Írta: Cocer Peptides 
2 hónappal ezelőtt
AZ EZEN WEBOLDALON NYÚJTOTT MINDEN CIKK ÉS TERMÉKINFORMÁCIÓ KIZÁRÓLAG INFORMÁCIÓTERJESZTÉS ÉS OKTATÁS CÉLJÁT SZOLGÁLJA.
Az ezen a weboldalon található termékek kizárólag in vitro kutatásra szolgálnak. Az in vitro kutatásokat (latinul: *üvegben*, jelentése üvegedényben) az emberi testen kívül végzik. Ezek a termékek nem gyógyszerek, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) nem hagyta jóvá, és nem használhatók bármilyen egészségügyi állapot, betegség vagy betegség megelőzésére, kezelésére vagy gyógyítására. A törvény szigorúan tilos ezeknek a termékeknek az emberi vagy állati szervezetbe bármilyen formában történő bejuttatását.
Mivel az anyagcsere-betegségek, például a túlsúly, az elhízás és a cukorbetegség előfordulása világszerte folyamatosan növekszik, a hatékonyabb terápiás gyógyszerek keresése forró téma lett az orvostudományban. A Mazdutide, mint újszerű kettős receptor agonista, egyszerre képes aktiválni a GLP-1 receptort és a glukagon receptort, és várhatóan egyedülálló szerepet játszik a fogyásban és a vércukorszint szabályozásában, új lehetőségeket kínálva az anyagcsere-betegségek kezelésében.
1. ábra A Mazdutide kémiai szerkezete.
A Mazdutide áttekintése
A Mazdutide egy GLP-1/glükagon kettős receptor agonista, egy új gyógyszer anyagcsere-betegségek kezelésére. Az elmúlt néhány évtizedben az anyagcsere-betegségeket célzó gyógyszerfejlesztés tovább fejlődött. A GLP-1 receptor agonisták és a glukagon receptor agonisták önmagukban alkalmazva bizonyos terápiás hatásokat mutattak ki, de megvannak a maguk korlátai is. Az ideálisabb kezelési lehetőség keresése érdekében a kutatók olyan gyógyszerek kifejlesztésére összpontosítottak, amelyek egyszerre több célpontra is hathatnak, ami a Mazdutide megalkotásához vezetett. Fejlesztési folyamata szigorú preklinikai vizsgálatokon és többlépcsős klinikai kísérleteken ment keresztül, fokozatosan igazolva biztonságosságát és hatékonyságát.
Hatásmechanizmus
(1) A GLP-1 receptor aktiválása
A vércukor homeosztázis szabályozása: A GLP-1 egy peptid hormon, amelyet a bél L-sejtek választanak ki. A GLP-1 receptor aktiválása után a Mazdutide többféle úton szabályozza a vércukorszintet. Elősegíti a hasnyálmirigy β-sejtjeinek inzulinszekrécióját, fokozza az inzulinérzékenységet, ezáltal felgyorsítja a glükóz felvételét és felhasználását, valamint csökkenti a vércukorszintet. Gátolja a glukagon szekréciót a hasnyálmirigy α sejtjeiből és csökkenti a máj glükóztermelését, tovább fenntartva a vércukor stabilitását.
Késlelteti a gyomorürülést: A Mazdutide aktiválja a GLP-1 receptort, a gyomor-bélrendszer idegrendszerére hatva lassítva a gyomorürülést. Ez meghosszabbítja a táplálék visszatartását a gyomorban, növeli a jóllakottságot és csökkenti a táplálékfelvételt, ezáltal segíti a súlykontrollt.
Az étvágy szabályozása: A GLP-1 receptor aktiválódása után a jelek a központi idegrendszer felé továbbítódnak, a hipotalamusz tápláló központjára hatnak, hogy szabályozzák az étvágyhoz kapcsolódó neuropeptidek szekrécióját, például csökkentik a neuropeptid Y (NPY) expresszióját és fokozzák a proopiomelanocortin (POMC) expresszióját, ezáltal teltségérzetet indukálva és csökkentve a táplálékfelvételt.
(2) A glukagon receptorok aktiválása
Az energiafelhasználás elősegítése: Amikor a Mazdutide aktiválja a glukagon receptort, elősegíti a zsírlebontást és a zsírsav-oxidációt, növelve az energiafelhasználást. Ezenkívül fokozza a szétkapcsoló protein 1 (UCP1) expresszióját, elősegítve a termogenezist a barna zsírszövetben, tovább fokozva a szervezet energiaanyagcseréjét és elősegítve a fogyást.
A glükóz metabolizmus szabályozása: A glukagon receptorok aktiválása elősegíti a máj glikogenolízisét és glükoneogenezist. A Mazdutide hatására azonban ez a promóciós hatás nem egyszerűen megemeli a vércukorszintet, hanem pontos vércukorszabályozást ér el a GLP-1 receptor aktiváló hatásokkal való szinergikus kölcsönhatás révén. Ha a vércukorszint magas, a GLP-1 receptor aktiválása által közvetített hipoglikémiás hatás dominál; ha a vércukorszint alacsony, a glukagonreceptor aktiválása által közvetített hiperglikémiás hatás megakadályozza a hipoglikémiát.
(3) Szinergikus mechanizmus
A Mazdutide egyszerre aktiválja a GLP-1 receptorokat és a glukagon receptorokat. Az e két receptor által aktivált jelátviteli útvonalak szinergikusan működnek, hogy átfogóbb és erőteljesebb metabolikus szabályozó hatást fejtsenek ki. A fogyás szempontjából a GLP-1 receptor aktiváció csökkenti az energiabevitelt azáltal, hogy elnyomja az étvágyat és késlelteti a gyomorürülést, míg a glukagonreceptor aktiválása elősegíti az energiafelhasználást. Mindkét receptor szinergikus hatása hatékonyabban éri el a súlycsökkentést. Ami a vércukorszint szabályozását illeti, a két receptor aktiváció hatása kiegészíti egymást, hogy a vércukorszintet a normál tartományon belül tartsák és elkerüljék a túlzott ingadozásokat.
3. Fiziológiai hatások
(1) Súlycsökkentő hatások
Klinikai bizonyítékok: Több klinikai vizsgálat is kimutatta, hogy a Mazdutide jelentős súlycsökkentő hatással bír. A túlsúlyos vagy elhízott felnőtteket célzó vizsgálatokban 24 hetes Mazdutide-kezelés (legfeljebb 6 mg-os dózissal) átlagosan 6,7–11,3%-os súlycsökkenést eredményezett, míg a placebocsoportban 1,0%-os súlygyarapodást tapasztaltak. A különböző dóziscsoportok között a 4,5 mg-os és 6 mg-os Mazdutide kifejezettebb súlycsökkentő hatást mutatott, a kezelési különbségek a placebóhoz képest -7,7% és -12,3% között változtak (P < 0,0001). Egy 680 résztvevő bevonásával végzett szisztematikus áttekintésben és metaanalízisben a Mazdutide jelentős előnyt mutatott a placebóval szemben a súlycsökkentésben, átlagos különbséggel (MD) -6,22% (95%-os konfidencia intervallum [CI]: -8,02% és -4,41%).
2. ábra A testsúly hatékonyságának végpontjai. a Testtömeg százalékos változása a kiindulási értékhez képest a 24. héten. b A testtömeg kiindulási értékhez viszonyított százalékos változása az idő múlásával.
(2) A glikémiás szabályozás hatásai
A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekre gyakorolt hatások: A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a Mazdutide hatékonyan csökkenti a hemoglobin A1c (HbA1c) és az éhomi vércukorszintet. Egy kapcsolódó randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos 2. fázisú klinikai vizsgálatban 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akik 20 héten keresztül Mazdutide-kezelést kaptak (legfeljebb 6 mg-os dózisban), a HbA1c átlagos változása -1,41% és -1,67% között volt, míg a placebo-csoport 0,03% -os változást mutatott (statisztikailag szignifikáns különbség 0,0 P a placebohoz képest). A betegek testsúlya is jelentős csökkenést tapasztalt, az átlagos százalékos változás dózisfüggő összefüggést mutatott, elérte a -7,1%-ot.
A vércukorszint szabályozásának előnyei: A Mazdutide nemcsak csökkenti a vércukorszintet, hanem javítja a vércukorszint változékonyságát és csökkenti a hipoglikémiás események kockázatát is. A hagyományos antidiabetikus gyógyszerekkel összehasonlítva kettős receptor agonista hatásmechanizmusa pontosabb és átfogóbb vércukorszabályozást tesz lehetővé, ezáltal javítva a betegek életminőségét és hosszú távú prognózisát.
(3) Hatások a szív- és érrendszeri és anyagcsere-mutatókra
Vérnyomás szabályozás: A Mazdutide csökkenti mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást. A szisztematikus áttekintések és metaanalízisek azt mutatják, hogy a placebóval összehasonlítva a Mazdutide -7,57 Hgmm (95%-os CI: -11,17 és -3,98 Hgmm) átlagos különbséggel (MD) csökkenti a szisztolés vérnyomást; a diasztolés vérnyomás csökkentésére az MD -2,98 Hgmm (95% CI: -5,74 és -0,22 Hgmm) volt. Ez a Mazdutide többféle mechanizmusának tudható be, ideértve a vaszkuláris endothel funkció javítását, a perifériás érellenállás csökkentését és a víz-nátrium egyensúly szabályozását.
Lipidszabályozás: A Mazdutide hatékonyan szabályozza a lipidprofilokat. Csökkenti az összkoleszterinszintet (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52 és -9,13%), a triglicerideket (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57 és -25,01%) és az alacsony sűrűségű lipoproteint (MD = -17,07%, 95% CI: -25,01%), míg a 4 5,0 CI: -2, -8% -ra. bizonyos szabályozó hatást fejt ki a nagy sűrűségű lipoproteinre (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 - -3,83%). Ezek a hatások segítenek csökkenteni a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát, és védő hatást fejtenek ki a szív- és érrendszerre.
(4) Hatások a hiperurikémiára
Állatkísérletek bizonyítékai: Egy hiperurikémia (HUA) patkánymodell vizsgálatban a Mazdutide 0,05 mg/kg és 0,075 mg/kg szubkután injekciója (3 naponta) szignifikánsan csökkentette a szérum húgysav (SUA) szintjét patkányokban. A HUA csoporthoz képest a SUA és a szérum kreatinin (SCr) szintje szignifikánsan csökkent a Maz-MD és Maz-HD csoportban, és a vizelet fehérje (U-Pro) szintje is szignifikánsan csökkent a Maz-MD csoportban. Ezenkívül a Mazdutide javította a vese kórszövettani változásait HUA patkányokban.
3a. ábra: A testtömeg százalékos változása az alapvonalhoz képest az idő múlásával. b: A súlycsökkentési célokat elérő résztvevők aránya.
Alkalmazáskutatás
(1) A klinikai vizsgálat előrehaladása
Korai klinikai vizsgálatok: A korai fázis 1 klinikai vizsgálatok elsősorban a Mazdutide biztonságosságát, tolerálhatóságát és előzetes hatékonyságát értékelték. Egy randomizált, placebo-kontrollos, többszörös dózisú eskalációs, 1b fázisú vizsgálatban túlsúlyos vagy elhízott felnőttek különböző adagokban (legfeljebb 10 mg-ig) kaptak Mazdutidet. Az eredmények azt mutatták, hogy a Mazdutide jól tolerálható ebben a dózistartományban, és nem jelentettek súlyos mellékhatásokat, és jelentős súlycsökkenést figyeltek meg.
2. fázisú klinikai vizsgálat: A 2. fázisú klinikai vizsgálat tovább igazolta a Mazdutide hatékonyságát és biztonságosságát különböző populációkban. Egy 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő kínai betegeket célzó 2. fázisú vizsgálatban a Mazdutide jelentős hatást mutatott a HbA1c és a testtömeg csökkentésében, a placebocsoportéhoz hasonló biztonsággal. A gyakori mellékhatások elsősorban enyhe vagy közepesen súlyos gyomor-bélrendszeri reakciók voltak, mint például a hasmenés és az émelygés. Egy túlsúlyos vagy elhízott felnőtteket célzó 2. fázisú vizsgálatban a 24 hetes Mazdutide-kezelés (legfeljebb 6 mg) jó súlycsökkentési hatékonyságot és biztonságot mutatott.
(2) Összehasonlító vizsgálatok más gyógyszerekkel
Összehasonlítás a GLP-1 receptor agonistákkal: A hagyományos GLP-1 receptor agonistákhoz képest a Mazdutide jelentősebb hatással lehet a testsúlycsökkenésre és a vércukorszint szabályozására a GLP-1 receptorok és a glukagon receptorok kettős aktiválásának köszönhetően. Egyes vizsgálatokban a Mazdutide nagyobb súlycsökkenést ért el, mint bizonyos GLP-1 receptor agonisták ugyanazon kezelési időszak alatt, és kiváló stabilitást mutatott a vércukorszint szabályozásában.
Összehasonlítás más antidiabetikus gyógyszerekkel: A hagyományos orális antidiabetikus gyógyszerekkel összehasonlítva a Mazdutide nemcsak hatékonyan csökkenti a vércukorszintet, hanem további előnyökkel is jár, mint például a fogyás és a szív- és érrendszeri metabolikus markerek javítása.
Következtetés
GLP-1/glükagon kettős receptor agonistaként a Mazdutide az energia-anyagcsere, a vércukorszint, a vérnyomás és a vérlipidek átfogó szabályozását éri el két fontos metabolikus szabályozó receptor egyidejű aktiválásával, átfogóbb és erőteljesebb terápiás hatást bizonyítva, mint az egyetlen receptor agonisták. A Mazdutide jelentős ígéretekkel rendelkezik különféle anyagcsere-rendellenességek, köztük az elhízás, a 2-es típusú cukorbetegség és a hiperurikémia tekintetében.
Források
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J et al. A Mazdutide hatékonysága és biztonságossága 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő kínai betegeknél: Randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos 2. fázisú vizsgálat[J]. Diabetes Care, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. A Mazdutide hatékonysága és biztonságossága a cukorbeteg és nem cukorbetegek súlycsökkenésében: a randomizált, kontrollált vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise [J]. Az endokrinológia határai, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z és mások. A mazdutid 2. fázisú randomizált, kontrollált vizsgálata túlsúlyos kínai felnőtteknél vagy elhízott felnőtteknél [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Új, glukagonszerű peptid-1 (GLP-1R) és glukagon (GCGR) receptor kettős agonista, mazdutide (IBI362), csökkenti a hiperurikémiát hiperurikémiás patkányokban[J]. Cukorbetegség, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H és társai. A GLP-1 és a glukagon receptor kettős agonista mazdutid (IBI362) 9 mg és 10 mg biztonságossága és hatékonysága túlsúlyos vagy elhízott kínai felnőtteknél: Randomizált, placebo-kontrollos, többszörös növekvő dózisú, 1b fázisú vizsgálat [J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
A termék csak kutatási célra használható:
