By Cocer Peptides 
2 volana lasa izay
NY LAHATSORATRA SY NY VOKATRA REHETRA Atolotra ato amin'ity tranokala ity dia natao hanaparitahana ny fampahafantarana SY TANJONA FAMPIANARANA IHANY.
Ny vokatra omena amin'ity tranokala ity dia natao manokana ho an'ny fikarohana in vitro. Ny fikarohana ao anaty vitro (latina: *amin'ny fitaratra*, midika hoe amin'ny fitaratra) dia atao ivelan'ny vatan'olombelona. Ireo vokatra ireo dia tsy fanafody, tsy nankatoavin'ny US Food and Drug Administration (FDA), ary tsy tokony hampiasaina hisorohana, hitsaboana, na hanasitranana toe-pahasalamana, aretina, na aretina. Voararan'ny lalàna tanteraka ny fampidirana ireo vokatra ireo amin'ny vatan'olombelona na biby amin'ny endriny rehetra.
Satria tsy mitsaha-mitombo maneran-tany ny fihanaky ny aretina metabolika toy ny matavy loatra, ny matavy loatra ary ny diabeta, dia lasa lohahevitra mafana eo amin'ny sehatry ny fitsaboana ny fitadiavana fanafody fitsaboana mahomby kokoa. Mazdutide, amin'ny maha-agonista mpikatroka vaovao roa, dia afaka manetsika ny mpikatroka GLP-1 sy ny mpikatroka glucagon, ary antenaina fa hanana anjara toerana miavaka amin'ny fihenan-danja sy ny fanaraha-maso ny siramamy ao amin'ny ra, manome fahafahana vaovao amin'ny fitsaboana aretina metabolika.
Sary 1 Ny rafitra simika an'ny Mazdutide.
Overview ny Mazdutide
Mazdutide dia agonista roa receptor GLP-1 / glucagon, zava-mahadomelina vaovao amin'ny fitsaboana aretina metabolika. Tao anatin'ny folo taona lasa, ny fivoaran'ny zava-mahadomelina mikendry ny aretina metabolika dia nitohy nandroso. Ny agonista mpikatroka GLP-1 sy ny agonista mpikatroka glucagon dia naneho fiantraikany ara-pahasalamana sasany rehefa ampiasaina irery, saingy manana ny fetrany ihany koa izy ireo. Mba hitadiavana safidy fitsaboana mety kokoa, ny mpikaroka dia nifantoka tamin'ny famolavolana zava-mahadomelina izay afaka miasa amin'ny tanjona marobe miaraka, mitarika amin'ny famoronana Mazdutide. Ny fizotry ny fivoarany dia nandalo fandalinana préclinical henjana sy fitsapana klinika maromaro, nanamarina tsikelikely ny fiarovana sy ny fahombiazany.
Mekanisma asa
(1) Fampahavitrihana ny GLP-1 Receptor
Fitsipika momba ny homeostasis glucose amin'ny rà: GLP-1 dia hormonina peptide navoakan'ny sela L tsinay. Aorian'ny fampandehanana ny mpandray ny GLP-1, ny Mazdutide dia mandrindra ny glucose amin'ny rà amin'ny alàlan'ny lalana maro. Mampiroborobo ny famokarana insuline amin'ny sela β pancreatic izy io, manatsara ny fahatsapan'ny insuline, ka manafaingana ny fidiran'ny glucose sy ny fampiasana azy, ary ny fampidinana ny glucose amin'ny rà. Manakana ny famokarana glucagon avy amin'ny sela α pancreatic izy io ary mampihena ny famokarana glucose amin'ny atiny, mitazona hatrany ny fahamarinan'ny glucose amin'ny ra.
Fanemorana ny fanafoanana ny vavony: Mazdutide dia manetsika ny mpandray ny GLP-1, miasa amin'ny rafi-pitatitra amin'ny gastrointestinal mba hampiadana ny fandaozana ny vavony. Izany dia mampitombo ny fihazonana sakafo ao amin'ny vavony, mampitombo ny fahafaham-po ary mampihena ny fihinanana sakafo, ka manampy amin'ny fifehezana ny lanja.
Fitsipika momba ny fahazotoan-komana: Aorian'ny fampahavitrihana ny mpandray ny GLP-1, dia alefa any amin'ny rafi-pitatitra foibe ny famantarana, miasa ao amin'ny ivon-toeram-pisakafoanana hypothalamic mba hifehezana ny tsiambaratelon'ny neuropeptides mifandraika amin'ny fiankinan-doha, toy ny fampihenana ny fitenin'ny neuropeptide Y (NPY) sy ny fampitomboana ny fanehoana proopiomelanocortin (POMC), ka mahatonga ny fahatsapana ny fahafenoana sy ny fihenan'ny sakafo.
(2) Fampahavitrihana ny glucagon receptors
Mampiroborobo ny fandaniana angovo: Rehefa ampiasain'ny Mazdutide ny mpikatroka glucagon, dia mampiroborobo ny fahapotehan'ny tavy sy ny oxidation asidra matavy, mampitombo ny fandaniana angovo. Ho fanampin'izany, dia manara-maso ny fanehoana ny proteinina uncoupling 1 (UCP1), mampiroborobo ny thermogenesis amin'ny tavy adipose volontsôkôlà, manatsara kokoa ny metabolisma angovo ao amin'ny vatana ary manampy amin'ny fatiantoka.
Fitsipika ny metabolism gliokaozy: Fampahavitrihana ny glucagon receptors mampiroborobo ny hepatic glycogenolysis sy gluconeogenesis. Na izany aza, eo ambanin'ny herin'ny Mazdutide, ity vokatra fampiroboroboana ity dia tsy mampiakatra ny haavon'ny glucose amin'ny rà fotsiny fa mahatratra ny fifehezana ny glucose amin'ny rà amin'ny alàlan'ny fifampiraharahana synergistic miaraka amin'ny vokatra fampahavitrihana ny receptor GLP-1. Rehefa ambony ny haavon'ny glucose amin'ny rà, dia mibahan-toerana ny fiantraikan'ny hypoglycemic mpanelanelana amin'ny fampahavitrihana receptor GLP-1; rehefa ambany ny tahan'ny glucose ao amin'ny ra, dia manakana ny hypoglycemic ny fiantraikan'ny hyperglycemic entin'ny fampahavitrihana ny receptor glucagon.
(3) Mekanisma Synergistic
Mazdutide dia miara-miasa amin'ny GLP-1 receptors sy glucagon receptors. Ny làlam-pandrenesana avidin'ireo mpandray roa ireo dia miasa amin'ny fomba synergistique mba hampisy fiantraikany amin'ny fifehezana metabolika feno kokoa sy mahery vaika. Raha ny momba ny fihenan'ny lanja, ny fampahavitrihana ny mpandray ny GLP-1 dia mampihena ny fihinanana angovo amin'ny alàlan'ny fanafoanana ny fahazotoan-komana sy ny fanemorana ny fandaozan'ny vavony, raha toa kosa ny fampahavitrihana ny receptor glucagon dia mampiroborobo ny fandaniana angovo. Ny hetsika synergistic an'ny receptors roa dia mahomby kokoa amin'ny fampihenana ny lanjany. Raha ny momba ny fandrindrana ny glucose amin'ny rà, dia mifameno ny vokatry ny fampahavitrihana ireo mpandray roa mba hitazonana ny glucose amin'ny rà ao anatin'ny fetra ara-dalàna ary hisorohana ny fiovaovan'ny toetr'andro.
3. Vokatra ara-batana
(1) Vokatry ny fihenan'ny lanja
Porofon'ny klinika: Ny fitsapana klinika marobe dia naneho fa ny Mazdutide dia manana fiantraikany lehibe amin'ny fihenan'ny lanjany. Ao amin'ny fanadihadiana mikendry ny olon-dehibe matavy loatra na matavy loatra amin'ny , 24 herinandro amin'ny fitsaboana Mazdutide (miaraka amin'ny fatra ambony indrindra amin'ny 6 mg) dia nahatonga ny fahaverezan'ny lanja eo ho eo amin'ny 6.7% -11.3%, raha toa kosa ny vondrona plasebo dia nahazo lanja 1.0%. Ao anatin'ireo vondrona dosie samihafa, ny Mazdutide amin'ny 4.5 mg sy 6 mg dia naneho ny fiantraikan'ny fihenan-danja kokoa, miaraka amin'ny fahasamihafan'ny fitsaboana raha oharina amin'ny plasebo manomboka amin'ny -7.7% ka hatramin'ny -12.3% (P <0.0001). Ao amin'ny fanadihadiana sy ny meta-fanadihadiana momba ny mpandray anjara 680, ny Mazdutide dia naneho tombony lehibe amin'ny plasebo amin'ny fampihenana ny lanjany, miaraka amin'ny fahasamihafana (MD) amin'ny -6.22% (95% ny faharetan'ny fahatokisana [CI]: -8.02% hatramin'ny -4.41%).
Sary 2 Toerana faran'ny fahombiazan'ny lanjan'ny vatana. a Fiovan'ny isan-jaton'ny lanjan'ny vatana amin'ny herinandro 24. b Fiovana isan-jato avy amin'ny lanjan'ny vatana rehefa mandeha ny fotoana.
(2) Vokatry ny fifehezana glycemika
Ny fiantraikany amin'ny mararin'ny diabeta karazany 2: Ho an'ny marary diabeta karazany 2, Mazdutide dia mampihena amin'ny fomba mahomby ny hemôglôbininy A1c (HbA1c) sy ny fifadian-kanina glucose amin'ny rà. Ao amin'ny fitsapana klinika Phase 2 voafehin'ny plasebo mifandraika amin'izany, ny marary voan'ny diabeta karazana 2 izay nahazo ny fitsaboana Mazdutide (amin'ny fatra ambony indrindra amin'ny 6 mg) nandritra ny herinandro 20, dia naneho fiovana eo ho eo amin'ny HbA1c manomboka amin'ny -1.41% ka hatramin'ny -1.67%, raha ny vondrona plasebo kosa dia naneho fiovana lehibe 0.03% raha oharina amin'ny 0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.00000000000. Ny marary koa dia niaina fihenam-bidy lehibe teo amin'ny lanjan'ny vatana, miaraka amin'ny fiovan'ny isan-jato eo ho eo mampiseho fifandraisana miankina amin'ny doka, mahatratra hatramin'ny -7.1%.
Tombontsoa amin'ny fandrindrana ny glucose amin'ny rà: Mazdutide dia tsy vitan'ny hoe mampihena ny haavon'ny glucose ao amin'ny ra fa manatsara ny fiovaovan'ny glucose amin'ny rà ary mampihena ny mety hisian'ny fisehoan-javatra hypoglycemic. Raha ampitahaina amin'ny fanafody antidiabetika nentim-paharazana, ny fomba fiasan'ny agonista mpandray roa dia mahavita mifehy ny glucose amin'ny rà marina kokoa sy feno, ka manatsara ny kalitaon'ny fiainan'ny marary sy ny vinavina maharitra.
(3) Ny fiantraikany amin'ny tondro ho an'ny fo sy ny metabolika
Fitsipika tosi-drà: Mazdutide dia mampihena ny tosidra systolika sy diastolika. Ny fanadihadian'ny rafitra sy ny meta-analyse dia mampiseho fa raha ampitahaina amin'ny plasebo, ny Mazdutide dia mampihena ny tosidra systolika amin'ny fahasamihafana eo ho eo (MD) amin'ny -7.57 mmHg (95% CI: -11.17 hatramin'ny -3.98 mmHg); ho an'ny fampihenana ny tosidra diastolika, ny MD dia -2.98 mmHg (95% CI: -5.74 hatramin'ny -0.22 mmHg). Mety ho noho ny mekanika maro an'i Mazdutide izany, anisan'izany ny fanatsarana ny fiasan'ny endothelial vascular, ny fampihenana ny fanoherana ny lalan-drà periferika, ary ny fandrindrana ny fifandanjan'ny rano-sodium.
Fitsipika lipida: Mazdutide dia mifehy tsara ny mombamomba ny lipid. Mampihena ny kolesterola manontolo izany (MD = -16.82%, 95% CI: -24.52 hatramin'ny -9.13%), triglycerides (MD = -43.29%, 95% CI: -61.57 hatramin'ny -25.01%), ary lipoproteinina ambany (MD = -17.07%, ary -25.6%), ary -25.6% ny haavony. mampiasa fiantraikany ara-dalàna amin'ny lipoproteine avo lenta (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 hatramin'ny -3,83%). Ireo vokatra ireo dia manampy amin'ny fampihenana ny mety hisian'ny aretim-po sy ny fiarovana amin'ny rafi-pandrefesana.
(4) Ny fiantraikany amin'ny hyperuricemia
Porofon'ny fanandramana biby: Tamin'ny fandalinana modely voalavo hyperuricemia (HUA), ny tsindrona subcutaneous 0.05 mg / kg sy 0.075 mg / kg ny Mazdutide (isaky ny 3 andro) dia nampihena be ny haavon'ny asidra serum (SUA) amin'ny voalavo. Raha ampitahaina amin'ny vondrona HUA, ny haavon'ny SUA sy ny serum creatinine (SCr) dia nihena be tao amin'ny vondrona Maz-MD sy Maz-HD, ary ny haavon'ny proteinina urinary (U-Pro) dia nihena be ihany koa tao amin'ny vondrona Maz-MD. Fanampin'izany, ny Mazdutide dia nanatsara ny fiovan'ny histopathological renal amin'ny voalavo HUA.
Sary 3 a: Fiovan'ny isan-jaton'ny lanjan'ny vatana rehefa mandeha ny fotoana. b: Ampahan'ny mpandray anjara mahatratra ny tanjona hampihenana lanja.
Fikarohana fampiharana
(1) Fandrosoana ara-pitsaboana
Fitsapana klinika aloha: Ny fitsapana klinika amin'ny dingana voalohany 1 dia nanombana voalohany indrindra ny fiarovana, ny fandeferana ary ny fahombiazan'ny Mazdutide. Ao amin'ny fisedrana tsy tapaka, fanaraha-maso plasebo, fisondrotry ny dosie maromaro amin'ny Phase 1b, ny olon-dehibe be loatra na matavy dia nomena dosie Mazdutide samihafa (hatramin'ny 10 mg). Ny valiny dia naneho fa ny Mazdutide dia nandeferana tsara tao anatin'io fari-pamokarana io, tsy nisy trangan-javatra ratsy lehibe notaterina, ary nahitana fihenam-bidy lehibe.
Fitsapana klinika dingana 2: Ny fitsapana klinika Phase 2 dia nanamarina bebe kokoa ny fahombiazan'ny Mazdutide sy ny fiarovana amin'ny mponina samihafa. Ao amin'ny fitsapana dingana 2 mikendry ny marary sinoa voan'ny diabeta karazany 2, Mazdutide dia nampiseho fiantraikany lehibe amin'ny fampihenana ny HbA1c sy ny lanjan'ny vatana, miaraka amin'ny fiarovana azo oharina amin'ny vondrona plasebo. Ny fanehoan-kevitra ratsy mahazatra dia ny fanehoan-kevitra malemy amin'ny gastrointestinal, toy ny aretim-pivalanana sy ny maloiloy. Ao amin'ny fitsapana Phase 2 mikendry olon-dehibe matavy loatra na matavy loatra, 24 herinandro amin'ny fitsaboana Mazdutide (hatramin'ny 6 mg) dia nampiseho fahombiazana sy fiarovana tsara.
(2) Fianarana fampitahana amin'ny zava-mahadomelina hafa
Fampitahana amin'ny agonista mpikatroka GLP-1: Raha ampitahaina amin'ireo agonista mpikatroka GLP-1 nentim-paharazana, ny Mazdutide dia mety hisy fiantraikany lehibe kokoa amin'ny fihenan'ny lanja sy ny fandrindrana ny glucose amin'ny rà noho ny fampahavitrihana roa an'ireo mpikatroka GLP-1 sy ireo mpandray glucagon. Ao amin'ny fanadihadiana sasany, ny Mazdutide dia nahazo fatiantoka lehibe kokoa noho ny agonista mpandray ny GLP-1 sasany tao anatin'ny vanim-potoana fitsaboana mitovy ary naneho fahatoniana ambony amin'ny fanaraha-maso ny glucose amin'ny rà.
Fampitahana amin'ny fanafody antidiabetika hafa: Raha ampitahaina amin'ny fanafody antidiabetika am-bava nentim-paharazana, ny Mazdutide dia tsy vitan'ny hoe mampihena ny glucose amin'ny ra ihany fa manome tombony fanampiny toy ny fihenan'ny lanjany sy ny fanatsarana ny mari-pandrefesana metabolika.
Famaranana
Amin'ny maha-agonista mpikatroka GLP-1 / glucagon roa, ny Mazdutide dia mahavita mifehy tanteraka ny metabolisma angovo, glucose amin'ny rà, tosidra ary lipida amin'ny alàlan'ny fampandehanana ireo mpandray roa manan-danja amin'ny fanaraha-maso metabolika, mampiseho vokatra ara-pahasalamana feno sy mahery kokoa noho ny agonista mpandray tokana. Mazdutide dia manana fampanantenana lehibe amin'ny aretina metabolika isan-karazany, anisan'izany ny matavy loatra, ny diabeta karazany 2 ary ny hyperuricemia.
loharanom-baovao
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Fahombiazana sy fiarovana ny Mazdutide amin'ny marary sinoa manana diabeta karazana 2: Fitsapana dingana 2 kisendrasendra, roa-jamba, voafehy Placebo [J]. Fitsaboana diabeta, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Ny fahombiazana sy ny fiarovana ny Mazdutide amin'ny fahaverezan'ny lanja eo amin'ireo marary diabeta sy tsy diabeta: famerenana rafitra sy meta-analyse momba ny fitsapana voafehy [J]. Frontiers amin'ny Endocrinology, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Fitsapana fanaraha-maso tsy tapaka amin'ny dingana 2 amin'ny mazdutide amin'ny olon-dehibe sinoa matavy loatra na olon-dehibe manana matavy loatra [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: A Novel Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1R) sy Glucagon (GCGR) Receptor Dual Agonist, Mazdutide (IBI362), Attenuates Hyperuricemia amin'ny Hyperuricemic Rats [J]. Diabeta, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Ny fiarovana sy ny fahombiazan'ny GLP-1 sy ny glucagon receptor dual agonist mazdutide (IBI362) 9 mg sy 10 mg amin'ny olon-dehibe sinoa miaraka amin'ny matavy loatra na matavy loatra: Fitsapana 1b tsy mitongilana, fehezin'ny plasebo, maromaro-miakatra dosie [J]. Fanafody ara-pitsaboana, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Ny vokatra azo ampiasaina amin'ny fikarohana ihany:
