Cocer Peptides 
2 сарын өмнө
ЭНЭ Вэб сайтад тавигдсан БҮХ НИЙТЛЭЛ, БҮТЭЭГДЭХҮҮНИЙН МЭДЭЭЛЭЛ ЗӨВХӨН МЭДЭЭЛЭЛ ТҮГЭЭХ, БОЛОВСРУУЛАХ ЗОРИЛГООР БАЙНА.
Энэ вэб сайтад байгаа бүтээгдэхүүнүүд нь зөвхөн in vitro судалгаанд зориулагдсан болно. In vitro судалгаа (Латин: *шилэн дотор*, шилэн аяганд гэсэн утгатай) нь хүний биеэс гадуур явагддаг. Эдгээр бүтээгдэхүүн нь эмийн бүтээгдэхүүн биш бөгөөд АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргаа (FDA)-аас зөвшөөрөл аваагүй бөгөөд аливаа эрүүл мэндийн байдал, өвчин, эмгэгээс урьдчилан сэргийлэх, эмчлэх, эмчлэхэд ашиглах ёсгүй. Эдгээр бүтээгдэхүүнийг хүн, амьтны биед ямар ч хэлбэрээр нэвтрүүлэхийг хуулиар хатуу хориглоно.
Илүүдэл жин, таргалалт, бодисын солилцоо зэрэг бодисын солилцооны өвчлөл дэлхийн хэмжээнд өссөөр байгаа тул илүү үр дүнтэй эмчилгээний эмийг эрэлхийлэх нь анагаах ухааны салбарын халуун сэдэв болоод байна. Маздутид нь хос рецепторын шинэ агонистын хувьд GLP-1 рецептор болон глюкагон рецепторыг нэгэн зэрэг идэвхжүүлж чаддаг бөгөөд жин хасах, цусан дахь сахарын хэмжээг хянах онцгой үүрэг гүйцэтгэж, бодисын солилцооны өвчнийг эмчлэх шинэ боломжуудыг санал болгож байна.
Зураг 1 Маздутидын химийн бүтэц.
Маздутидын тойм
Маздутид нь GLP-1/глюкагон хос рецепторын агонист бөгөөд бодисын солилцооны өвчнийг эмчлэх шинэ эм юм. Сүүлийн хэдэн арван жилийн хугацаанд бодисын солилцооны өвчинд чиглэсэн эмийн бүтээн байгуулалт үргэлжилсээр байна. GLP-1 рецепторын агонистууд ба глюкагон рецепторын агонистууд нь дангаар нь хэрэглэхэд тодорхой эмчилгээний үр нөлөө үзүүлдэг боловч тэдгээр нь бас өөрийн гэсэн хязгаарлалттай байдаг. Эмчилгээний илүү тохиромжтой хувилбарыг эрэлхийлэхийн тулд судлаачид олон зорилтот түвшинд нэгэн зэрэг үйлчилж чадах эмийг хөгжүүлэхэд анхаарлаа хандуулж, Маздутидыг бий болгоход хүргэсэн. Үүнийг боловсруулах үйл явц нь клиникийн өмнөх нарийн судалгаа, олон үе шаттай эмнэлзүйн туршилтуудыг даван туулж, аюулгүй байдал, үр дүнтэй байдлыг аажмаар баталгаажуулсан.
Үйлдлийн механизм
(1) GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлэх
Цусан дахь глюкозын гомеостазын зохицуулалт: GLP-1 нь гэдэсний L эсүүдээс ялгардаг пептидийн даавар юм. GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлсний дараа Mazdutide нь цусан дахь глюкозыг олон замаар зохицуулдаг. Энэ нь нойр булчирхайн β эсүүдээр инсулины шүүрлийг дэмжиж, инсулины мэдрэмжийг сайжруулж, улмаар глюкозын шингээлт, хэрэглээг хурдасгаж, цусан дахь глюкозын хэмжээг бууруулдаг. Энэ нь нойр булчирхайн α эсээс глюкагоны шүүрлийг дарангуйлж, элэгний глюкозын ялгаралтыг бууруулж, цусан дахь глюкозын тогтвортой байдлыг хангана.
Ходоодны хоосолтыг удаашруулах: Маздутид нь GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлж, ходоод гэдэсний мэдрэлийн системд нөлөөлж, ходоодны хоосолтыг удаашруулдаг. Энэ нь ходоодонд хоол хүнс хадгалах хугацааг уртасгаж, ханасан байдлыг нэмэгдүүлж, хүнсний хэрэглээг бууруулж, жингээ хянахад тусалдаг.
Хоолны дуршлыг зохицуулах: GLP-1 рецептор идэвхжсэний дараа төв мэдрэлийн системд дохио дамжуулж, гипоталамусын тэжээлийн төвд үйлчилж, хоолны дуршилтай холбоотой нейропептидүүдийн шүүрлийг зохицуулах, тухайлбал, нейропептид Y (NPY)-ийн илэрхийлэлийг бууруулж, проопиомеланокортиныг (POMC) нэмэгдүүлэх, хоол хүнсээр дүүрэх мэдрэмжийг нэмэгдүүлдэг.
(2) Глюкагон рецепторыг идэвхжүүлэх
Эрчим хүчний зарцуулалтыг дэмжих: Маздутид глюкагон рецепторыг идэвхжүүлснээр өөхний задрал, тосны хүчлийн исэлдэлтийг дэмжиж, эрчим хүчний зарцуулалтыг нэмэгдүүлдэг. Нэмж дурдахад энэ нь 1-р уургийн (UCP1) ялгаралтыг сайжруулж, бор өөхний эд дэх термогенезийг дэмжиж, биеийн энергийн солилцоог сайжруулж, жин хасахад тусалдаг.
Глюкозын солилцооны зохицуулалт: Глюкагон рецепторыг идэвхжүүлснээр элэгний гликогенолиз ба глюконеогенезийг дэмждэг. Гэсэн хэдий ч, Mazdutide-ийн нөлөөн дор энэхүү сурталчилгааны нөлөө нь цусан дахь глюкозын түвшинг дээшлүүлдэггүй, харин GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлэх нөлөөтэй синергетик харилцан үйлчлэлээр цусан дахь глюкозын нарийн зохицуулалтыг бий болгодог. Цусан дахь глюкозын түвшин өндөр байх үед GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлснээр гипогликемийн нөлөө давамгайлдаг; Цусан дахь глюкозын түвшин бага байх үед глюкагон рецепторыг идэвхжүүлснээр гипергликемийн нөлөө нь гипогликеми үүсэхээс сэргийлдэг.
(3) Синергетик механизм
Маздутид нь GLP-1 рецептор болон глюкагон рецепторуудыг нэгэн зэрэг идэвхжүүлдэг. Эдгээр хоёр рецептороор идэвхжүүлсэн дохионы замууд нь илүү өргөн хүрээтэй, хүчтэй бодисын солилцооны зохицуулалтын нөлөө үзүүлэхийн тулд синергетик байдлаар ажилладаг. Жин хасах тухайд GLP-1 рецептор идэвхжсэнээр хоолны дуршлыг дарж, ходоодны хоосолтыг удаашруулж эрчим хүчний хэрэглээг бууруулдаг бол глюкагон рецептор идэвхжсэнээр эрчим хүчний зарцуулалтыг дэмждэг. Хоёр рецепторын синергетик үйлдэл нь жингээ хасахад илүү үр дүнтэй байдаг. Цусан дахь глюкозын зохицуулалтын хувьд хоёр рецепторын идэвхжүүлэлтийн үр нөлөө нь цусан дахь сахарын хэмжээг хэвийн хэмжээнд байлгах, хэт их хэлбэлзлээс зайлсхийхийн тулд бие биенээ нөхдөг.
3. Физиологийн нөлөө
(1) Жин хасах нөлөө
Эмнэлзүйн нотолгоо: Олон тооны эмнэлзүйн туршилтууд Маздутид нь жин хасахад ихээхэн нөлөө үзүүлдэг болохыг харуулсан. Илүүдэл жинтэй эсвэл таргалалттай насанд хүрэгчдэд зориулсан судалгаагаар 24 долоо хоногийн турш Маздутид (хамгийн их тун нь 6 мг) хэрэглэснээр жин дунджаар 6.7% -11.3% буурсан бол плацебо бүлгийнхэн 1.0% жин нэмсэн байна. Төрөл бүрийн тунгийн бүлгүүдийн дунд 4.5 мг ба 6 мг тунгаар Маздутид нь жин хасах илүү үр нөлөөг харуулсан ба плацеботой харьцуулахад эмчилгээний ялгаа -7.7% -аас -12.3% хооронд хэлбэлздэг (P <0.0001). 680 оролцогчийг хамарсан системчилсэн тойм болон мета-шинжилгээнд Маздутид жингээ хасахад плацеботой харьцуулахад мэдэгдэхүйц давуу талыг харуулсан бөгөөд дундаж зөрүү (MD) -6.22% (95% итгэлийн интервал [CI]: -8.02% -4.41%) байна.
Зураг 2 Биеийн жингийн үр ашгийн эцсийн цэгүүд. a 24 дэх долоо хоногт биеийн жингийн суурь үзүүлэлтээс гарсан өөрчлөлт. b Цаг хугацаа өнгөрөхөд биеийн жингийн суурь үзүүлэлтээс гарсан өөрчлөлт.
(2) Гликемийн зохицуулалтын нөлөө
2-р хэлбэрийн бодисын солилцоотой өвчтөнүүдэд үзүүлэх нөлөө: 2-р хэлбэрийн бодисын солилцооны эмгэг бүхий өвчтөнүүдэд Маздутид нь гемоглобины A1c (HbA1c) болон өлсгөлөнгийн цусан дахь глюкозын түвшинг үр дүнтэй бууруулдаг. Санамсаргүй, давхар сохор, плацебо хяналттай 2-р үе шаттай эмнэлзүйн туршилтаар 20 долоо хоногийн турш Маздутидын эмчилгээг (дээд тал нь 6 мг тунгаар) авсан бодисын солилцооны 2-р хэлбэрийн өвчтөнүүдэд HbA1c-ийн дундаж өөрчлөлт -1.41% -1.67% хооронд хэлбэлзэж байсан бол плацебо бүлгийнхтэй харьцуулахад статистикийн хувьд мэдэгдэхүйц өөрчлөлт 03% байна. плацебо (P <0.0001). Өвчтөнүүдийн биеийн жин мэдэгдэхүйц буурч, дундаж өөрчлөлт нь тунгаас хамааралтай хамаарлыг харуулж, -7.1% хүртэл байна.
Цусан дахь глюкозын зохицуулалтын давуу талууд: Маздутид нь цусан дахь глюкозын түвшинг бууруулаад зогсохгүй цусан дахь глюкозын хэлбэлзлийг сайжруулж, гипогликемийн эрсдлийг бууруулдаг. Уламжлалт чихрийн шижингийн эсрэг эмүүдтэй харьцуулахад түүний хос рецептор агонист үйл ажиллагааны механизм нь цусан дахь глюкозын зохицуулалтыг илүү нарийвчлалтай, цогц болгож, улмаар өвчтөний амьдралын чанар, урт хугацааны прогнозыг сайжруулдаг.
(3) Зүрх судасны болон бодисын солилцооны үзүүлэлтүүдэд үзүүлэх нөлөө
Цусны даралтын зохицуулалт: Маздутид нь систолын болон диастолын цусны даралтыг бууруулдаг. Системчилсэн тойм болон мета-шинжилгээнүүд нь плацеботой харьцуулахад Mazdutide нь систолын цусны даралтыг дунджаар -7.57 ммМУБ (95% CI: -11.17-аас -3.98 ммМУБ) -аар бууруулдаг болохыг харуулж байна; диастолын цусны даралтыг бууруулахын тулд MD нь -2.98 ммМУБ (95% CI: -5.74-аас -0.22 ммМУБ) байв. Энэ нь Mazdutide-ийн олон механизм, тухайлбал судасны эндотелийн үйл ажиллагааг сайжруулах, захын судасны эсэргүүцлийг бууруулах, ус-натрийн тэнцвэрийг зохицуулах зэрэгтэй холбоотой байж болох юм.
Липидийн зохицуулалт: Маздутид нь липидийн профайлыг үр дүнтэй зохицуулдаг. Нийт холестерин (MD = -16.82%, 95% CI: -24.52-аас -9.13%), триглицерид (MD = -43.29%, 95% CI: -61.57-аас -25.01%), бага нягтралтай липопротейн (MD = -17.5% -175.0%) -ийг бууруулдаг. -8.60% -ийн түвшин, мөн өндөр нягтралтай липопротейнд тодорхой зохицуулалтын нөлөө үзүүлдэг (MD = -7.54%, 95% CI: -11.26-аас -3.83%). Эдгээр нөлөө нь зүрх судасны өвчний эрсдлийг бууруулж, зүрх судасны тогтолцоонд хамгаалалтын нөлөө үзүүлдэг.
(4) Гиперурикемид үзүүлэх нөлөө
Амьтны туршилтын нотолгоо: Гиперурикеми (HUA) хархны загварын судалгаагаар 0.05 мг/кг ба 0.075 мг/кг Маздутид (3 өдөр тутамд) арьсан доорх тарилга нь харханд сийвэнгийн шээсний хүчлийн (SUA) түвшинг мэдэгдэхүйц бууруулсан. HUA бүлэгтэй харьцуулахад Maz-MD болон Maz-HD бүлэгт SUA болон ийлдэс дэх креатинины (SCr) түвшин мэдэгдэхүйц буурч, Maz-MD бүлэгт шээсний уургийн (U-Pro) түвшин мөн мэдэгдэхүйц буурсан байна. Нэмж дурдахад, Маздутид нь HUA харханд бөөрний гистопатологийн өөрчлөлтийг сайжруулсан.
Зураг 3 a: Цаг хугацаа өнгөрөхөд биеийн жингийн суурь үзүүлэлтээс гарсан өөрчлөлт. б: Жин хасах зорилтод хүрсэн оролцогчдын хувь.
Хэрэглээний судалгаа
(1) Эмнэлзүйн туршилтын явц
Эрт эмнэлзүйн туршилтууд: 1-р үе шатны эмнэлзүйн туршилтууд нь голчлон Маздутидын аюулгүй байдал, тэсвэрлэх чадвар, урьдчилсан үр нөлөөг үнэлсэн. Санамсаргүй байдлаар, плацебо хяналттай, олон тунгаар нэмэгдүүлэх 1b үе шаттай туршилтаар илүүдэл жинтэй эсвэл таргалалттай насанд хүрэгчдэд Маздутид (10 мг хүртэл) өөр өөр тунгаар хэрэглэсэн. Үр дүн нь Маздутидыг энэ тунгийн хүрээнд сайн тэсвэрлэж, ноцтой гаж нөлөө илрээгүй бөгөөд жингийн мэдэгдэхүйц бууралт ажиглагдсан.
2-р үе шатны эмнэлзүйн туршилт: 2-р үе шатны эмнэлзүйн туршилт нь өөр өөр популяцид Маздутидын үр нөлөө, аюулгүй байдлыг баталгаажуулсан. 2-р хэлбэрийн бодисын солилцооны эмгэг бүхий Хятад өвчтөнүүдэд чиглэсэн 2-р шатны туршилтаар Маздутид нь HbA1c болон биеийн жинг бууруулахад чухал нөлөө үзүүлж, плацебо бүлгийнхтэй харьцуулахад аюулгүй байдлыг харуулсан. Нийтлэг гаж нөлөө нь суулгалт, дотор муухайрах зэрэг ходоод гэдэсний замын бага ба дунд зэргийн урвал байв. Илүүдэл жинтэй эсвэл таргалалттай насанд хүрэгчдэд зориулсан 2-р шатны туршилтаар 24 долоо хоногийн турш Маздутидын эмчилгээ (6 мг хүртэл) жин хасах үр дүнтэй, аюулгүй байдлыг харуулсан.
(2) Бусад эмтэй харьцуулсан судалгаа
GLP-1 рецепторын агонистуудтай харьцуулах: Уламжлалт GLP-1 рецептор агонистуудтай харьцуулахад Маздутид нь GLP-1 рецептор болон глюкагон рецепторыг давхар идэвхжүүлдэг тул жин хасах, цусан дахь глюкозын зохицуулалтад илүү чухал нөлөө үзүүлдэг. Зарим судалгаагаар Маздутид нь эмчилгээний ижил хугацаанд GLP-1 рецепторын агонистуудаас илүү их жин хасаж, цусан дахь глюкозын хяналтанд өндөр тогтвортой байдлыг харуулсан.
Чихрийн шижингийн эсрэг бусад эмүүдтэй харьцуулах: Чихрийн шижингийн эсрэг уламжлалт аман эмүүдтэй харьцуулахад Маздутид нь цусан дахь глюкозыг үр дүнтэй бууруулаад зогсохгүй жингээ хасах, зүрх судасны бодисын солилцоог сайжруулах зэрэг нэмэлт үр өгөөжийг өгдөг.
Дүгнэлт
GLP-1/глюкагон хос рецепторын агонистын хувьд Маздутид нь бодисын солилцоог зохицуулах хоёр чухал рецепторыг нэгэн зэрэг идэвхжүүлснээр энергийн солилцоо, цусан дахь глюкоз, цусны даралт, цусан дахь липидийн иж бүрэн зохицуулалтыг бий болгож, нэг рецепторын өмнөхтэй харьцуулахад илүү өргөн хүрээтэй, хүчтэй эмчилгээний үр нөлөөг харуулдаг. Маздутид нь таргалалт, 2-р хэлбэрийн бодисын солилцоо, гиперурикеми зэрэг янз бүрийн бодисын солилцооны эмгэгүүдэд ихээхэн амлалт өгдөг.
Эх сурвалжууд
[1] Жан Б, Чен З, Чен Ж, нар. 2-р хэлбэрийн чихрийн шижинтэй Хятад өвчтөнд Маздутид эмийн үр ашиг, аюулгүй байдал: Санамсаргүй байдлаар, давхар сохор, плацебо хяналттай 2-р үе шатны туршилт[J]. Чихрийн шижингийн тусламж үйлчилгээ, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Чихрийн шижинтэй болон чихрийн шижингүй өвчтөнүүдийн жингийн алдагдалд Маздутидын үр нөлөө, аюулгүй байдал: санамсаргүй хяналттай туршилтуудын системчилсэн тойм, мета-шинжилгээ [J]. Эндокринологийн хил хязгаар, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Хятадын илүүдэл жинтэй насанд хүрэгчид эсвэл таргалалттай насанд хүрэгчдэд маздутидын 2-р үе шатны санамсаргүй хяналттай туршилт[J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Шинэ глюкагон төст пептид-1 (GLP-1R) ба глюкагон (GCGR) рецепторын хос агонист, Маздутид (IBI362) нь гиперурикемитэй харханд гиперурикеми өвчнийг намдаана[J]. Чихрийн шижин, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Илүүдэл жинтэй эсвэл таргалалттай хятад насанд хүрэгчдэд GLP-1 ба глюкагон рецепторын хос агонист маздутидын (IBI362) 9 мг ба 10 мг-ийн аюулгүй байдал, үр нөлөө: Санамсаргүй байдлаар, плацебо хяналттай, олон тунгаар нэмэгдэх 1b фазын туршилт[J]. Eclinical Medicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Зөвхөн судалгааны зориулалтаар ашиглах боломжтой бүтээгдэхүүн:
