetit, cum ar fi reducerea expresiei neuropeptidei Y (NPY) și creșterea expresiei proopiomelanocortinei (POMC), inducând astfel un sentiment de sațietate și reducerea alimentelor.
(2) Activarea receptorilor de glucagon
Promovarea cheltuielilor de energie: Când receptorul de glucagon este activat de Mazdutide, acesta promovează descompunerea grăsimilor și oxidarea acizilor grași, crescând cheltuielile de energie. În plus, reglează expresia proteinei de decuplare 1 (UCP1), promovând termogeneza în țesutul adipos maro, îmbunătățind și mai mult metabolismul energetic al organismului și ajutând la pierderea în greutate.
Reglarea metabolismului glucozei: Activarea receptorilor de glucagon promovează glicogenoliza hepatică și gluconeogeneza. Cu toate acestea, sub influența Mazdutide, acest efect promoțional nu ridică pur și simplu nivelurile de glucoză din sânge, ci în schimb realizează o reglare precisă a glicemiei prin interacțiunea sinergică cu efectele de activare a receptorului GLP-1. Când nivelurile de glucoză din sânge sunt ridicate, predomină efectul hipoglicemic mediat de activarea receptorului GLP-1; când nivelurile de glucoză din sânge sunt scăzute, efectul hiperglicemic mediat de activarea receptorului de glucagon previne hipoglicemia.
(3) Mecanism sinergic
Mazdutida activează simultan atât receptorii GLP-1, cât și receptorii glucagonului. Căile de semnalizare activate de acești doi receptori funcționează sinergic pentru a exercita un efect regulator metabolic mai cuprinzător și mai puternic. În ceea ce privește pierderea în greutate, activarea receptorului GLP-1 reduce aportul de energie prin suprimarea apetitului și întârzierea golirii gastrice, în timp ce activarea receptorului glucagonului promovează consumul de energie. Acțiunea sinergică a ambilor receptori realizează mai eficient reducerea greutății. În ceea ce privește reglarea glicemiei, efectele ambelor activări ale receptorilor se completează reciproc pentru a menține glicemia în limite normale și pentru a evita fluctuațiile excesive.
3. Efecte fiziologice
(1) Efecte de pierdere în greutate
Dovezi clinice: Mai multe studii clinice au demonstrat că Mazdutide are efecte semnificative de scădere în greutate. În studiile care vizează adulții supraponderali sau obezi în , 24 de săptămâni de tratament cu Mazdutide (cu o doză maximă de 6 mg) au dus la o pierdere medie în greutate de 6,7%–11,3%, în timp ce grupul placebo a înregistrat o creștere în greutate de 1,0%. Printre diferitele grupuri de doze, Mazdutide la 4,5 mg și 6 mg a demonstrat efecte de scădere în greutate mai pronunțate, diferențele de tratament comparativ cu placebo variind de la -7,7% la -12,3% (P <0,0001). Într-o revizuire sistematică și o meta-analiză care a implicat 680 de participanți, Mazdutide a demonstrat un avantaj semnificativ față de placebo în reducerea greutății, cu o diferență medie (DM) de -6,22% (interval de încredere [IC] 95%: -8,02% până la -4,41%).
Figura 2 Obiectivele finale ale eficacității greutății corporale. a Modificarea procentuală față de valoarea inițială a greutății corporale în săptămâna 24. b Modificarea procentuală față de valoarea inițială a greutății corporale în timp.
(2) Efecte de reglare a glicemiei
Efecte asupra pacienților cu diabet zaharat de tip 2: Pentru pacienții cu diabet zaharat de tip 2, Mazdutide reduce eficient hemoglobina A1c (HbA1c) și nivelul glicemiei a jeun. Într-un studiu clinic de fază 2 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care au primit tratament cu Mazdutide (la o doză maximă de 6 mg) timp de 20 de săptămâni, au prezentat o modificare medie a HbA1c variind de la -1,41% la -1,67%, în timp ce grupul placebo a prezentat o schimbare semnificativă, comparativ cu 0,03%, diferența statistic cu placebo. (P <0,0001). Pacienții au înregistrat și o scădere semnificativă a greutății corporale, modificarea procentuală medie arătând o relație dependentă de doză, ajungând până la -7,1%.
Avantaje în reglarea glicemiei: Mazdutide nu numai că scade nivelul de glucoză din sânge, dar îmbunătățește și variabilitatea glicemiei și reduce riscul de evenimente hipoglicemice. În comparație cu medicamentele antidiabetice tradiționale, mecanismul său de acțiune cu dublu agonist al receptorilor realizează o reglare mai precisă și mai cuprinzătoare a glicemiei, îmbunătățind astfel calitatea vieții pacienților și prognosticul pe termen lung.
(3) Efecte asupra indicatorilor cardiovasculari și metabolici
Reglarea tensiunii arteriale: Mazdutide reduce atât tensiunea arterială sistolică, cât și cea diastolică. Revizuirile sistematice și meta-analizele arată că, în comparație cu placebo, Mazdutide reduce tensiunea arterială sistolica cu o diferență medie (DM) de -7,57 mmHg (IC 95%: -11,17 până la -3,98 mmHg); pentru reducerea tensiunii arteriale diastolice, MD a fost de -2,98 mmHg (IC 95%: -5,74 până la -0,22 mmHg). Acest lucru poate fi atribuit mecanismelor multiple ale lui Mazdutide, inclusiv îmbunătățirea funcției endoteliale vasculare, reducerea rezistenței vasculare periferice și reglarea echilibrului apă-sodiu.
Reglarea lipidelor: Mazdutide reglează eficient profilurile lipidice. Reduce colesterolul total (DM = -16,82%, IC 95%: -24,52 la -9,13%), trigliceridele (DM = -43,29%, IC 95%: -61,57 la -25,01%) și lipoproteinele cu densitate joasă (DM = -17,07% IC: -25,05%, -25,04%), în timp ce niveluri -28,05% exercitând, de asemenea, un anumit efect de reglare asupra lipoproteinei cu densitate mare (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 la -3,83%). Aceste efecte ajută la reducerea riscului de boli cardiovasculare și au un efect protector asupra sistemului cardiovascular.
(4) Efecte asupra hiperuricemiei
Dovezi experimentale la animale: Într-un studiu cu model de hiperuricemie (HUA) la șobolan, injecția subcutanată de 0,05 mg/kg și 0,075 mg/kg de Mazdutide (la fiecare 3 zile) a redus semnificativ nivelurile serice de acid uric (SUA) la șobolani. În comparație cu grupul HUA, nivelurile de SUA și creatininei serice (SCr) au fost reduse semnificativ în grupurile Maz-MD și Maz-HD, iar nivelurile de proteine urinare (U-Pro) au fost, de asemenea, semnificativ reduse în grupul Maz-MD. În plus, Mazdutide a îmbunătățit modificările histopatologice renale la șobolanii HUA.
Figura 3 a: Modificarea procentuală față de valoarea inițială a greutății corporale în timp. b: Proporția de participanți care ating obiectivele de pierdere în greutate.
Cercetare aplicativă
(1) Progresul studiilor clinice
Studii clinice timpurii: studiile clinice incipiente de fază 1 au evaluat în primul rând siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea preliminară a Mazdutide. Într-un studiu de fază 1b randomizat, controlat cu placebo, cu doze multiple de escaladare, adulților care erau supraponderali sau obezi li s-au administrat diferite doze de Mazdutide (până la 10 mg). Rezultatele au arătat că Mazdutide a fost bine tolerat în acest interval de doze, fără evenimente adverse grave raportate și s-a observat o scădere în greutate semnificativă.
Studiu clinic de fază 2: Studiul clinic de fază 2 a validat în continuare eficacitatea și siguranța Mazdutide la diferite populații. Într-un studiu de fază 2 care vizează pacienții chinezi cu diabet de tip 2, Mazdutide a demonstrat efecte semnificative în reducerea HbA1c și a greutății corporale, cu siguranță comparabilă cu grupul placebo. Reacțiile adverse frecvente au fost în principal reacții gastrointestinale ușoare până la moderate, cum ar fi diareea și greața. Într-un studiu de fază 2 care vizează adulții supraponderali sau obezi, 24 de săptămâni de tratament cu Mazdutide (până la 6 mg) au demonstrat eficacitate și siguranță bune în scădere în greutate.
(2) Studii comparative cu alte medicamente
Comparație cu agoniştii receptorilor GLP-1: în comparaţie cu agoniştii tradiţionali ai receptorilor GLP-1, Mazdutide poate avea efecte mai semnificative asupra scăderii în greutate şi asupra reglării glicemiei datorită activării duble a receptorilor GLP-1 și a receptorilor de glucagon. În unele studii, Mazdutide a realizat o scădere în greutate mai mare decât anumiți agonişti ai receptorilor GLP-1 în aceeași perioadă de tratament și a demonstrat o stabilitate superioară în controlul glicemiei.
Comparație cu alte medicamente antidiabetice: în comparație cu medicamentele antidiabetice orale tradiționale, Mazdutide nu numai că scade eficient glicemia, dar oferă și beneficii suplimentare, cum ar fi pierderea în greutate și markeri metabolici cardiovasculari îmbunătățiți.
Concluzie
Ca agonist al receptorului dublu GLP-1/glucagon, Mazdutide realizează o reglare cuprinzătoare a metabolismului energetic, a glicemiei, a tensiunii arteriale și a lipidelor din sânge prin activarea simultană a doi receptori importanți de reglare metabolică, demonstrând efecte terapeutice mai cuprinzătoare și mai puternice decât agoniştii cu un singur receptor. Mazdutide este promițătoare pentru diferite tulburări metabolice, inclusiv obezitate, diabet de tip 2 și hiperuricemie.
Surse
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, și colab. Eficacitatea și siguranța mazdutidei la pacienții chinezi cu diabet zaharat de tip 2: un studiu de fază 2 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo [J]. Diabetes Care, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Eficacitatea și siguranța Mazdutidei asupra pierderii în greutate în rândul pacienților diabetici și non-diabetici: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate [J]. Frontiere în Endocrinologie, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, și colab. Un studiu controlat randomizat de fază 2 cu mazdutide la adulți chinezi supraponderali sau adulți cu obezitate [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: A Novel Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1R) and Glucagon (GCGR) Receptor Dual Agonist, Mazdutide (IBI362), Attenuates Hyperuricemia in Hyperuricemic Rats [J]. Diabet, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H și colab. Siguranța și eficacitatea unui agonist dublu GLP-1 și receptor de glucagon mazdutide (IBI362) 9 mg și 10 mg la adulții chinezi cu supraponderali sau obezitate: un studiu randomizat, controlat cu placebo, cu doze crescătoare multiple de fază 1b [J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Produs disponibil numai pentru cercetare:
