Cocer Peptides 
2 kuukautta sitten
KAIKKI TÄLLÄ VERKKOSIVUSTOLLA TARKOITETUT ARTIKKELI JA TUOTETIEDOT ON AINOASTAAN TIEDON LEVITTÄMISTÄ JA KOULUTUSTARKOITUKSISTA.
Tällä sivustolla olevat tuotteet on tarkoitettu yksinomaan in vitro -tutkimukseen. In vitro -tutkimusta (latinaksi: *lasissa*, tarkoittaa lasitavaroita) tehdään ihmiskehon ulkopuolella. Nämä tuotteet eivät ole lääkkeitä, niitä ei ole hyväksynyt Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA), eikä niitä saa käyttää minkään sairauden, sairauden tai vaivan ehkäisyyn, hoitoon tai parantamiseen. Näiden tuotteiden vieminen ihmisen tai eläimen kehoon missään muodossa on lailla ehdottomasti kiellettyä.
Samalla kun aineenvaihduntasairauksien, kuten ylipainon, lihavuuden ja diabeteksen ilmaantuvuus lisääntyy maailmanlaajuisesti, tehokkaampien terapeuttisten lääkkeiden etsimisestä on tullut kuuma aihe lääketieteen alalla. Mazdutide uutena kaksoisreseptorin agonistina voi aktivoida samanaikaisesti GLP-1-reseptorin ja glukagonireseptorin, ja sen odotetaan olevan ainutlaatuinen painonpudotuksessa ja verensokerin hallinnassa tarjoten uusia mahdollisuuksia aineenvaihduntasairauksien hoitoon.
Kuva 1 Mazdutiden kemiallinen rakenne.
Yleiskatsaus Mazdutidesta
Mazdutide on GLP-1/glukagoni-kaksoisreseptoriagonisti, uusi lääke aineenvaihduntasairauksien hoitoon. Muutaman viime vuosikymmenen aikana aineenvaihduntasairauksiin kohdistuva lääkekehitys on jatkunut. GLP-1-reseptoriagonistit ja glukagonireseptoriagonistit ovat osoittaneet tiettyjä terapeuttisia vaikutuksia käytettäessä yksinään, mutta niillä on myös omat rajoituksensa. Ideaalisen hoitovaihtoehdon etsimiseksi tutkijat ovat keskittyneet kehittämään lääkkeitä, jotka voivat vaikuttaa useisiin kohteisiin samanaikaisesti, mikä on johtanut Mazdutiden luomiseen. Sen kehitysprosessi on läpikäynyt tiukat prekliiniset tutkimukset ja monivaiheiset kliiniset kokeet, jotka ovat vähitellen vahvistaneet sen turvallisuuden ja tehon.
Toimintamekanismi
(1) GLP-1-reseptorin aktivointi
Verensokerin homeostaasin säätely: GLP-1 on suoliston L-solujen erittämä peptidihormoni. GLP-1-reseptorin aktivoinnin jälkeen Mazdutide säätelee verensokeria useiden eri reittien kautta. Se edistää haiman β-solujen insuliinin eritystä, lisää insuliiniherkkyyttä, mikä nopeuttaa glukoosin ottoa ja käyttöä sekä alentaa verensokeritasoja. Se estää glukagonin erittymistä haiman α-soluista ja vähentää maksan glukoosituotantoa, mikä edelleen ylläpitää verensokerin vakautta.
Mahalaukun tyhjentymisen viivästyminen: Mazdutide aktivoi GLP-1-reseptorin, joka vaikuttaa maha-suolikanavan hermostoon ja hidastaa mahalaukun tyhjenemistä. Tämä pidentää ruoan pidättymistä mahalaukussa, lisää kylläisyyttä ja vähentää ruoan saantia, mikä auttaa painonhallinnassa.
Ruokahalun säätely: GLP-1-reseptorin aktivoitumisen jälkeen signaalit välittyvät keskushermostoon, jotka vaikuttavat hypotalamuksen ruokintakeskukseen säätelemään ruokahaluon liittyvien neuropeptidien eritystä, kuten vähentämään neuropeptidi Y:n (NPY) ilmentymistä ja lisäämään proopiomelanokortiinin (POMC) ilmentymistä, mikä indusoi kylläisyyden tunnetta ja vähentää ruoan saantia.
(2) Glukagonireseptorien aktivointi
Energiankulutuksen edistäminen: Kun Mazdutide aktivoi glukagonireseptorin, se edistää rasvan hajoamista ja rasvahappojen hapettumista, mikä lisää energiankulutusta. Lisäksi se säätelee irrottavan proteiini 1:n (UCP1) ilmentymistä, edistää lämpösyntymistä ruskeassa rasvakudoksessa, tehostaa entisestään kehon energia-aineenvaihduntaa ja auttaa painonpudotuksessa.
Glukoosiaineenvaihdunnan säätely: Glukagonireseptorien aktivointi edistää maksan glykogenolyysiä ja glukoneogeneesiä. Mazdutiden vaikutuksen alaisena tämä edistävä vaikutus ei kuitenkaan pelkästään nosta verensokeritasoja, vaan sen sijaan saavuttaa tarkan verensokerin säätelyn synergistisen vuorovaikutuksen kautta GLP-1-reseptorin aktivointivaikutusten kanssa. Kun veren glukoositasot ovat korkeita, GLP-1-reseptorin aktivoitumisen välittämä hypoglykeeminen vaikutus on vallitseva; kun verensokeritasot ovat alhaiset, glukagonireseptorin aktivoitumisen välittämä hyperglykeeminen vaikutus estää hypoglykemian.
(3) Synergistinen mekanismi
Mazdutide aktivoi samanaikaisesti sekä GLP-1-reseptoreita että glukagonireseptoreita. Näiden kahden reseptorin aktivoimat signalointireitit toimivat synergistisesti saadakseen aikaan kattavamman ja tehokkaamman metabolisen säätelyvaikutuksen. Painonpudotuksen kannalta GLP-1-reseptorin aktivaatio vähentää energian saantia estämällä ruokahalua ja hidastamalla mahalaukun tyhjenemistä, kun taas glukagonireseptorin aktivaatio edistää energiankulutusta. Molempien reseptoreiden synergistinen vaikutus saavuttaa tehokkaammin painonpudotuksen. Verensokerin säätelyssä molempien reseptoriaktivaatioiden vaikutukset täydentävät toisiaan, jotta verensokeri pysyy normaalialueella ja vältetään liialliset vaihtelut.
3. Fysiologiset vaikutukset
(1) Painonpudotusvaikutukset
Kliiniset todisteet: Useat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että Mazdutidella on merkittäviä painonpudotusvaikutuksia. Ylipainoisille tai lihaville aikuisille kohdistetuissa tutkimuksissa vuonna 24 viikon Mazdutide-hoito (maksimiannos 6 mg) johti keskimääräiseen painonpudotukseen 6,7–11,3 %, kun taas lumeryhmässä paino nousi 1,0 %. Eri annosryhmissä Mazdutide 4,5 mg:lla ja 6 mg:lla osoitti selvempiä painonpudotusvaikutuksia, ja hoitoerot lumelääkkeeseen verrattuna vaihtelivat -7,7 %:sta -12,3 %:iin (P < 0,0001). Systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä, johon osallistui 680 osallistujaa, Mazdutide osoitti merkittävän edun plaseboon verrattuna painonpudotuksessa keskimääräisellä erolla (MD) -6,22 % (95 %:n luottamusväli [CI]: -8,02 % - -4,41 %).
Kuva 2 Kehon painon tehokkuuden päätepisteet. a Ruumiinpainon prosentuaalinen muutos lähtötasosta viikolla 24. b Kehonpainon prosentuaalinen muutos lähtötasosta ajan myötä.
(2) Glykeemisen säätelyn vaikutukset
Vaikutukset tyypin 2 diabeetikoihin: Mazdutide alentaa tehokkaasti hemoglobiini A1c:tä (HbA1c) ja paastoveren glukoositasoja potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes. Aiheeseen liittyvässä satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheen 2 kliinisessä tutkimuksessa tyypin 2 diabetespotilailla, jotka saivat Mazdutide-hoitoa (enintään 6 mg:n annoksella) 20 viikon ajan, havaittiin HbA1c:n keskimääräinen muutos -1,41 %:sta -1,67 %:iin, kun taas lumeryhmässä muutos oli 0,03 % verrattuna tilastollisesti merkitsevään eroon 0,03 %. Potilaiden ruumiinpaino laski myös merkittävästi, ja keskimääräinen prosentuaalinen muutos osoitti annoksesta riippuvaa suhdetta ja oli jopa -7,1 %.
Edut verensokerin säätelyssä: Mazdutide ei ainoastaan alenna verensokeria, vaan myös parantaa verensokerin vaihtelua ja vähentää hypoglykeemisten tapahtumien riskiä. Perinteisiin diabeteslääkkeisiin verrattuna sen kaksoisreseptoriagonistivaikutusmekanismilla saavutetaan tarkempi ja kattavampi verensokerin säätely, mikä parantaa potilaiden elämänlaatua ja pitkän aikavälin ennustetta.
(3) Vaikutukset kardiovaskulaarisiin ja aineenvaihdunnan indikaattoreihin
Verenpaineen säätely: Mazdutide alentaa sekä systolista että diastolista verenpainetta. Systemaattiset katsaukset ja meta-analyysit osoittavat, että plaseboon verrattuna Mazdutide alentaa systolista verenpainetta keskimääräisellä erolla (MD) -7,57 mmHg (95 % CI: -11,17 - -3,98 mmHg); diastolisen verenpaineen alentamiseksi MD oli -2,98 mmHg (95 % CI: -5,74 - -0,22 mmHg). Tämä voi johtua Mazdutiden useista mekanismeista, mukaan lukien verisuonten endoteelin toiminnan parantaminen, perifeerisen verisuonten vastuksen vähentäminen ja vesi-natrium-tasapainon säätely.
Lipidisäätely: Mazdutide säätelee tehokkaasti lipidiprofiileja. Se alentaa kokonaiskolesterolia (MD = -16,82%, 95 % CI: -24,52 - -9,13 %), triglyseridejä (MD = -43,29%, 95 % CI: -61,57 - -25,01 %) ja matalatiheyksistä lipoproteiinia (MD = -17,07%, -17,07%, -6 %), samalla kun 5,0 %:n tasoa -2 -8 %. joilla on tietty säätelyvaikutus korkeatiheyksiseen lipoproteiiniin (MD = -7,54%, 95 % CI: -11,26 - -3,83 %). Nämä vaikutukset auttavat vähentämään sydän- ja verisuonisairauksien riskiä ja niillä on suojaava vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään.
(4) Vaikutukset hyperurikemiaan
Eläinkokeellinen näyttö: Hyperurikemian (HUA) rottamallitutkimuksessa ihonalainen injektio 0,05 mg/kg ja 0,075 mg/kg Mazdutidea (3 päivän välein) alensi merkittävästi seerumin virtsahappopitoisuutta (SUA) rotilla. HUA-ryhmään verrattuna SUA- ja seerumin kreatiniini (SCr) -tasot laskivat merkittävästi Maz-MD- ja Maz-HD-ryhmissä, ja myös virtsan proteiini (U-Pro) -tasot laskivat merkittävästi Maz-MD-ryhmässä. Lisäksi Mazdutide paransi munuaisten histopatologisia muutoksia HUA-rotissa.
Kuva 3 a: Ruumiinpainon prosenttimuutos lähtötasosta ajan kuluessa. b: Painonpudotustavoitteen saavuttaneiden osallistujien osuus.
Sovellustutkimus
(1) Kliinisen tutkimuksen edistyminen
Varhaiset kliiniset tutkimukset: Varhaisen vaiheen 1 kliinisissä tutkimuksissa arvioitiin ensisijaisesti Mazdutiden turvallisuutta, siedettävyyttä ja alustavaa tehoa. Satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, usean annoksen eskalaatiovaiheen 1b tutkimuksessa aikuisille, jotka olivat ylipainoisia tai lihavia, annettiin erilaisia Mazdutide-annoksia (jopa 10 mg). Tulokset osoittivat, että Mazdutide oli hyvin siedetty tällä annosalueella, eikä vakavia haittatapahtumia raportoitu, ja huomattavaa painonpudotusta havaittiin.
Vaiheen 2 kliininen tutkimus: Vaiheen 2 kliininen tutkimus vahvisti edelleen Mazdutiden tehokkuuden ja turvallisuuden eri väestöryhmissä. Vaiheen 2 tutkimuksessa, joka kohdistui tyypin 2 diabetesta sairastaviin kiinalaisiin potilaisiin, Mazdutide osoitti merkittäviä vaikutuksia HbA1c:n ja kehon painon alentamiseen, ja turvallisuus oli verrattavissa lumeryhmään. Yleiset haittavaikutukset olivat pääasiassa lieviä tai keskivaikeita maha-suolikanavan reaktioita, kuten ripulia ja pahoinvointia. Vaiheen 2 tutkimuksessa, joka kohdistui ylipainoisiin tai liikalihaviin aikuisiin, 24 viikon Mazdutide-hoito (enintään 6 mg) osoitti hyvää painonpudotuksen tehoa ja turvallisuutta.
(2) Vertailevat tutkimukset muiden lääkkeiden kanssa
Vertailu GLP-1-reseptoriagonisteihin: Perinteisiin GLP-1-reseptoriagonisteihin verrattuna Mazdutidella voi olla merkittävämpiä vaikutuksia painonpudotukseen ja verensokerin säätelyyn, koska se aktivoi GLP-1-reseptoreita ja glukagonireseptoreita. Joissakin tutkimuksissa Mazdutide saavutti suuremman painonpudotuksen kuin tietyt GLP-1-reseptoriagonistit saman hoitojakson aikana ja osoitti erinomaisen stabiilisuuden verensokerin hallinnassa.
Vertailu muihin diabeteslääkkeisiin: Verrattuna perinteisiin oraalisiin diabeteslääkkeisiin Mazdutide ei ainoastaan alenna tehokkaasti verensokeria, vaan tarjoaa myös lisäetuja, kuten painonpudotuksen ja paremmat kardiovaskulaariset aineenvaihduntamerkit.
Johtopäätös
GLP-1/glukagonin kaksoisreseptorin agonistina Mazdutide saavuttaa kattavan energia-aineenvaihdunnan, verensokerin, verenpaineen ja veren lipidien säätelyn aktivoimalla samanaikaisesti kaksi tärkeää metabolista säätelyreseptoria, mikä osoittaa kattavampia ja tehokkaampia terapeuttisia vaikutuksia kuin yksittäisillä reseptorin agonisteilla. Mazdutidilla on merkittävä lupaus erilaisiin aineenvaihduntahäiriöihin, mukaan lukien liikalihavuus, tyypin 2 diabetes ja hyperurikemia.
Lähteet
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et ai. Mazdutiden teho ja turvallisuus kiinalaisilla potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaiheen 2 koe[J]. Diabetes Care, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et ai. Mazdutiden teho ja turvallisuus painonpudotuksessa diabeetikoilla ja ei-diabeettisilla potilailla: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista [J]. Endokrinologian rajat, 2024, 15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z et ai. Vaiheen 2 satunnaistettu kontrolloitu koe mazdutidista kiinalaisilla ylipainoisilla tai lihavilla aikuisilla [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Uusi glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1R) ja glukagoni (GCGR) reseptorin kaksoisagonisti, mazdutide (IBI362), heikentää hyperurikemiaa hyperurikeemisissä rotissa[J]. Diabetes, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et ai. GLP-1:n ja glukagonireseptorin kaksoisagonistin mazdutidin (IBI362) 9 mg ja 10 mg turvallisuus ja teho kiinalaisilla aikuisilla, joilla on ylipainoa tai liikalihavuutta: Satunnaistettu, lumekontrolloitu, useita nousevia annoksia sisältävä vaihe 1b -tutkimus [J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Tuote saatavilla vain tutkimuskäyttöön:
