Od Cocer Peptides 
pred 2 mesiacmi
VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.
Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.
Keďže výskyt metabolických ochorení, ako je nadváha, obezita a cukrovka, celosvetovo neustále narastá, hľadanie účinnejších terapeutických liekov sa stalo horúcou témou v oblasti medicíny. Mazdutide, ako nový agonista duálneho receptora, môže súčasne aktivovať receptor GLP-1 a receptor glukagónu a očakáva sa, že bude hrať jedinečnú úlohu pri znižovaní hmotnosti a kontrole hladiny cukru v krvi, čím ponúka nové príležitosti na liečbu metabolických ochorení.
Obrázok 1 Chemická štruktúra Mazdutide.
Prehľad Mazdutide
Mazdutide je agonista duálneho receptora GLP-1/glukagónu, nový liek na liečbu metabolických ochorení. Za posledných niekoľko desaťročí vývoj liekov zameraných na metabolické ochorenia naďalej napredoval. Agonisty receptora GLP-1 a agonisty receptora glukagónu preukázali určité terapeutické účinky, keď sa používajú samostatne, ale majú tiež svoje vlastné obmedzenia. Pri hľadaní ideálnejšej možnosti liečby sa výskumníci zamerali na vývoj liekov, ktoré môžu pôsobiť na viacero cieľov súčasne, čo viedlo k vytvoreniu Mazdutide. Proces jeho vývoja prešiel prísnymi predklinickými štúdiami a viacstupňovými klinickými skúškami, ktoré postupne potvrdzujú jeho bezpečnosť a účinnosť.
Mechanizmus účinku
(1) Aktivácia GLP-1 receptora
Regulácia homeostázy glukózy v krvi: GLP-1 je peptidový hormón vylučovaný črevnými L bunkami. Po aktivácii receptora GLP-1 Mazdutide reguluje hladinu glukózy v krvi viacerými cestami. Podporuje sekréciu inzulínu pankreatickými β bunkami, zvyšuje citlivosť na inzulín, čím urýchľuje príjem a využitie glukózy a znižuje hladinu glukózy v krvi. Inhibuje sekréciu glukagónu z α buniek pankreasu a znižuje produkciu glukózy v pečeni, čím ďalej udržiava stabilitu glukózy v krvi.
Oddialenie vyprázdňovania žalúdka: Mazdutide aktivuje receptor GLP-1, pôsobí na gastrointestinálny nervový systém a spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka. To predlžuje zadržiavanie potravy v žalúdku, zvyšuje sýtosť a znižuje príjem potravy, čím napomáha kontrole hmotnosti.
Regulácia chuti do jedla: Po aktivácii receptora GLP-1 sa signály prenášajú do centrálneho nervového systému, pričom pôsobia na centrum výživy hypotalamu na reguláciu sekrécie neuropeptidov súvisiacich s chuťou do jedla, ako je zníženie expresie neuropeptidu Y (NPY) a zvýšenie expresie proopiomelanokortínu (POMC), čím sa navodí pocit plnosti a zníži sa príjem potravy.
(2) Aktivácia glukagónových receptorov
Podpora výdaja energie: Keď Mazdutide aktivuje glukagónový receptor, podporuje odbúravanie tukov a oxidáciu mastných kyselín, čím sa zvyšuje výdaj energie. Okrem toho upreguluje expresiu uncoupling proteínu 1 (UCP1), podporuje termogenézu v hnedom tukovom tkanive, ďalej zvyšuje energetický metabolizmus tela a pomáha pri chudnutí.
Regulácia metabolizmu glukózy: Aktivácia glukagónových receptorov podporuje pečeňovú glykogenolýzu a glukoneogenézu. Avšak pod vplyvom Mazdutide tento propagačný účinok jednoducho nezvyšuje hladiny glukózy v krvi, ale namiesto toho dosahuje presnú reguláciu glukózy v krvi prostredníctvom synergickej interakcie s účinkami aktivácie receptora GLP-1. Keď sú hladiny glukózy v krvi vysoké, prevažuje hypoglykemický účinok sprostredkovaný aktiváciou GLP-1 receptora; keď sú hladiny glukózy v krvi nízke, hyperglykemický efekt sprostredkovaný aktiváciou glukagónového receptora zabraňuje hypoglykémii.
(3) Synergický mechanizmus
Mazdutide súčasne aktivuje receptory GLP-1 aj receptory glukagónu. Signálne dráhy aktivované týmito dvoma receptormi pracujú synergicky, aby mali komplexnejší a silnejší metabolický regulačný účinok. Čo sa týka úbytku hmotnosti, aktivácia GLP-1 receptora znižuje príjem energie tým, že potláča chuť do jedla a odďaľuje vyprázdňovanie žalúdka, zatiaľ čo aktivácia glukagónového receptora podporuje výdaj energie. Synergickým pôsobením oboch receptorov sa efektívnejšie dosahuje redukcia hmotnosti. Pokiaľ ide o reguláciu glukózy v krvi, účinky aktivácií oboch receptorov sa navzájom dopĺňajú, aby sa hladina glukózy v krvi udržala v normálnom rozmedzí a zabránilo sa nadmerným výkyvom.
3. Fyziologické účinky
(1) Účinky na chudnutie
Klinické dôkazy: Viaceré klinické štúdie preukázali, že Mazdutide má významné účinky na zníženie hmotnosti. V štúdiách zameraných na dospelých s nadváhou alebo obezitou v r viedla 24-týždňová liečba Mazdutide (s maximálnou dávkou 6 mg) k priemernej strate hmotnosti 6,7 % – 11,3 %, zatiaľ čo v skupine s placebom došlo k nárastu hmotnosti o 1,0 %. Medzi skupinami s rôznymi dávkami Mazdutide v dávke 4,5 mg a 6 mg preukázal výraznejšie účinky na zníženie hmotnosti, pričom rozdiely v liečbe v porovnaní s placebom sa pohybovali od -7,7 % do -12,3 % (P < 0,0001). V systematickom prehľade a metaanalýze zahŕňajúcej 680 účastníkov preukázal Mazdutide oproti placebu významnú výhodu v redukcii hmotnosti s priemerným rozdielom (MD) -6,22 % (95 % interval spoľahlivosti [CI]: -8,02 % až -4,41 %).
Obrázok 2 Koncové body účinnosti podľa telesnej hmotnosti. a Percentuálna zmena telesnej hmotnosti od východiskovej hodnoty v 24. týždni. b Percentuálna zmena telesnej hmotnosti od východiskovej hodnoty v priebehu času.
(2) Účinky regulácie glykémie
Účinky na pacientov s cukrovkou 2. typu: U pacientov s cukrovkou 2. typu Mazdutide účinne znižuje hladinu hemoglobínu A1c (HbA1c) a hladiny glukózy v krvi nalačno. V súvisiacej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii 2. fázy pacienti s diabetom 2. typu, ktorí dostávali liečbu Mazdutide (v maximálnej dávke 6 mg) počas 20 týždňov, vykazovali priemernú zmenu HbA1c v rozsahu od -1,41 % do -1,67 %, zatiaľ čo skupina s placebom vykázala zmenu 0,03 % v porovnaní so štatisticky významným rozdielom <0,001 placeba). Pacienti tiež zaznamenali významný pokles telesnej hmotnosti, pričom priemerná percentuálna zmena vykazovala vzťah závislý od dávky a dosiahla až -7,1 %.
Výhody pri regulácii glukózy v krvi: Mazdutide nielen znižuje hladinu glukózy v krvi, ale tiež zlepšuje variabilitu glukózy v krvi a znižuje riziko hypoglykemických príhod. V porovnaní s tradičnými antidiabetikami jeho mechanizmus účinku s duálnym receptorovým agonistom dosahuje presnejšiu a komplexnejšiu reguláciu glukózy v krvi, čím zlepšuje kvalitu života pacientov a dlhodobú prognózu.
(3) Účinky na kardiovaskulárne a metabolické ukazovatele
Regulácia krvného tlaku: Mazdutide znižuje systolický aj diastolický krvný tlak. Systematické prehľady a metaanalýzy ukazujú, že v porovnaní s placebom Mazdutide znižuje systolický krvný tlak o priemerný rozdiel (MD) -7,57 mmHg (95 % CI: -11,17 až -3,98 mmHg); pre zníženie diastolického krvného tlaku bola MD -2,98 mmHg (95% CI: -5,74 až -0,22 mmHg). To možno pripísať viacerým mechanizmom Mazdutide, vrátane zlepšenia funkcie vaskulárneho endotelu, zníženia periférnej vaskulárnej rezistencie a regulácie rovnováhy vody a sodíka.
Regulácia lipidov: Mazdutide účinne reguluje lipidové profily. Znižuje celkový cholesterol (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52 až -9,13%), triglyceridy (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57 až -25,01%) a lipoproteíny s nízkou hustotou (MD = -17,07%, 604%) na -25,5% hladiny. majúci určitý regulačný účinok na lipoproteín s vysokou hustotou (MD = -7,54 %, 95 % CI: -11,26 až -3,83 %). Tieto účinky pomáhajú znižovať riziko kardiovaskulárnych ochorení a majú ochranný účinok na kardiovaskulárny systém.
(4) Účinky na hyperurikémiu
Experimentálne dôkazy na zvieratách: V štúdii s modelom hyperurikémie (HUA) na potkanoch subkutánna injekcia 0,05 mg/kg a 0,075 mg/kg Mazdutide (každé 3 dni) významne znížila hladiny kyseliny močovej v sére (SUA) u potkanov. V porovnaní so skupinou HUA boli hladiny SUA a sérového kreatinínu (SCr) významne znížené v skupinách Maz-MD a Maz-HD a hladiny proteínov v moči (U-Pro) boli tiež významne znížené v skupine Maz-MD. Okrem toho Mazdutide zlepšil renálne histopatologické zmeny u potkanov HUA.
Obrázok 3 a: Percentuálna zmena telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote v priebehu času. b: Podiel účastníkov, ktorí dosiahli ciele v oblasti chudnutia.
Aplikačný výskum
(1) Priebeh klinického skúšania
Včasné klinické skúšky: Včasné klinické skúšky 1. fázy primárne hodnotili bezpečnosť, znášanlivosť a predbežnú účinnosť lieku Mazdutide. V randomizovanej, placebom kontrolovanej, viacnásobnej dávke eskalovanej štúdie fázy 1b boli dospelým s nadváhou alebo obezitou podávané rôzne dávky Mazdutide (do 10 mg). Výsledky ukázali, že Mazdutide bol dobre tolerovaný v rámci tohto dávkového rozmedzia, pričom neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce udalosti a bol pozorovaný významný úbytok hmotnosti.
Fáza 2 klinického skúšania: Fáza 2 klinického skúšania ďalej potvrdila účinnosť a bezpečnosť Mazdutide v rôznych populáciách. Vo fáze 2 štúdie zameranej na čínskych pacientov s diabetom 2. typu preukázal Mazdutide významné účinky pri znižovaní HbA1c a telesnej hmotnosti, pričom bezpečnosť bola porovnateľná so skupinou s placebom. Časté nežiaduce reakcie boli primárne mierne až stredne závažné gastrointestinálne reakcie, ako je hnačka a nauzea. V štúdii fázy 2 zameranej na dospelých s nadváhou alebo obezitou preukázala 24-týždňová liečba Mazdutide (do 6 mg) dobrú účinnosť a bezpečnosť pri znižovaní hmotnosti.
(2) Porovnávacie štúdie s inými drogami
Porovnanie s agonistami receptora GLP-1: V porovnaní s tradičnými agonistami receptora GLP-1 môže mať Mazdutide významnejšie účinky na chudnutie a reguláciu glukózy v krvi vďaka svojej duálnej aktivácii receptorov GLP-1 a glukagónových receptorov. V niektorých štúdiách Mazdutide dosiahol väčší úbytok hmotnosti ako určití agonisti receptora GLP-1 v rámci rovnakého liečebného obdobia a preukázal vynikajúcu stabilitu pri kontrole glukózy v krvi.
Porovnanie s inými antidiabetikami: V porovnaní s tradičnými perorálnymi antidiabetikami Mazdutide nielen účinne znižuje hladinu glukózy v krvi, ale ponúka aj ďalšie výhody, ako je strata hmotnosti a zlepšenie kardiovaskulárnych metabolických markerov.
Záver
Ako GLP-1/glukagónový agonista duálneho receptora Mazdutide dosahuje komplexnú reguláciu energetického metabolizmu, glukózy v krvi, krvného tlaku a krvných lipidov súčasnou aktiváciou dvoch dôležitých metabolických regulačných receptorov, čo demonštruje komplexnejšie a silnejšie terapeutické účinky ako agonisty jedného receptora. Mazdutide je významným prísľubom pre rôzne metabolické poruchy, vrátane obezity, cukrovky 2. typu a hyperurikémie.
Zdroje
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J a kol. Účinnosť a bezpečnosť lieku Mazdutide u čínskych pacientov s diabetom 2. typu: Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 2[J]. Diabetes Care, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, a kol. Účinnosť a bezpečnosť Mazdutide pri úbytku hmotnosti u diabetických a nediabetických pacientov: systematický prehľad a metaanalýza randomizovaných kontrolovaných štúdií[J]. Hranice v endokrinológii, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z a kol. Randomizovaná kontrolovaná štúdia mazdutidu fázy 2 u dospelých čínskych dospelých s nadváhou alebo dospelých s obezitou[J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Nový duálny agonista receptora glukagónu-1 (GLP-1R) a glukagónu (GCGR), Mazdutide (IBI362), zmierňuje hyperurikémiu u hyperurikemických potkanov[J]. Diabetes, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H a kol. Bezpečnosť a účinnosť duálneho agonistu GLP-1 a glukagónového receptora mazdutidu (IBI362) 9 mg a 10 mg u dospelých Číňanov s nadváhou alebo obezitou: Randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia fázy 1b s viacerými stúpajúcimi dávkami[J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Produkt dostupný len na výskumné účely:
