Od Cocer Peptides 
prije 2 mjeseca
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODU DANE NA OVOM WEB SAJTU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo za in vitro istraživanja. In vitro istraživanja (latinski: *u staklu*, što znači u staklenom posuđu) se provode izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu farmaceutski proizvodi, nisu odobreni od strane US Food and Drug Administration (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg medicinskog stanja, bolesti ili bolesti. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u ljudsko ili životinjsko tijelo u bilo kojem obliku.
Kako učestalost metaboličkih bolesti kao što su prekomjerna težina, gojaznost i dijabetes nastavlja globalno rasti, potraga za efikasnijim terapijskim lijekovima postala je vruća tema u medicinskom polju. Mazdutid, kao novi agonist dvostrukih receptora, može istovremeno aktivirati GLP-1 receptor i receptor glukagona, a očekuje se da će igrati jedinstvenu ulogu u gubitku težine i kontroli šećera u krvi, nudeći nove mogućnosti za liječenje metaboličkih bolesti.
Slika 1. Hemijska struktura Mazdutida.
Pregled Mazdutida
Mazdutid je agonist dvostrukog receptora GLP-1/glukagon, novi lijek za liječenje metaboličkih bolesti. Tokom proteklih nekoliko decenija, razvoj lekova koji ciljaju na metaboličke bolesti nastavio je da napreduje. Agonisti GLP-1 receptora i agonisti receptora glukagona pokazali su određene terapeutske efekte kada se koriste sami, ali imaju i svoja ograničenja. Kako bi pronašli idealniju opciju liječenja, istraživači su se fokusirali na razvoj lijekova koji mogu djelovati na više ciljeva istovremeno, što je dovelo do stvaranja Mazdutida. Proces njegovog razvoja prošao je rigorozne pretkliničke studije i klinička ispitivanja u više faza, postepeno potvrđujući njegovu sigurnost i efikasnost.
Mehanizam djelovanja
(1) Aktivacija GLP-1 receptora
Regulacija homeostaze glukoze u krvi: GLP-1 je peptidni hormon koji luče crijevne L ćelije. Nakon aktiviranja GLP-1 receptora, Mazdutide reguliše glukozu u krvi na više puteva. Pospješuje lučenje inzulina β stanicama gušterače, povećava osjetljivost na inzulin, čime se ubrzava unos i korištenje glukoze i snižava nivo glukoze u krvi. On inhibira lučenje glukagona iz α ćelija gušterače i smanjuje izlučivanje glukoze u jetri, čime se dalje održava stabilnost glukoze u krvi.
Odlaganje pražnjenja želuca: Mazdutid aktivira GLP-1 receptor, djelujući na gastrointestinalni nervni sistem kako bi usporio pražnjenje želuca. Ovo produžava zadržavanje hrane u želucu, povećava sitost i smanjuje unos hrane, čime se pomaže u kontroli težine.
Regulacija apetita: Nakon aktivacije GLP-1 receptora, signali se prenose u centralni nervni sistem, djelujući na hipotalamički centar za hranjenje kako bi regulisali lučenje neuropeptida povezanih s apetitom, kao što je smanjenje ekspresije neuropeptida Y (NPY) i povećanje ekspresije proopiomelanokortina (POMC), čime se indukuje punoća hrane i smanjuje osjećaj uzimanja hrane.
(2) Aktivacija glukagonskih receptora
Promoviranje potrošnje energije: Kada Mazdutide aktivira receptor glukagona, on potiče razgradnju masti i oksidaciju masnih kiselina, povećavajući potrošnju energije. Osim toga, pojačava ekspresiju odspojnog proteina 1 (UCP1), promovišući termogenezu u smeđem masnom tkivu, dodatno poboljšavajući energetski metabolizam tijela i pomažući u gubitku težine.
Regulacija metabolizma glukoze: Aktivacija glukagonskih receptora potiče glikogenolizu i glukoneogenezu jetre. Međutim, pod uticajem Mazdutida, ovaj promotivni efekat ne samo da podiže nivo glukoze u krvi, već umesto toga postiže preciznu regulaciju glukoze u krvi sinergističkom interakcijom sa efektima aktivacije GLP-1 receptora. Kada su nivoi glukoze u krvi visoki, hipoglikemijski efekat posredovan aktivacijom GLP-1 receptora dominira; kada je nivo glukoze u krvi nizak, hiperglikemijski efekat posredovan aktivacijom glukagon receptora sprečava hipoglikemiju.
(3) Sinergijski mehanizam
Mazdutid istovremeno aktivira i GLP-1 receptore i receptore glukagona. Signalni putevi koje aktiviraju ova dva receptora djeluju sinergistički kako bi izvršili sveobuhvatniji i snažniji metabolički regulatorni učinak. Što se tiče gubitka težine, aktivacija GLP-1 receptora smanjuje unos energije potiskivanjem apetita i odgađanjem pražnjenja želuca, dok aktivacija receptora glukagona potiče potrošnju energije. Sinergističkim djelovanjem oba receptora efikasnije se postiže smanjenje tjelesne težine. U smislu regulacije glukoze u krvi, efekti aktivacije oba receptora se međusobno nadopunjuju kako bi održali glukozu u krvi u normalnom rasponu i izbjegli pretjerane fluktuacije.
3. Fiziološki efekti
(1) Efekti gubitka težine
Klinički dokazi: Višestruka klinička ispitivanja su pokazala da Mazdutide ima značajne efekte na gubitak težine. U studijama koje su ciljale na odrasle osobe s prekomjernom težinom ili gojaznost u 24 sedmice liječenja Mazdutidom (sa maksimalnom dozom od 6 mg) rezultiralo je prosječnim gubitkom težine od 6,7% – 11,3%, dok je placebo grupa imala porast od 1,0%. Među različitim doziranim grupama, Mazdutide u dozi od 4,5 mg i 6 mg pokazao je izraženije efekte gubitka težine, s razlikama u liječenju u odnosu na placebo u rasponu od -7,7% do -12,3% (P < 0,0001). U sistematskom pregledu i meta-analizi koja je uključivala 680 učesnika, Mazdutide je pokazao značajnu prednost u odnosu na placebo u smanjenju težine, sa srednjom razlikom (MD) od -6,22% (95% interval pouzdanosti [CI]: -8,02% do -4,41%).
Slika 2 Krajnje tačke efikasnosti tjelesne težine. a Procenat promene telesne težine u odnosu na početnu vrednost u 24. nedelji. b Procenat promene telesne težine u odnosu na početnu vrednost tokom vremena.
(2) Efekti regulacije glikemije
Efekti na pacijente sa dijabetesom tipa 2: Za pacijente sa dijabetesom tipa 2, Mazdutide efikasno smanjuje hemoglobin A1c (HbA1c) i nivo glukoze u krvi natašte. U povezanom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju Faze 2, pacijenti sa dijabetesom tipa 2 koji su primali Mazdutide (u maksimalnoj dozi od 6 mg) tokom 20 sedmica, pokazali su prosječnu promjenu HbA1c u rasponu od -1,41% do -1,67%, dok je placebo grupa pokazala statistički promjenu mjesta od 0% u odnosu na 03%. 0,0001). Pacijenti su također iskusili značajno smanjenje tjelesne težine, pri čemu je prosječna procentualna promjena pokazivala odnos ovisno o dozi, koji je dostigao i do -7,1%.
Prednosti u regulaciji glukoze u krvi: Mazdutide ne samo da snižava razinu glukoze u krvi, već i poboljšava varijabilnost glukoze u krvi i smanjuje rizik od hipoglikemijskih događaja. U poređenju sa tradicionalnim antidijabetičkim lijekovima, njegov mehanizam djelovanja dvostrukih receptora agonista postiže precizniju i sveobuhvatniju regulaciju glukoze u krvi, čime se poboljšava kvalitet života pacijenata i dugoročna prognoza.
(3) Učinci na kardiovaskularne i metaboličke indikatore
Regulacija krvnog pritiska: Mazdutide smanjuje i sistolni i dijastolni krvni pritisak. Sistematski pregledi i meta-analize pokazuju da u poređenju sa placebom, Mazdutide smanjuje sistolni krvni pritisak za prosečnu razliku (MD) od -7,57 mmHg (95% CI: -11,17 do -3,98 mmHg); za smanjenje dijastoličkog krvnog pritiska, MD je bio -2,98 mmHg (95% CI: -5,74 do -0,22 mmHg). Ovo se može pripisati višestrukim mehanizmima Mazdutida, uključujući poboljšanje funkcije vaskularnog endotela, smanjenje perifernog vaskularnog otpora i regulaciju ravnoteže vode i natrija.
Regulacija lipida: Mazdutide efikasno reguliše lipidne profile. Smanjuje ukupni holesterol (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52 do -9,13%), trigliceride (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57 do -25,01%) i lipoproteine niske gustine (MD = -24,52 do -9,13%). nivoe, dok takođe ima određeni regulatorni efekat na lipoproteine visoke gustine (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 do -3,83%). Ovi efekti pomažu u smanjenju rizika od kardiovaskularnih bolesti i imaju zaštitni učinak na kardiovaskularni sistem.
(4) Efekti na hiperurikemiju
Eksperimentalni dokazi na životinjama: U studiji modela hiperurikemije (HUA) na pacovima, potkožna injekcija od 0,05 mg/kg i 0,075 mg/kg mazdutida (svaka 3 dana) značajno je smanjila nivoe mokraćne kiseline (SUA) u serumu kod pacova. U poređenju sa grupom HUA, nivoi SUA i serumskog kreatinina (SCr) su značajno smanjeni u grupama Maz-MD i Maz-HD, a nivoi proteina u urinu (U-Pro) su takođe značajno smanjeni u grupi Maz-MD. Uz to, Mazdutide je poboljšao renalne histopatološke promjene kod HUA štakora.
Slika 3 a: Procenat promene telesne težine u odnosu na početnu vrednost tokom vremena. b: Udio učesnika koji postiže ciljeve gubitka težine.
Istraživanje aplikacija
(1) Napredak kliničkog ispitivanja
Rana klinička ispitivanja: Klinička ispitivanja rane faze 1 prvenstveno su procjenjivala sigurnost, podnošljivost i preliminarnu efikasnost Mazdutida. U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 1b eskalacije višestrukih doza, odraslim osobama koje su imale prekomjernu težinu ili gojaznost davane su različite doze Mazdutida (do 10 mg). Rezultati su pokazali da se Mazdutide dobro podnosi unutar ovog raspona doza, bez prijavljenih ozbiljnih nuspojava, a uočen je značajan gubitak težine.
Kliničko ispitivanje faze 2: Kliničko ispitivanje faze 2 dodatno je potvrdilo efikasnost i sigurnost Mazdutida u različitim populacijama. U ispitivanju faze 2 usmjerenom na kineske pacijente s dijabetesom tipa 2, Mazdutide je pokazao značajne efekte u smanjenju HbA1c i tjelesne težine, uz sigurnost usporedivu sa placebo grupom. Uobičajene nuspojave bile su prvenstveno blage do umjerene gastrointestinalne reakcije, kao što su dijareja i mučnina. U ispitivanju faze 2 usmjerenom na odrasle osobe s prekomjernom težinom ili gojaznost, 24 tjedna liječenja Mazdutidom (do 6 mg) pokazalo je dobru efikasnost i sigurnost u gubitku težine.
(2) Komparativne studije s drugim lijekovima
Poređenje sa agonistima GLP-1 receptora: U poređenju sa tradicionalnim agonistima GLP-1 receptora, Mazdutide može imati značajnije efekte na gubitak težine i regulaciju glukoze u krvi zbog svoje dvostruke aktivacije GLP-1 receptora i receptora za glukagon. U nekim studijama, Mazdutide je postigao veći gubitak težine od određenih agonista GLP-1 receptora u istom periodu liječenja i pokazao superiornu stabilnost u kontroli glukoze u krvi.
Poređenje sa drugim antidijabeticima: U poređenju sa tradicionalnim oralnim antidijabeticima, Mazdutide ne samo da efikasno snižava nivo glukoze u krvi, već nudi i dodatne prednosti kao što su gubitak težine i poboljšanje kardiovaskularnih metaboličkih markera.
Zaključak
Kao agonist dvostrukog receptora GLP-1/glukagona, Mazdutide postiže sveobuhvatnu regulaciju energetskog metabolizma, glukoze u krvi, krvnog tlaka i lipida u krvi istovremenom aktivacijom dva važna metabolička regulatorna receptora, pokazujući sveobuhvatnije i snažnije terapeutske efekte od agonista pojedinačnih receptora. Mazdutide ima značajno obećanje za različite metaboličke poremećaje, uključujući gojaznost, dijabetes tipa 2 i hiperurikemiju.
Izvori
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Djelotvornost i sigurnost lijeka Mazdutide kod kineskih pacijenata sa dijabetesom tipa 2: randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 2[J]. Diabetes Care, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Efikasnost i sigurnost Mazdutida na gubitak težine kod dijabetičara i pacijenata bez dijabetesa: sistematski pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih studija[J]. Granice u endokrinologiji, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Faza 2 randomizirano kontrolirano ispitivanje mazdutida kod odraslih Kineza s prekomjernom težinom ili odraslih s gojaznošću[J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Novi dvostruki agonist peptida nalik glukagonu-1 (GLP-1R) i glukagona (GCGR), Mazdutid (IBI362), ublažava hiperurikemiju kod hiperurikemičnih pacova[J]. Dijabetes, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Sigurnost i efikasnost dvostrukog agonista GLP-1 i glukagon receptora mazdutida (IBI362) 9 mg i 10 mg kod odraslih Kineza s prekomjernom težinom ili gojaznošću: randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje faze 1b s višestrukim rastućim dozama[J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Proizvod dostupan samo za istraživačku upotrebu:
