Na Cocer Peptides 
Miezi 2 iliyopita
MAKALA NA TAARIFA ZOTE ZA BIDHAA ZINAZOTOLEWA KWENYE TOVUTI HII NI KWA AJILI YA KUSAMBAZA HABARI NA MAKUSUDI YA ELIMU PEKEE.
Bidhaa zinazotolewa kwenye tovuti hii zimekusudiwa kwa ajili ya utafiti wa vitro pekee. Utafiti wa in vitro (Kilatini: *in glass*, maana yake katika vyombo vya kioo) unafanywa nje ya mwili wa binadamu. Bidhaa hizi si za dawa, hazijaidhinishwa na Mamlaka ya Chakula na Dawa ya Marekani (FDA), na hazipaswi kutumiwa kuzuia, kutibu au kuponya hali yoyote ya matibabu, ugonjwa au maradhi. Ni marufuku kabisa na sheria kuingiza bidhaa hizi katika mwili wa binadamu au wanyama kwa namna yoyote.
Kadiri matukio ya magonjwa ya kimetaboliki kama vile uzito kupita kiasi, unene kupita kiasi, na kisukari yanapoendelea kuongezeka duniani, utafutaji wa dawa bora zaidi za matibabu umekuwa mada kuu katika uwanja wa matibabu. Mazdutide, kama riwaya ya kipokezi agonisti mbili, inaweza kuamilisha kipokezi cha GLP-1 kwa wakati mmoja na kipokezi cha glucagon, na inatarajiwa kuchukua jukumu la kipekee katika kupunguza uzito na kudhibiti sukari ya damu, ikitoa fursa mpya za matibabu ya magonjwa ya kimetaboliki.
Kielelezo 1 Muundo wa kemikali wa Mazdutide.
Muhtasari wa Mazdutide
Mazdutide ni GLP-1/glucagon dual receptor agonist, dawa mpya ya kutibu magonjwa ya kimetaboliki. Katika miongo michache iliyopita, maendeleo ya madawa ya kulevya yanayolenga magonjwa ya kimetaboliki yameendelea kusonga mbele. Vipokezi vya GLP-1 na vipokezi vya glucagon vimeonyesha athari fulani za matibabu zinapotumiwa peke yao, lakini pia zina mapungufu yao wenyewe. Ili kutafuta chaguo bora zaidi la matibabu, watafiti wamezingatia kutengeneza dawa ambazo zinaweza kuchukua hatua kwa malengo mengi kwa wakati mmoja, na kusababisha kuundwa kwa Mazdutide. Mchakato wa ukuzaji wake umepitia tafiti kali za kliniki na majaribio ya kliniki ya hatua nyingi, hatua kwa hatua kuthibitisha usalama na ufanisi wake.
Utaratibu wa Utendaji
(1) Uanzishaji wa Kipokeaji cha GLP-1
Udhibiti wa homeostasis ya sukari ya damu: GLP-1 ni homoni ya peptidi iliyotolewa na seli za matumbo za L. Baada ya kuamsha kipokezi cha GLP-1, Mazdutide inadhibiti sukari ya damu kupitia njia nyingi. Inakuza usiri wa insulini na seli za β za kongosho, huongeza usikivu wa insulini, na hivyo kuharakisha uchukuaji na utumiaji wa glukosi, na kupunguza viwango vya sukari ya damu. Inazuia usiri wa glucagon kutoka kwa seli za α za kongosho na hupunguza pato la sukari ya ini, na kudumisha utulivu wa sukari ya damu.
Kuchelewesha Utoaji wa Tumbo: Mazdutide huwasha kipokezi cha GLP-1, kinachofanya kazi kwenye mfumo wa neva wa utumbo ili kupunguza utokaji wa tumbo. Hii huongeza uhifadhi wa chakula tumboni, kuongeza shibe na kupunguza ulaji wa chakula, na hivyo kusaidia kudhibiti uzito.
Udhibiti wa hamu ya kula: Baada ya kuwezesha kipokezi cha GLP-1, mawimbi hupitishwa kwa mfumo mkuu wa neva, ikitenda kwenye kituo cha kulisha cha hipothalami ili kudhibiti usiri wa neuropeptidi zinazohusiana na hamu ya kula, kama vile kupunguza usemi wa neuropeptide Y (NPY) na kuongeza mwonekano wa proopiomelanocortin (POMC), na hivyo kusababisha utimilifu wa chakula.
(2) Uanzishaji wa vipokezi vya glucagon
Kukuza matumizi ya nishati: Wakati kipokezi cha glucagon kinapowashwa na Mazdutide, inakuza uvunjaji wa mafuta na uoksidishaji wa asidi ya mafuta, na kuongeza matumizi ya nishati. Zaidi ya hayo, inasimamia usemi wa kuunganisha protini 1 (UCP1), kukuza thermogenesis katika tishu za adipose kahawia, kuimarisha zaidi kimetaboliki ya nishati ya mwili na kusaidia katika kupoteza uzito.
Udhibiti wa kimetaboliki ya glukosi: Uanzishaji wa vipokezi vya glucagon hukuza glycogenolysis ya ini na glukoneojenesisi. Hata hivyo, chini ya ushawishi wa Mazdutide, athari hii ya uendelezaji haipandishi tu viwango vya glukosi kwenye damu bali hufanikisha udhibiti sahihi wa glukosi ya damu kupitia mwingiliano wa ushirikiano na athari za kuwezesha vipokezi vya GLP-1. Viwango vya sukari ya damu vinapokuwa juu, athari ya hypoglycemic inayopatanishwa na uanzishaji wa vipokezi vya GLP-1 hutawala; viwango vya glukosi katika damu vinapokuwa chini, athari ya hyperglycemic inayopatanishwa na uanzishaji wa vipokezi vya glucagon huzuia hypoglycemia.
(3) Utaratibu wa Kushirikiana
Mazdutide wakati huo huo huwasha vipokezi vyote vya GLP-1 na vipokezi vya glucagon. Njia za kuashiria zilizoamilishwa na vipokezi hivi viwili hufanya kazi kwa ushirikiano ili kutoa athari pana zaidi na yenye nguvu ya udhibiti wa kimetaboliki. Kwa upande wa kupunguza uzito, uanzishaji wa vipokezi vya GLP-1 hupunguza ulaji wa nishati kwa kukandamiza hamu ya kula na kuchelewesha kutokwa na tumbo, wakati uanzishaji wa vipokezi vya glucagon hukuza matumizi ya nishati. Kitendo cha ushirikiano cha vipokezi vyote viwili kwa ufanisi zaidi hufanikisha kupunguza uzito. Kwa upande wa udhibiti wa glukosi katika damu, athari za kuwezesha vipokezi vyote viwili hukamilishana ili kudumisha glukosi katika kiwango cha kawaida na kuepuka kushuka kwa thamani kupita kiasi.
3. Athari za Kifiziolojia
(1) Madhara ya Kupunguza Uzito
Ushahidi wa kimatibabu: Majaribio mengi ya kliniki yameonyesha kuwa Mazdutide ina madhara makubwa ya kupoteza uzito. Katika tafiti zilizolenga watu wazima walio na uzito kupita kiasi au feta, wiki 24 za matibabu ya Mazdutide (pamoja na kipimo cha juu cha 6 mg) ilisababisha kupoteza uzito kwa wastani wa 6.7% -11.3%, wakati kundi la placebo lilipata faida ya 1.0%. Kati ya vikundi tofauti vya kipimo, Mazdutide katika kipimo cha 4.5 mg na 6 mg ilionyesha athari dhahiri zaidi za kupunguza uzito, na tofauti za matibabu ikilinganishwa na placebo kutoka -7.7% hadi -12.3% (P <0.0001). Katika ukaguzi wa kimfumo na uchanganuzi wa meta uliohusisha washiriki 680, Mazdutide ilionyesha faida kubwa kuliko placebo katika kupunguza uzito, na tofauti ya wastani (MD) ya -6.22% (muda wa kujiamini wa 95% [CI]: -8.02% hadi -4.41%).
Mchoro 2 Viwango vya ufanisi wa uzito wa mwili. a Asilimia ya mabadiliko kutoka msingi katika uzito wa mwili katika wiki ya 24. b Asilimia ya mabadiliko kutoka ya msingi katika uzito wa mwili baada ya muda.
(2) Athari za Udhibiti wa Glycemic
Athari kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2: Kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2, Mazdutide hupunguza kwa ufanisi hemoglobin A1c (HbA1c) na viwango vya sukari ya damu ya haraka. Katika jaribio la kliniki la Awamu ya 2 lililodhibitiwa nasibu, vipofu maradufu, vilivyodhibitiwa na placebo, wagonjwa walio na ugonjwa wa kisukari cha aina ya 2 ambao walipata matibabu ya Mazdutide (kwa kipimo cha juu cha 6 mg) kwa wiki 20, walionyesha mabadiliko ya wastani katika HbA1c kutoka -1.41% hadi -1.67%, wakati kundi la placebo lilionyesha mabadiliko ya chini ya 0.03% ikilinganishwa na placebo. 0.0001). Wagonjwa pia walipata upungufu mkubwa wa uzito wa mwili, na mabadiliko ya wastani ya asilimia kuonyesha uhusiano unaotegemea kipimo, kufikia hadi -7.1%.
Manufaa katika udhibiti wa glukosi ya damu: Mazdutide sio tu inapunguza viwango vya sukari kwenye damu lakini pia inaboresha utofauti wa glukosi ya damu na kupunguza hatari ya matukio ya hypoglycemia. Ikilinganishwa na dawa za kitamaduni za antidiabetic, utaratibu wake wa utendaji wa vipokezi viwili hufanikisha udhibiti kamili na wa kina wa glukosi ya damu, na hivyo kuboresha ubora wa maisha ya wagonjwa na ubashiri wa muda mrefu.
(3) Athari kwa viashiria vya moyo na mishipa na kimetaboliki
Udhibiti wa shinikizo la damu: Mazdutide hupunguza shinikizo la damu la systolic na diastoli. Mapitio ya utaratibu na uchambuzi wa meta unaonyesha kuwa ikilinganishwa na placebo, Mazdutide inapunguza shinikizo la damu la systolic kwa tofauti ya wastani (MD) ya -7.57 mmHg (95% CI: -11.17 hadi -3.98 mmHg); kwa kupunguza shinikizo la damu la diastoli, MD ilikuwa -2.98 mmHg (95% CI: -5.74 hadi -0.22 mmHg). Hii inaweza kuhusishwa na mifumo mingi ya Mazdutide, ikijumuisha kuboresha utendakazi wa mwisho wa mishipa, kupunguza upinzani wa mishipa ya pembeni, na kudhibiti usawa wa maji-sodiamu.
Udhibiti wa lipid: Mazdutide inasimamia kwa ufanisi maelezo ya lipid. Inapunguza jumla ya cholesterol (MD = -16.82%, 95% CI: -24.52 hadi -9.13%), triglycerides (MD = -43.29%, 95% CI: -61.57 hadi -25.01%), na lipoproteini ya chini-wiani (MD = -17.55% -2% -2%: 6% -2% CI: 4% -25% -25% CI -25.01%). viwango, huku pia ikitoa athari fulani ya udhibiti kwenye lipoprotein ya juu-wiani (MD = -7.54%, 95% CI: -11.26 hadi -3.83%). Athari hizi husaidia kupunguza hatari ya ugonjwa wa moyo na mishipa na kuwa na athari ya kinga kwenye mfumo wa moyo na mishipa.
(4) Athari kwa hyperuricemia
Ushahidi wa majaribio ya wanyama: Katika utafiti wa mfano wa panya hyperuricemia (HUA), sindano ya chini ya ngozi ya 0.05 mg/kg na 0.075 mg/kg ya Mazdutide (kila baada ya siku 3) ilipunguza kwa kiasi kikubwa viwango vya serum uric acid (SUA) katika panya. Ikilinganishwa na kundi la HUA, viwango vya SUA na serum creatinine (SCr) vilipunguzwa sana katika vikundi vya Maz-MD na Maz-HD, na viwango vya protini ya mkojo (U-Pro) pia vilipunguzwa kwa kiasi kikubwa katika kundi la Maz-MD. Zaidi ya hayo, Mazdutide iliboresha mabadiliko ya histopathological ya figo katika panya HUA.
Kielelezo cha 3 a: Asilimia ya mabadiliko kutoka kwa uzito wa mwili kwa muda. b: Idadi ya washiriki wanaofikia malengo ya kupunguza uzito.
Utafiti wa Maombi
(1) Maendeleo ya Uchunguzi wa Kliniki
Majaribio ya Kliniki ya Awali: Majaribio ya kimatibabu ya Awamu ya 1 yalitathmini kimsingi usalama, ustahimilivu, na ufanisi wa awali wa Mazdutide. Katika jaribio la Awamu ya 1b la kupandisha bila mpangilio, lililodhibitiwa na Aerosmith, na kuongeza dozi nyingi, watu wazima waliokuwa wazito kupita kiasi au wanene walipewa dozi tofauti za Mazdutide (hadi 10 mg). Matokeo yalionyesha kuwa Mazdutide ilivumiliwa vizuri ndani ya safu hii ya kipimo, bila matukio mabaya mabaya yaliyoripotiwa, na kupoteza uzito mkubwa kulionekana.
Jaribio la kimatibabu la Awamu ya 2: Jaribio la kimatibabu la Awamu ya 2 lilithibitisha zaidi ufanisi na usalama wa Mazdutide katika vikundi tofauti vya watu. Katika jaribio la Awamu ya 2 lililolenga wagonjwa wa Kichina walio na kisukari cha aina ya 2, Mazdutide ilionyesha athari kubwa katika kupunguza HbA1c na uzito wa mwili, kwa usalama kulinganishwa na kikundi cha placebo. Athari mbaya za kawaida zilikuwa za athari za utumbo mdogo hadi wastani, kama vile kuhara na kichefuchefu. Katika jaribio la Awamu ya 2 lililolenga watu wazima walio na uzito kupita kiasi au feta, wiki 24 za matibabu ya Mazdutide (hadi 6 mg) zilionyesha ufanisi na usalama wa kupoteza uzito.
(2) Masomo ya Kulinganisha na Dawa Nyingine
Ikilinganishwa na waanzilishi wa vipokezi vya GLP-1: Ikilinganishwa na vipokezi vya kitamaduni vya GLP-1, Mazdutide inaweza kuwa na athari kubwa zaidi katika kupunguza uzito na udhibiti wa glukosi katika damu kutokana na uanzishaji wake wa mara mbili wa vipokezi vya GLP-1 na vipokezi vya glucagon. Katika tafiti zingine, Mazdutide ilipata kupoteza uzito zaidi kuliko waanzilishi fulani wa vipokezi vya GLP-1 ndani ya kipindi sawa cha matibabu na ilionyesha utulivu wa hali ya juu katika udhibiti wa sukari ya damu.
Ikilinganishwa na dawa zingine za kupunguza kisukari: Ikilinganishwa na dawa za kitamaduni za kupunguza kisukari, Mazdutide sio tu inapunguza sukari ya damu kwa ufanisi lakini pia inatoa faida za ziada kama vile kupunguza uzito na uboreshaji wa alama za kimetaboliki ya moyo na mishipa.
Hitimisho
Kama agonisti wa vipokezi viwili vya GLP-1/glucagon, Mazdutide hufikia udhibiti kamili wa kimetaboliki ya nishati, glukosi ya damu, shinikizo la damu, na lipids ya damu kwa kuamilisha vipokezi viwili muhimu vya udhibiti wa kimetaboliki kwa wakati mmoja, kuonyesha athari pana na zenye nguvu zaidi za matibabu kuliko vipokezi moja. Mazdutide ina ahadi kubwa kwa matatizo mbalimbali ya kimetaboliki, ikiwa ni pamoja na fetma, aina ya kisukari cha 2, na hyperuricemia.
Vyanzo
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Ufanisi na Usalama wa Mazdutide kwa Wagonjwa wa Uchina Walio na Kisukari cha Aina ya 2: Jaribio la Awamu la 2 Lililowekwa Nasibu, Upofu-Mbili, Lililodhibitiwa na Placebo[J]. Huduma ya Kisukari, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Ufanisi na usalama wa Mazdutide juu ya kupoteza uzito kati ya wagonjwa wa kisukari na wasio na kisukari: mapitio ya utaratibu na uchambuzi wa meta wa majaribio yaliyodhibitiwa bila mpangilio [J]. Mipaka katika Endocrinology, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Jaribio la awamu ya 2 lililodhibitiwa bila mpangilio maalum la mazdutide kwa watu wazima wa Uchina walio na uzani kupita kiasi au watu wazima walio na ugonjwa wa kunona sana[J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Riwaya ya Glucagon-Kama Peptide-1 (GLP-1R) na Glucagon (GCGR) Receptor Dual Agonist, Mazdutide (IBI362), Hupunguza Hyperuricemia katika Panya Hyperuricemic[J]. Kisukari, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Usalama na ufanisi wa GLP-1 na kipokezi cha glucagon dual agonist mazdutide (IBI362) 9 mg na 10 mg kwa watu wazima wa Uchina walio na uzito kupita kiasi au fetma: Jaribio la awamu ya 1b lisilopangwa, linalodhibitiwa na placebo, na kupanda kwa wingi[J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Bidhaa inayopatikana kwa matumizi ya utafiti pekee:
