Autor Cocer Peptides 
prije 2 mjeseca
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODIMA PRUŽENE NA OVOM WEB STRANICU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I U EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo in vitro istraživanjima. Istraživanje in vitro (latinski: *in glass*, što znači u staklenom posuđu) provodi se izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu lijekovi, nisu odobreni od strane američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg zdravstvenog stanja, bolesti ili bolesti. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u organizam čovjeka ili životinje u bilo kojem obliku.
Kako učestalost metaboličkih bolesti kao što su prekomjerna tjelesna težina, pretilost i dijabetes nastavlja rasti na globalnoj razini, potraga za učinkovitijim terapijskim lijekovima postala je vruća tema u medicinskom polju. Mazdutid, kao novi dvostruki agonist receptora, može istovremeno aktivirati GLP-1 receptor i glukagonski receptor, a očekuje se da ima jedinstvenu ulogu u gubitku težine i kontroli šećera u krvi, nudeći nove mogućnosti za liječenje metaboličkih bolesti.
Slika 1 Kemijska struktura Mazdutida.
Pregled Mazdutide
Mazdutid je dvostruki agonist GLP-1/glukagon receptora, novi lijek za liječenje metaboličkih bolesti. Tijekom posljednjih nekoliko desetljeća, razvoj lijekova usmjerenih na metaboličke bolesti nastavio je napredovati. Agonisti receptora GLP-1 i agonisti receptora glukagona pokazali su određene terapeutske učinke kada se koriste sami, ali također imaju svoja ograničenja. Kako bi pronašli idealniju opciju liječenja, istraživači su se usredotočili na razvoj lijekova koji mogu djelovati na više ciljeva istovremeno, što je dovelo do stvaranja Mazdutida. Njegov razvojni proces prošao je rigorozne pretkliničke studije i klinička ispitivanja u više faza, postupno potvrđujući njegovu sigurnost i učinkovitost.
Mehanizam djelovanja
(1) Aktivacija GLP-1 receptora
Regulacija homeostaze glukoze u krvi: GLP-1 je peptidni hormon koji izlučuju intestinalne L stanice. Nakon aktiviranja GLP-1 receptora, Mazdutide regulira glukozu u krvi kroz više puteva. Promiče izlučivanje inzulina od strane β stanica gušterače, pojačava osjetljivost na inzulin, čime se ubrzava unos i iskorištavanje glukoze i snižava razine glukoze u krvi. Inhibira izlučivanje glukagona iz α stanica gušterače i smanjuje izlučivanje glukoze iz jetre, čime se dodatno održava stabilnost glukoze u krvi.
Odgađanje pražnjenja želuca: Mazdutid aktivira receptor GLP-1, djelujući na gastrointestinalni živčani sustav kako bi usporio pražnjenje želuca. To produljuje zadržavanje hrane u želucu, povećava sitost i smanjuje unos hrane, čime se pomaže u kontroli težine.
Regulacija apetita: Nakon aktivacije GLP-1 receptora, signali se prenose u središnji živčani sustav, djelujući na centar za hranjenje hipotalamusa kako bi regulirali izlučivanje neuropeptida povezanih s apetitom, kao što je smanjenje ekspresije neuropeptida Y (NPY) i povećanje ekspresije proopiomelanokortina (POMC), čime se izaziva osjećaj sitosti i smanjuje unos hrane.
(2) Aktivacija glukagonskih receptora
Poticanje potrošnje energije: Kada Mazdutide aktivira receptor glukagona, on potiče razgradnju masti i oksidaciju masnih kiselina, povećavajući potrošnju energije. Dodatno, pojačava ekspresiju razdvajajućeg proteina 1 (UCP1), promičući termogenezu u smeđem masnom tkivu, dodatno poboljšavajući tjelesni energetski metabolizam i pomažući u mršavljenju.
Regulacija metabolizma glukoze: Aktivacija receptora glukagona potiče jetrenu glikogenolizu i glukoneogenezu. Međutim, pod utjecajem Mazdutida, ovaj promotivni učinak ne podiže samo razinu glukoze u krvi, već umjesto toga postiže preciznu regulaciju glukoze u krvi kroz sinergističku interakciju s učincima aktivacije GLP-1 receptora. Kada su razine glukoze u krvi visoke, prevladava hipoglikemijski učinak posredovan aktivacijom GLP-1 receptora; kada su razine glukoze u krvi niske, hiperglikemijski učinak posredovan aktivacijom receptora glukagona sprječava hipoglikemiju.
(3) Sinergistički mehanizam
Mazdutid istovremeno aktivira i GLP-1 receptore i glukagonske receptore. Signalni putovi koje aktiviraju ova dva receptora rade sinergistički kako bi ostvarili sveobuhvatniji i snažniji metabolički regulatorni učinak. Što se tiče gubitka težine, aktivacija receptora GLP-1 smanjuje unos energije potiskivanjem apetita i odgađanjem pražnjenja želuca, dok aktivacija receptora glukagona potiče potrošnju energije. Sinergističkim djelovanjem obaju receptora učinkovitije se postiže smanjenje tjelesne težine. Što se tiče regulacije glukoze u krvi, učinci obaju aktivacija receptora međusobno se nadopunjuju kako bi se glukoza u krvi održala unutar normalnog raspona i izbjegle prekomjerne fluktuacije.
3. Fiziološki učinci
(1) Učinci mršavljenja
Klinički dokazi: Višestruka klinička ispitivanja pokazala su da Mazdutid ima značajan učinak na gubitak težine. U studijama usmjerenim na odrasle osobe s prekomjernom tjelesnom težinom ili pretile osobe u , 24 tjedna liječenja Mazdutidom (s maksimalnom dozom od 6 mg) rezultiralo je prosječnim gubitkom težine od 6,7%–11,3%, dok je placebo skupina doživjela povećanje težine od 1,0%. Među skupinama s različitim dozama, Mazdutide u dozama od 4,5 mg i 6 mg pokazao je izraženije učinke gubitka težine, s razlikama u liječenju u usporedbi s placebom u rasponu od -7,7% do -12,3% (P <0,0001). U sustavnom pregledu i meta-analizi koja je uključivala 680 sudionika, Mazdutide je pokazao značajnu prednost u odnosu na placebo u smanjenju težine, sa srednjom razlikom (MD) od -6,22% (95% interval pouzdanosti [CI]: -8,02% do -4,41%).
Slika 2 Krajnje točke učinkovitosti tjelesne težine. a Postotna promjena u odnosu na početnu vrijednost tjelesne težine u 24. tjednu. b Postotna promjena u odnosu na početnu vrijednost u tjelesnoj težini tijekom vremena.
(2) Učinci regulacije glikemije
Učinci na bolesnike s dijabetesom tipa 2: Za bolesnike s dijabetesom tipa 2, Mazdutide učinkovito smanjuje hemoglobin A1c (HbA1c) i razinu glukoze u krvi natašte. U povezanom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze 2, bolesnici s dijabetesom tipa 2 koji su primali Mazdutide (u maksimalnoj dozi od 6 mg) tijekom 20 tjedana, pokazali su prosječnu promjenu HbA1c u rasponu od -1,41% do -1,67%, dok je placebo skupina pokazala promjenu od 0,03%, sa statistički značajnom razlikom u usporedbi s placebom (P < 0,0001). Pacijenti su također doživjeli značajno smanjenje tjelesne težine, s prosječnom postotnom promjenom koja pokazuje odnos ovisan o dozi, dosežući do -7,1%.
Prednosti u regulaciji glukoze u krvi: Mazdutide ne samo da snižava razinu glukoze u krvi, već također poboljšava varijabilnost glukoze u krvi i smanjuje rizik od hipoglikemijskih događaja. U usporedbi s tradicionalnim antidijabeticima, njegov dvostruki mehanizam djelovanja agonista receptora postiže precizniju i sveobuhvatniju regulaciju glukoze u krvi, čime se poboljšava kvaliteta života pacijenata i dugoročna prognoza.
(3) Učinci na kardiovaskularne i metaboličke pokazatelje
Regulacija krvnog tlaka: Mazdutid snižava sistolički i dijastolički krvni tlak. Sustavni pregledi i meta-analize pokazuju da u usporedbi s placebom Mazdutid smanjuje sistolički krvni tlak za prosječnu razliku (MD) od -7,57 mmHg (95% CI: -11,17 do -3,98 mmHg); za smanjenje dijastoličkog krvnog tlaka, MD je bio -2,98 mmHg (95% CI: -5,74 do -0,22 mmHg). To se može pripisati višestrukim mehanizmima Mazdutida, uključujući poboljšanje funkcije vaskularnog endotela, smanjenje perifernog vaskularnog otpora i regulaciju ravnoteže vode i natrija.
Regulacija lipida: Mazdutid učinkovito regulira profile lipida. Smanjuje ukupni kolesterol (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52 do -9,13%), trigliceride (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57 do -25,01%) i lipoproteine niske gustoće (MD = -17,07%, 95% CI: -25,54 do -8,60%) razine, a također vrši određeni regulatorni učinak na lipoprotein visoke gustoće (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 do -3,83%). Ovi učinci pomažu smanjiti rizik od kardiovaskularnih bolesti i imaju zaštitni učinak na kardiovaskularni sustav.
(4) Učinci na hiperurikemiju
Eksperimentalni dokazi na životinjama: U studiji na modelu štakora s hiperurikemijom (HUA), supkutana injekcija 0,05 mg/kg i 0,075 mg/kg Mazdutida (svaka 3 dana) značajno je smanjila razine mokraćne kiseline (SUA) u serumu štakora. U usporedbi s HUA skupinom, razine SUA i serumskog kreatinina (SCr) značajno su smanjene u skupinama Maz-MD i Maz-HD, a razine proteina u mokraći (U-Pro) također su značajno smanjene u skupini Maz-MD. Uz to, Mazdutide je poboljšao bubrežne histopatološke promjene u HUA štakora.
Slika 3 a: Postotna promjena u odnosu na početnu vrijednost tjelesne težine tijekom vremena. b: Udio sudionika koji su postigli ciljeve gubitka težine.
Istraživanje primjene
(1) Napredak kliničkog ispitivanja
Rana klinička ispitivanja: Rana faza 1 kliničkih ispitivanja prvenstveno je procjenjivala sigurnost, podnošljivost i preliminarnu učinkovitost Mazdutida. U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 1b s višestrukim povećanjem doze, odraslima s prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilo davane su različite doze Mazdutida (do 10 mg). Rezultati su pokazali da se Mazdutide dobro podnosio unutar ovog raspona doza, bez prijavljenih ozbiljnih nuspojava, a primijećen je značajan gubitak težine.
Faza 2 kliničkog ispitivanja: Faza 2 kliničkog ispitivanja dodatno je potvrdila učinkovitost i sigurnost Mazdutida u različitim populacijama. U fazi 2 ispitivanja usmjerenog na kineske pacijente s dijabetesom tipa 2, Mazdutide je pokazao značajne učinke u smanjenju HbA1c i tjelesne težine, uz sigurnost usporedivu s placebo skupinom. Uobičajene nuspojave bile su prvenstveno blage do umjerene gastrointestinalne reakcije, poput proljeva i mučnine. U ispitivanju faze 2 koje je ciljalo na odrasle osobe s prekomjernom tjelesnom težinom ili pretile osobe, 24 tjedna liječenja Mazdutidom (do 6 mg) pokazalo je dobru učinkovitost i sigurnost gubitka težine.
(2) Usporedne studije s drugim lijekovima
Usporedba s agonistima GLP-1 receptora: U usporedbi s tradicionalnim agonistima GLP-1 receptora, Mazdutide može imati značajnije učinke na gubitak tjelesne težine i regulaciju glukoze u krvi zbog svoje dvostruke aktivacije GLP-1 receptora i glukagonskih receptora. U nekim studijama, Mazdutide je postigao veći gubitak težine od određenih agonista GLP-1 receptora unutar istog razdoblja liječenja i pokazao superiornu stabilnost u kontroli glukoze u krvi.
Usporedba s drugim antidijabeticima: U usporedbi s tradicionalnim oralnim antidijabeticima, Mazdutide ne samo da učinkovito snižava glukozu u krvi, već nudi i dodatne pogodnosti kao što su gubitak težine i poboljšani kardiovaskularni metabolički markeri.
Zaključak
Kao GLP-1/glukagon dvostruki agonist receptora, Mazdutide postiže sveobuhvatnu regulaciju energetskog metabolizma, glukoze u krvi, krvnog tlaka i lipida u krvi istovremenom aktivacijom dva važna metabolička regulatorna receptora, pokazujući sveobuhvatnije i snažnije terapijske učinke od agonista jednog receptora. Mazdutid ima značajna obećanja za razne metaboličke poremećaje, uključujući pretilost, dijabetes tipa 2 i hiperurikemiju.
Izvori
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Učinkovitost i sigurnost mazdutida u kineskih pacijenata s dijabetesom tipa 2: randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 2 [J]. Skrb za dijabetes, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Učinkovitost i sigurnost Mazdutida na gubitak težine kod dijabetičara i pacijenata bez dijabetesa: sustavni pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih ispitivanja [J]. Frontiers in Endocrinology, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Faza 2 randomiziranog kontroliranog ispitivanja mazdutida u kineskih odraslih osoba s prekomjernom tjelesnom težinom ili odraslih s pretilošću [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Novi dvostruki agonist receptora glukagona-1 (GLP-1R) i glukagona (GCGR), mazdutid (IBI362), ublažava hiperurikemiju kod štakora s hiperurikemijom [J]. Dijabetes, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Sigurnost i učinkovitost dvostrukog agonista GLP-1 i receptora glukagona mazdutida (IBI362) 9 mg i 10 mg u odraslih Kineza s prekomjernom težinom ili pretilošću: randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje faze 1b s višestrukim rastućim dozama [J]. Eklinička medicina, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Proizvod dostupan samo za istraživačku upotrebu:
