Sa pamamagitan ng Cocer Peptides 
2 buwan ang nakalipas
LAHAT NG ARTIKULO AT IMPORMASYON NG PRODUKTO NA IBINIGAY SA WEBSITE NA ITO AY PARA LAMANG SA PAGPAPALALAG NG IMPORMASYON AT MGA LAYUNIN NG EDUKASYON.
Ang mga produktong ibinigay sa website na ito ay inilaan lamang para sa in vitro na pananaliksik. Ang in vitro research (Latin: *in glass*, meaning in glassware) ay isinasagawa sa labas ng katawan ng tao. Ang mga produktong ito ay hindi mga pharmaceutical, hindi inaprubahan ng US Food and Drug Administration (FDA), at hindi dapat gamitin para maiwasan, gamutin, o pagalingin ang anumang kondisyong medikal, sakit, o karamdaman. Mahigpit na ipinagbabawal ng batas na ipasok ang mga produktong ito sa katawan ng tao o hayop sa anumang anyo.
Habang patuloy na tumataas sa buong mundo ang insidente ng mga metabolic na sakit gaya ng sobrang timbang, labis na katabaan, at metabolismo, naging mainit na paksa sa larangang medikal ang paghahanap para sa mas epektibong mga therapeutic na gamot. Si Maz, bilang isang nobelang dual receptor agonist, ay maaaring sabay na i-activate ang GLP-1 receptor at ang glucagon receptor, at inaasahang gaganap ng isang natatanging papel sa pagbaba ng timbang at pagkontrol sa asukal sa dugo, na nag-aalok ng mga bagong pagkakataon para sa paggamot ng mga metabolic na sakit.
Figure 1 Ang kemikal na istraktura ng Maz.
Pangkalahatang-ideya ng Maz
Ang Maz ay isang GLP-1/glucagon dual receptor agonist, isang bagong gamot para sa paggamot ng mga metabolic na sakit. Sa nakalipas na ilang dekada, patuloy na sumusulong ang pagpapaunlad ng gamot na nagta-target ng mga metabolic na sakit. Ang GLP-1 receptor agonists at glucagon receptor agonists ay nagpakita ng ilang mga therapeutic effect kapag ginamit nang mag-isa, ngunit mayroon din silang sariling mga limitasyon. Upang maghanap ng mas perpektong opsyon sa paggamot, ang mga mananaliksik ay nakatuon sa pagbuo ng mga gamot na maaaring kumilos sa maraming target nang sabay-sabay, na humahantong sa paglikha ng Maz. Ang proseso ng pagbuo nito ay sumailalim sa mahigpit na preclinical na pag-aaral at multi-stage na klinikal na pagsubok, unti-unting nagpapatunay sa kaligtasan at bisa nito.
Mekanismo ng Pagkilos
(1) Pag-activate ng GLP-1 Receptor
Regulasyon ng homeostasis ng glucose sa dugo: Ang GLP-1 ay isang peptide hormone na itinago ng mga selulang L ng bituka. Pagkatapos i-activate ang GLP-1 receptor, kinokontrol ng Maz ang blood glucose sa pamamagitan ng maraming pathway. Itinataguyod nito ang pagtatago ng insulin sa pamamagitan ng pancreatic β cells, pinahuhusay ang sensitivity ng insulin, sa gayo'y pinapabilis ang pagkuha at paggamit ng glucose, at pagpapababa ng mga antas ng glucose sa dugo. Pinipigilan nito ang pagtatago ng glucagon mula sa pancreatic α cells at binabawasan ang output ng hepatic glucose, na higit pang pinapanatili ang katatagan ng glucose sa dugo.
Pagde-delay ng Gastric Emptying: Ina-activate ng Maz ang GLP-1 receptor, na kumikilos sa gastrointestinal nervous system upang mapabagal ang pag-aalis ng laman ng sikmura. Pinapatagal nito ang pagpapanatili ng pagkain sa tiyan, pinatataas ang pagkabusog at binabawasan ang paggamit ng pagkain, sa gayon ay nakakatulong sa pagkontrol ng timbang.
Regulasyon ng appetite: Pagkatapos ng GLP-1 receptor activation, ang mga signal ay ipinapadala sa central nervous system, na kumikilos sa hypothalamic feeding center upang i-regulate ang pagtatago ng mga neuropeptide na nauugnay sa gana sa pagkain, tulad ng pagbabawas ng neuropeptide Y (NPY) expression at pagtaas ng proopiomelanocortin (POMC) expression, at sa gayon ay nagdudulot ng pakiramdam ng pagkabusog at pagbabawas ng pagkain.
(2) Pag-activate ng mga receptor ng glucagon
Pagsusulong ng paggasta ng enerhiya: Kapag ang glucagon receptor ay na-activate ng Maz, ito ay nagtataguyod ng pagkasira ng taba at oksihenasyon ng fatty acid, na nagpapataas ng paggasta sa enerhiya. Bukod pa rito, pinapataas nito ang pagpapahayag ng uncoupling protein 1 (UCP1), na nagpo-promote ng thermogenesis sa brown adipose tissue, na higit na nagpapahusay sa metabolismo ng enerhiya ng katawan at tumutulong sa pagbaba ng timbang.
Regulasyon ng metabolismo ng glucose: Ang pag-activate ng mga receptor ng glucagon ay nagtataguyod ng hepatic glycogenolysis at gluconeogenesis. Gayunpaman, sa ilalim ng impluwensya ng Maz, ang epektong pang-promosyon na ito ay hindi lamang nagtataas ng mga antas ng glucose sa dugo ngunit sa halip ay nakakamit ng tumpak na regulasyon ng glucose sa dugo sa pamamagitan ng synergistic na pakikipag-ugnayan sa mga epekto ng pag-activate ng receptor ng GLP-1. Kapag mataas ang antas ng glucose sa dugo, nangingibabaw ang hypoglycemic effect na pinapamagitan ng GLP-1 receptor activation; kapag mababa ang antas ng glucose sa dugo, pinipigilan ng hyperglycemic na epekto ng glucagon receptor activation ang hypoglycemia.
(3) Synergistic Mechanism
Sabay-sabay na ina-activate ng Maz ang parehong GLP-1 receptors at glucagon receptors. Ang mga signaling pathway na na-activate ng dalawang receptor na ito ay gumagana nang magkakasabay upang magsagawa ng mas komprehensibo at malakas na metabolic regulatory effect. Sa mga tuntunin ng pagbaba ng timbang, binabawasan ng activation ng GLP-1 receptor ang paggamit ng enerhiya sa pamamagitan ng pagsugpo sa gana sa pagkain at pagkaantala sa pag-alis ng gastric, habang ang glucagon receptor activation ay nagtataguyod ng paggasta ng enerhiya. Ang synergistic na pagkilos ng parehong mga receptor ay mas epektibong nakakamit ng pagbabawas ng timbang. Sa mga tuntunin ng regulasyon ng glucose sa dugo, ang mga epekto ng parehong mga pag-activate ng receptor ay umaakma sa isa't isa upang mapanatili ang glucose ng dugo sa loob ng normal na hanay at maiwasan ang labis na pagbabagu-bago.
3. Mga Epekto sa Pisiyolohikal
(1) Mga Epekto sa Pagbaba ng Timbang
Klinikal na ebidensya: Maraming klinikal na pagsubok ang nagpakita na ang Maz ay may makabuluhang epekto sa pagbaba ng timbang. Sa mga pag-aaral na nagta-target ng sobra sa timbang o napakataba na mga nasa hustong gulang sa , 24 na linggo ng paggamot sa Maz (na may maximum na dosis na 6 mg) ay nagresulta sa isang average na pagbaba ng timbang na 6.7%–11.3%, habang ang grupo ng placebo ay nakaranas ng 1.0% na pagtaas ng timbang. Sa iba't ibang mga grupo ng dosis, ang Maz sa 4.5 mg at 6 mg ay nagpakita ng mas malinaw na mga epekto sa pagbaba ng timbang, na may mga pagkakaiba sa paggamot kumpara sa placebo mula -7.7% hanggang -12.3% (P <0.0001). Sa isang sistematikong pagsusuri at meta-analysis na kinasasangkutan ng 680 kalahok, ipinakita ni Maz ang isang makabuluhang kalamangan sa placebo sa pagbabawas ng timbang, na may average na pagkakaiba (MD) na -6.22% (95% confidence interval [CI]: -8.02% hanggang -4.41%).
Figure 2 Mga endpoint ng efficacy sa timbang ng katawan. a Porsiyento ng pagbabago mula sa baseline sa timbang ng katawan sa linggo 24. b Porsiyento ng pagbabago mula sa baseline sa timbang ng katawan sa paglipas ng panahon.
(2) Mga Epekto sa Glycemic Regulation
Mga epekto sa mga pasyenteng may type 2 metabolism: Para sa mga pasyenteng may type 2 metabolism, epektibong binabawasan ng Maz ang hemoglobin A1c (HbA1c) at mga antas ng glucose sa dugo ng pag-aayuno. Sa isang kaugnay na randomized, double-blind, placebo-controlled Phase 2 clinical trial, ang mga pasyente na may type 2 metabolism na tumanggap ng paggamot sa Maz (sa maximum na dosis na 6 mg) sa loob ng 20 linggo, ay nagpakita ng isang average na pagbabago sa HbA1c mula -1.41% hanggang -1.67%, habang ang placebo group ay nagpakita ng pagbabago ng 0.03%, kumpara sa 0.0 na makabuluhang pagkakaiba sa istatistikal na <0.0. Ang mga pasyente ay nakaranas din ng isang makabuluhang pagbaba sa timbang ng katawan, na may average na pagbabago sa porsyento na nagpapakita ng isang relasyon na nakasalalay sa dosis, na umaabot hanggang sa -7.1%.
Mga kalamangan sa regulasyon ng glucose sa dugo: Hindi lamang pinababa ng Maz ang mga antas ng glucose sa dugo ngunit pinapahusay din nito ang pagkakaiba-iba ng glucose sa dugo at binabawasan ang panganib ng mga kaganapang hypoglycemic. Kung ikukumpara sa mga tradisyunal na gamot na antidiabetic, ang mekanismo ng pagkilos ng dual receptor agonist nito ay nakakamit ng mas tumpak at komprehensibong regulasyon ng glucose sa dugo, sa gayon ay nagpapabuti sa kalidad ng buhay ng mga pasyente at pangmatagalang pagbabala.
(3) Mga epekto sa cardiovascular at metabolic indicator
Regulasyon ng presyon ng dugo: Binabawasan ng Maz ang parehong systolic at diastolic na presyon ng dugo. Ipinapakita ng mga sistematikong pagsusuri at meta-analyses na kumpara sa placebo, binabawasan ng Maz ang systolic na presyon ng dugo sa pamamagitan ng average na pagkakaiba (MD) na -7.57 mmHg (95% CI: -11.17 hanggang -3.98 mmHg); para sa diastolic na pagbabawas ng presyon ng dugo, ang MD ay -2.98 mmHg (95% CI: -5.74 hanggang -0.22 mmHg). Maaaring maiugnay ito sa maraming mekanismo ng Maz, kabilang ang pagpapabuti ng vascular endothelial function, pagbabawas ng peripheral vascular resistance, at pag-regulate ng water-sodium balance.
Regulasyon ng lipid: Mabisang kinokontrol ng Maz ang mga profile ng lipid. Binabawasan nito ang kabuuang kolesterol (MD = -16.82%, 95% CI: -24.52 hanggang -9.13%), triglycerides (MD = -43.29%, 95% CI: -61.57 hanggang -25.01%), at low-density lipoprotein (MD = -17.07%, -2.07% din, 95.5% CI: -25.6%) nagpapatupad ng isang tiyak na epekto sa regulasyon sa high-density na lipoprotein (MD = -7.54%, 95% CI: -11.26 hanggang -3.83%). Ang mga epektong ito ay nakakatulong na mabawasan ang panganib ng cardiovascular disease at may proteksiyon na epekto sa cardiovascular system.
(4) Mga epekto sa hyperuricemia
Pang-eksperimentong ebidensya ng hayop: Sa isang hyperuricemia (HUA) na pag-aaral ng rat model, ang subcutaneous injection na 0.05 mg/kg at 0.075 mg/kg ng Maz (bawat 3 araw) ay makabuluhang nagpababa ng serum uric acid (SUA) na antas sa mga daga. Kung ikukumpara sa pangkat ng HUA, ang mga antas ng SUA at serum creatinine (SCr) ay makabuluhang nabawasan sa mga pangkat ng Maz-MD at Maz-HD, at ang mga antas ng protina sa ihi (U-Pro) ay makabuluhang nabawasan din sa pangkat ng Maz-MD. Bukod pa rito, pinahusay ni Maz ang mga pagbabago sa histopathological ng bato sa mga daga ng HUA.
Figure 3 a: Porsiyento ng pagbabago mula sa baseline sa timbang ng katawan sa paglipas ng panahon. b: Proporsyon ng mga kalahok na umabot sa mga target sa pagbaba ng timbang.
Application Research
(1) Pag-unlad ng Klinikal na Pagsubok
Mga Maagang Klinikal na Pagsubok: Pangunahing tinasa ng mga klinikal na pagsubok sa Maagang Phase 1 ang kaligtasan, pagpapaubaya, at paunang bisa ng Maz. Sa isang randomized, placebo-controlled, multiple-dose escalation Phase 1b trial, ang mga nasa hustong gulang na sobra sa timbang o napakataba ay binigyan ng iba't ibang dosis ng Maz (hanggang sa 10 mg). Ang mga resulta ay nagpakita na ang Maz ay mahusay na disimulado sa loob ng hanay ng dosis na ito, na walang malubhang salungat na kaganapan na iniulat, at makabuluhang pagbaba ng timbang ay naobserbahan.
Phase 2 clinical trial: Ang Phase 2 clinical trial ay higit pang nagpatunay sa bisa at kaligtasan ng Maz sa iba't ibang populasyon. Sa isang pagsubok sa Phase 2 na nagta-target sa mga pasyenteng Chinese na may type 2 na metabolismo, nagpakita si Maz ng mga makabuluhang epekto sa pagpapababa ng HbA1c at timbang sa katawan, na may kaligtasan na maihahambing sa pangkat ng placebo. Ang mga karaniwang salungat na reaksyon ay pangunahin nang banayad hanggang sa katamtamang mga reaksyon ng gastrointestinal, tulad ng pagtatae at pagduduwal. Sa isang pagsubok sa Phase 2 na nagta-target ng sobra sa timbang o napakataba na mga nasa hustong gulang, ang 24 na linggo ng paggamot sa Maz (hanggang 6 mg) ay nagpakita ng mahusay na pagiging epektibo at kaligtasan sa pagbaba ng timbang.
(2) Paghahambing na Pag-aaral sa Iba Pang Gamot
Paghahambing sa GLP-1 receptor agonists: Kung ikukumpara sa mga tradisyonal na GLP-1 receptor agonist, ang Maz ay maaaring magkaroon ng mas makabuluhang epekto sa pagbaba ng timbang at regulasyon ng blood glucose dahil sa dalawahang pag-activate nito ng GLP-1 receptors at glucagon receptors. Sa ilang pag-aaral, nakamit ni Maz ang mas malaking pagbaba ng timbang kaysa sa ilang GLP-1 receptor agonist sa loob ng parehong panahon ng paggamot at nagpakita ng higit na katatagan sa pagkontrol ng glucose sa dugo.
Paghahambing sa iba pang mga gamot na antidiabetic: Kung ikukumpara sa mga tradisyunal na oral na antidiabetic na gamot, hindi lang epektibong pinababa ng Maz ang blood glucose ngunit nag-aalok din ng mga karagdagang benepisyo tulad ng pagbaba ng timbang at pinahusay na mga cardiovascular metabolic marker.
Konklusyon
Bilang isang GLP-1/glucagon dual receptor agonist, nakakamit ni Maz ang komprehensibong regulasyon ng metabolismo ng enerhiya, glucose sa dugo, presyon ng dugo, at mga lipid ng dugo sa pamamagitan ng sabay-sabay na pag-activate ng dalawang mahalagang metabolic regulatory receptor, na nagpapakita ng mas komprehensibo at makapangyarihang mga therapeutic effect kaysa sa mga solong receptor agonist. Malaki ang pangako ni Maz para sa iba't ibang metabolic disorder, kabilang ang obesity, type 2 metabolism, at hyperuricemia.
Mga pinagmumulan
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Efficacy at Safety of Maz in Chinese Patients With Type 2 Metabolism: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2 Trial[J]. Pangangalaga sa Metabolismo, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Ang pagiging epektibo at kaligtasan ng Maz sa pagbaba ng timbang sa mga pasyenteng may diabetes at hindi diabetes: isang sistematikong pagsusuri at meta-analysis ng mga randomized na kinokontrol na mga pagsubok [J]. Mga Hangganan sa Endocrinology, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Isang phase 2 na randomized na kinokontrol na pagsubok ng mazdutide sa mga Chinese na sobra sa timbang na matatanda o mga nasa hustong gulang na may labis na katabaan [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Isang Novel Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1R) at Glucagon (GCGR) Receptor Dual Agonist, Maz (IBI362), Pinapapahina ang Hyperuricemia sa Hyperuricemic Rats[J]. Metabolismo, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Kaligtasan at pagiging epektibo ng isang GLP-1 at glucagon receptor dual agonist mazdutide (IBI362) 9 mg at 10 mg sa mga Chinese na nasa hustong gulang na may sobra sa timbang o labis na katabaan: Isang randomized, placebo-controlled, multiple-ascending-dose phase 1b trial[J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Available lang ang produkto para sa paggamit ng pananaliksik:
