Avtor Cocer Peptides 
pred 2 meseci
VSI ČLANKI IN INFORMACIJE O IZDELKIH NA TEJ SPLETNI STRANI SO SAMO ZA RAZŠIRJANJE INFORMACIJ IN IZOBRAŽEVALNE NAMENE.
Izdelki na tem spletnem mestu so namenjeni izključno in vitro raziskavam. Raziskave in vitro (latinsko: *in glass*, kar pomeni v stekleni posodi) se izvajajo zunaj človeškega telesa. Ti izdelki niso farmacevtski izdelki, Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA) jih ni odobrila in se ne smejo uporabljati za preprečevanje, zdravljenje ali zdravljenje katerega koli zdravstvenega stanja, bolezni ali bolezni. Zakonsko je strogo prepovedano vnašanje teh izdelkov v človeško ali živalsko telo v kakršni koli obliki.
Ker pojavnost presnovnih bolezni, kot so prekomerna teža, debelost in sladkorna bolezen, po vsem svetu še naprej narašča, je iskanje učinkovitejših terapevtskih zdravil postalo vroča tema na medicinskem področju. Mazdutid kot nov dvojni receptorski agonist lahko hkrati aktivira receptor GLP-1 in glukagonski receptor ter naj bi imel edinstveno vlogo pri hujšanju in nadzoru sladkorja v krvi, kar ponuja nove možnosti za zdravljenje presnovnih bolezni.
Slika 1 Kemična struktura zdravila Mazdutide.
Pregled mesta Mazdutide
Mazdutid je dvojni agonist GLP-1/glukagona, novo zdravilo za zdravljenje presnovnih bolezni. V zadnjih nekaj desetletjih je razvoj zdravil za presnovne bolezni še naprej napredoval. Agonisti receptorjev GLP-1 in agonisti receptorjev glukagona so pokazali določene terapevtske učinke, če se uporabljajo sami, vendar imajo tudi svoje omejitve. Da bi poiskali bolj idealno možnost zdravljenja, so se raziskovalci osredotočili na razvoj zdravil, ki lahko delujejo na več tarč hkrati, kar je privedlo do nastanka zdravila Mazdutide. Njegov razvojni proces je bil podvržen strogim predkliničnim študijam in večstopenjskim kliničnim preskušanjem, ki postopoma potrjujejo njegovo varnost in učinkovitost.
Mehanizem delovanja
(1) Aktivacija receptorja GLP-1
Regulacija homeostaze glukoze v krvi: GLP-1 je peptidni hormon, ki ga izločajo črevesne L celice. Po aktiviranju receptorja GLP-1 mazdutid uravnava glukozo v krvi po več poteh. Spodbuja izločanje inzulina s celicami β trebušne slinavke, povečuje občutljivost za inzulin, s čimer pospešuje privzem in uporabo glukoze ter znižuje raven glukoze v krvi. Zavira izločanje glukagona iz celic α trebušne slinavke in zmanjša izločanje glukoze v jetrih, kar nadalje ohranja stabilnost glukoze v krvi.
Zakasnitev praznjenja želodca: Mazdutid aktivira receptor GLP-1, ki deluje na gastrointestinalni živčni sistem in upočasni praznjenje želodca. To podaljša zadrževanje hrane v želodcu, poveča sitost in zmanjša vnos hrane ter tako pomaga pri nadzoru telesne teže.
Regulacija apetita: Po aktivaciji receptorja GLP-1 se signali prenesejo v centralni živčni sistem, ki deluje na center za hranjenje hipotalamusa, da uravnava izločanje nevropeptidov, povezanih z apetitom, kot je zmanjšanje izražanja nevropeptida Y (NPY) in povečanje izražanja proopiomelanokortina (POMC), s čimer povzroči občutek sitosti in zmanjša vnos hrane.
(2) Aktivacija glukagonskih receptorjev
Spodbujanje porabe energije: Ko Mazdutid aktivira receptor za glukagon, spodbuja razgradnjo maščob in oksidacijo maščobnih kislin, kar poveča porabo energije. Poleg tega uravnava ekspresijo ločilnega proteina 1 (UCP1), spodbuja termogenezo v rjavem maščobnem tkivu, dodatno krepi energijsko presnovo telesa in pomaga pri izgubi teže.
Regulacija presnove glukoze: Aktivacija glukagonskih receptorjev spodbuja jetrno glikogenolizo in glukoneogenezo. Vendar pod vplivom Mazdutida ta promocijski učinek ne samo zviša ravni glukoze v krvi, ampak namesto tega doseže natančno regulacijo glukoze v krvi s sinergistično interakcijo z učinki aktivacije receptorja GLP-1. Ko so ravni glukoze v krvi visoke, prevladuje hipoglikemični učinek, ki ga posreduje aktivacija receptorja GLP-1; ko so ravni glukoze v krvi nizke, hiperglikemični učinek, ki ga posreduje aktivacija receptorja glukagona, prepreči hipoglikemijo.
(3) Sinergijski mehanizem
Mazdutid hkrati aktivira tako receptorje GLP-1 kot receptorje glukagona. Signalne poti, ki jih aktivirata ta dva receptorja, delujejo sinergistično in tako izvajajo celovitejši in močnejši presnovni regulativni učinek. Kar zadeva izgubo teže, aktivacija receptorja GLP-1 zmanjša vnos energije z zaviranjem apetita in zakasnitvijo praznjenja želodca, medtem ko aktivacija receptorja glukagona spodbuja porabo energije. Sinergistično delovanje obeh receptorjev učinkoviteje doseže zmanjšanje telesne teže. Kar zadeva regulacijo glukoze v krvi, se učinki obeh aktivacij receptorjev medsebojno dopolnjujejo, da vzdržujejo glukozo v krvi v normalnem območju in preprečijo čezmerna nihanja.
3. Fiziološki učinki
(1) Učinki hujšanja
Klinični dokazi: Številna klinična preskušanja so pokazala, da ima mazdutid pomembne učinke na izgubo teže. V študijah, ki so bile usmerjene na odrasle s prekomerno telesno težo ali debelost v letu 24 tednov zdravljenja z zdravilom Mazdutide (z največjim odmerkom 6 mg) je prišlo do povprečne izgube teže za 6,7 %–11,3 %, medtem ko je skupina, ki je prejemala placebo, doživela 1,0 % povečanje telesne mase. Med skupinami z različnimi odmerki je mazdutid v odmerkih 4,5 mg in 6 mg pokazal izrazitejše učinke na izgubo telesne mase, pri čemer so razlike v zdravljenju v primerjavi s placebom znašale od -7,7 % do -12,3 % (P < 0,0001). V sistematičnem pregledu in metaanalizi, ki je vključevala 680 udeležencev, je Mazdutide pokazal pomembno prednost pred placebom pri zmanjšanju telesne mase, s srednjo razliko (MD) -6,22 % (95-odstotni interval zaupanja [CI]: -8,02 % do -4,41 %).
Slika 2 Končne točke učinkovitosti telesne teže. a Odstotek spremembe telesne teže od izhodišča v 24. tednu. b Odstotek spremembe telesne teže od izhodišča skozi čas.
(2) Učinki uravnavanja glikemije
Učinki na bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2: Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 zdravilo Mazdutide učinkovito zniža hemoglobin A1c (HbA1c) in raven glukoze v krvi na tešče. V povezanem randomiziranem, dvojno slepem, s placebom kontroliranem kliničnem preskušanju faze 2 so bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so 20 tednov prejemali zdravilo Mazdutide (v največjem odmerku 6 mg), pokazali povprečno spremembo HbA1c v razponu od -1,41 % do -1,67 %, medtem ko je skupina, ki je prejemala placebo, pokazala spremembo za 0,03 %, s statistično značilno razliko v primerjavi s placebom (P < 0,0001). Bolniki so prav tako občutno zmanjšali telesno maso, pri čemer je povprečna odstotna sprememba pokazala razmerje odvisno od odmerka in je dosegla do -7,1 %.
Prednosti pri uravnavanju glukoze v krvi: Mazdutide ne le znižuje ravni glukoze v krvi, ampak tudi izboljša variabilnost glukoze v krvi in zmanjša tveganje za hipoglikemične dogodke. V primerjavi s tradicionalnimi antidiabetiki njegov mehanizem delovanja z dvojnim receptorskim agonistom doseže natančnejšo in celovitejšo regulacijo glukoze v krvi, s čimer izboljša kakovost življenja bolnikov in dolgoročno prognozo.
(3) Učinki na srčno-žilne in presnovne kazalnike
Regulacija krvnega tlaka: Mazdutid znižuje sistolični in diastolični krvni tlak. Sistematični pregledi in metaanalize kažejo, da Mazdutid v primerjavi s placebom zniža sistolični krvni tlak za povprečno razliko (MD) -7,57 mmHg (95 % IZ: -11,17 do -3,98 mmHg); za znižanje diastoličnega krvnega tlaka je bil MD -2,98 mmHg (95 % IZ: -5,74 do -0,22 mmHg). To je mogoče pripisati številnim mehanizmom zdravila Mazdutide, vključno z izboljšanjem funkcije vaskularnega endotelija, zmanjšanjem perifernega žilnega upora in uravnavanjem ravnovesja vode in natrija.
Regulacija lipidov: Mazdutid učinkovito uravnava lipidne profile. Znižuje skupni holesterol (MD = -16,82 %, 95 % IZ: -24,52 do -9,13 %), trigliceride (MD = -43,29 %, 95 % IZ: -61,57 do -25,01 %) in lipoproteine nizke gostote (MD = -17,07 %, 95 % IZ: -25,54 do -8,60 %). ravni, hkrati pa ima tudi določen regulatorni učinek na lipoproteine visoke gostote (MD = -7,54 %, 95 % IZ: -11,26 do -3,83 %). Ti učinki pomagajo zmanjšati tveganje za srčno-žilne bolezni in imajo zaščitni učinek na srčno-žilni sistem.
(4) Učinki na hiperurikemijo
Eksperimentalni dokazi na živalih: V študiji modela hiperurikemije (HUA) na podganah je subkutano injiciranje 0,05 mg/kg in 0,075 mg/kg mazdutida (vsake 3 dni) pomembno znižalo serumske ravni sečne kisline (SUA) pri podganah. V primerjavi s skupino HUA sta bili ravni SUA in serumskega kreatinina (SCr) znatno znižani v skupinah Maz-MD in Maz-HD, ravni beljakovin v urinu (U-Pro) pa so bile prav tako znatno znižane v skupini Maz-MD. Poleg tega je Mazdutide izboljšal histopatološke spremembe ledvic pri podganah HUA.
Slika 3 a: Odstotna sprememba telesne teže od izhodišča skozi čas. b: Delež udeležencev, ki so dosegli cilje izgube teže.
Raziskave aplikacij
(1) Napredek kliničnega preskušanja
Zgodnja klinična preskušanja: zgodnja klinična preskušanja 1. faze so predvsem ocenjevala varnost, prenašanje in predhodno učinkovitost zdravila Mazdutide. V randomiziranem, s placebom nadzorovanem preskušanju faze 1b stopnjevanja več odmerkov so odrasli s čezmerno telesno težo ali debeli prejeli različne odmerke mazdutida (do 10 mg). Rezultati so pokazali, da so mazdutid dobro prenašali v tem razponu odmerkov, brez poročil o resnih neželenih učinkih in opazili so znatno izgubo telesne mase.
Klinično preskušanje faze 2: Klinično preskušanje faze 2 je dodatno potrdilo učinkovitost in varnost zdravila Mazdutide pri različnih populacijah. V preskušanju 2. faze, namenjenem kitajskim bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 2, je zdravilo Mazdutide pokazalo pomembne učinke pri zniževanju HbA1c in telesne teže, pri čemer je varnost primerljiva s placebo skupino. Pogosti neželeni učinki so bili predvsem blagi do zmerni gastrointestinalni učinki, kot sta driska in slabost. V preskušanju faze 2, namenjenem odraslim s prekomerno telesno težo ali debelim odraslim, je 24-tedensko zdravljenje z zdravilom Mazdutide (do 6 mg) pokazalo dobro učinkovitost in varnost pri izgubi teže.
(2) Primerjalne študije z drugimi zdravili
Primerjava z agonisti receptorjev GLP-1: V primerjavi s tradicionalnimi agonisti receptorjev GLP-1 ima lahko mazdutid pomembnejše učinke na izgubo teže in uravnavanje glukoze v krvi zaradi dvojne aktivacije receptorjev GLP-1 in receptorjev glukagona. V nekaterih študijah je zdravilo Mazdutide doseglo večjo izgubo telesne mase kot nekateri agonisti receptorjev GLP-1 v istem obdobju zdravljenja in dokazalo boljšo stabilnost pri nadzoru glukoze v krvi.
Primerjava z drugimi antidiabetiki: V primerjavi s tradicionalnimi peroralnimi antidiabetiki Mazdutide ne le učinkovito znižuje glukozo v krvi, ampak ponuja tudi dodatne prednosti, kot sta izguba teže in izboljšani srčno-žilni presnovni markerji.
Zaključek
Kot agonist dvojnega receptorja GLP-1/glukagona Mazdutide doseže celovito regulacijo presnove energije, glukoze v krvi, krvnega tlaka in lipidov v krvi s hkratno aktivacijo dveh pomembnih presnovnih regulatornih receptorjev, kar kaže na celovitejše in močnejše terapevtske učinke kot agonisti posameznega receptorja. Mazdutid je zelo obetaven pri različnih presnovnih motnjah, vključno z debelostjo, sladkorno boleznijo tipa 2 in hiperurikemijo.
Viri
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J et al. Učinkovitost in varnost mazdutida pri kitajskih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2: randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje 2. faze [J]. Diabetes Care, 2024, 47 (1): 160-168. DOI: 10.2337 / dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E et al. Učinkovitost in varnost zdravila Mazdutide pri izgubi teže pri bolnikih s sladkorno boleznijo in brez nje: sistematični pregled in metaanaliza randomiziranih kontroliranih preskušanj [J]. Meje v endokrinologiji, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z et al. Naključno kontrolirano preskušanje 2. faze mazdutida pri kitajskih odraslih s prekomerno telesno težo ali odraslih z debelostjo [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Nov glukagonu podoben peptid-1 (GLP-1R) in glukagon (GCGR) dvojni agonist receptorjev, mazdutid (IBI362), zmanjšuje hiperurikemijo pri hiperurikemijskih podganah [J]. Diabetes, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Varnost in učinkovitost dvojnega agonista GLP-1 in glukagonskega receptorja mazdutida (IBI362) 9 mg in 10 mg pri odraslih Kitajcih s prekomerno telesno težo ali debelostjo: randomizirano, s placebom nadzorovano preskušanje faze 1b z več naraščajočimi odmerki [J]. Eklinična medicina, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Izdelek je na voljo samo za raziskovalno uporabo:
