Eftir Cocer Peptides 
2 mánuðum síðan
ALLAR GREINAR OG VÖRUUPPLÝSINGAR Á ÞESSARI VEFSÍÐU ERU EINVOLU TIL UPPLÝSINGADREIFINGAR OG FRÆÐSLA TILGANGUR.
Vörurnar sem gefnar eru upp á þessari vefsíðu eru eingöngu ætlaðar fyrir in vitro rannsóknir. In vitro rannsóknir (latína: *í gleri*, sem þýðir í glervöru) eru gerðar utan mannslíkamans. Þessar vörur eru ekki lyf, hafa ekki verið samþykktar af matvæla- og lyfjaeftirliti Bandaríkjanna (FDA) og má ekki nota til að koma í veg fyrir, meðhöndla eða lækna sjúkdóma, sjúkdóma eða kvilla. Það er stranglega bannað samkvæmt lögum að koma þessum vörum í manns- eða dýralíkamann í hvaða formi sem er.
Þar sem tíðni efnaskiptasjúkdóma eins og ofþyngdar, offitu og sykursýki heldur áfram að aukast á heimsvísu hefur leitin að skilvirkari lækningalyfjum orðið að heitu umræðuefni á læknisfræðilegu sviði. Mazdutide, sem nýr tvíviðtakaörvi, getur samtímis virkjað GLP-1 viðtakann og glúkagonviðtakann, og er búist við því að gegna einstöku hlutverki í þyngdartapi og blóðsykursstjórnun, sem býður upp á ný tækifæri til meðferðar á efnaskiptasjúkdómum.
Mynd 1 Efnafræðileg uppbygging Mazdutide.
Yfirlit yfir Mazdutide
Mazdutide er GLP-1/glúkagon tvíviðtakaörvi, nýtt lyf til meðferðar á efnaskiptasjúkdómum. Undanfarna áratugi hefur þróun lyfja sem miða að efnaskiptasjúkdómum haldið áfram að þróast. GLP-1 viðtakaörvar og glúkagonviðtakaörvar hafa sýnt fram á ákveðin meðferðaráhrif þegar þau eru notuð ein sér, en þeir hafa einnig sínar takmarkanir. Til að leita að ákjósanlegri meðferðarmöguleika hafa vísindamenn einbeitt sér að því að þróa lyf sem geta virkað á mörg skotmörk samtímis, sem leiðir til stofnunar Mazdutide. Þróunarferli þess hefur farið í gegnum strangar forklínískar rannsóknir og fjölþrepa klínískar rannsóknir sem hafa smám saman staðfest öryggi þess og verkun.
Verkunarháttur
(1) Virkjun GLP-1 viðtaka
Stjórnun á jafnvægi blóðsykurs: GLP-1 er peptíðhormón sem er seytt af L-frumum í þörmum. Eftir að hafa virkjað GLP-1 viðtakann stjórnar Mazdutide blóðsykri í gegnum margar leiðir. Það stuðlar að insúlínseytingu β-frumna í brisi, eykur insúlínnæmi og flýtir þar með fyrir upptöku og nýtingu glúkósa og lækkar blóðsykursgildi. Það hindrar seytingu glúkagons frá α-frumum í brisi og dregur úr glúkósaframleiðslu í lifur og viðheldur enn frekar stöðugleika blóðsykurs.
Seinkað magatæmingu: Mazdutide virkjar GLP-1 viðtakann og verkar á taugakerfið í meltingarvegi til að hægja á magatæmingu. Þetta lengir matarsöfnun í maganum, eykur mettun og dregur úr fæðuinntöku og hjálpar þannig til við þyngdarstjórnun.
Reglugerð matarlyst: Eftir virkjun GLP-1 viðtaka, eru merki send til miðtaugakerfisins, sem verka á fóðrunarstöð undirstúku til að stjórna seytingu matarlystartengdra taugapeptíða, svo sem að draga úr tjáningu taugapeptíðs Y (NPY) og auka tjáningu proopiomelanocortin (POMC), sem dregur þannig úr tilfinningu um fyllingu og fæðuinntöku.
(2) Virkjun glúkagonviðtaka
Stuðla að orkueyðslu: Þegar glúkagonviðtakinn er virkjaður af Mazdutide, stuðlar hann að niðurbroti fitu og fitusýruoxun, sem eykur orkueyðslu. Að auki stjórnar það tjáningu á uncoupling protein 1 (UCP1), stuðlar að hitamyndun í brúnum fituvef, eykur enn frekar orkuefnaskipti líkamans og hjálpar til við þyngdartap.
Stjórnun á umbrotum glúkósa: Virkjun glúkagonviðtaka stuðlar að glýkógenólýsu í lifur og glúkógenmyndun. Hins vegar, undir áhrifum Mazdutide, hækka þessi kynningaráhrif ekki bara blóðsykursgildi heldur ná nákvæmri blóðsykursstjórnun með samverkandi samverkun við GLP-1 viðtaka virkjunaráhrif. Þegar blóðsykursgildi eru há eru blóðsykurslækkandi áhrif sem miðlað er af virkjun GLP-1 viðtaka ríkjandi; þegar blóðsykursgildi eru lág koma blóðsykurslækkandi áhrif sem miðlað er af virkjun glúkagonviðtaka í veg fyrir blóðsykursfall.
(3) Synergistic Mechanism
Mazdutide virkjar samtímis bæði GLP-1 viðtaka og glúkagon viðtaka. Merkjaleiðirnar sem virkjast af þessum tveimur viðtökum vinna á samverkandi hátt til að hafa yfirgripsmeiri og öflugri efnaskiptastjórnunaráhrif. Hvað varðar þyngdartap dregur virkjun GLP-1 viðtaka úr orkuinntöku með því að bæla matarlyst og seinka magatæmingu, en virkjun glúkagonviðtaka stuðlar að orkueyðslu. Samverkandi virkni beggja viðtaka nær þyngdartapi á skilvirkari hátt. Hvað varðar blóðsykursstjórnun bæta áhrif beggja viðtakavirkjuna hvort annað til að viðhalda blóðsykri innan eðlilegra marka og forðast of miklar sveiflur.
3. Lífeðlisfræðileg áhrif
(1) Áhrif á þyngdartap
Klínískar sannanir: Margar klínískar rannsóknir hafa sýnt fram á að Mazdutide hefur veruleg áhrif á þyngdartap. Í rannsóknum sem beindust að fullorðnum í ofþyngd eða offitu í 24 vikna meðferð með Mazdutide (með hámarksskammti upp á 6 mg) leiddi til meðalþyngdartaps um 6,7%–11,3%, en lyfleysuhópurinn fékk 1,0% þyngdaraukningu. Meðal mismunandi skammtahópa sýndi Mazdutide við 4,5 mg og 6 mg áberandi áhrif á þyngdartap, með meðferðarmun samanborið við lyfleysu á bilinu -7,7% til -12,3% (P < 0,0001). Í kerfisbundinni úttekt og meta-greiningu þar sem 680 þátttakendur tóku þátt sýndi Mazdutide fram á marktækan kost á þyngdartapi umfram lyfleysu, með meðalmun (MD) upp á -6,22% (95% öryggisbil [CI]: -8,02% til -4,41%).
Mynd 2 Verkun endapunktar líkamsþyngdar. a Hlutfallsbreyting frá grunnlínu á líkamsþyngd í viku 24. b Hlutfallsbreyting frá grunnlínu á líkamsþyngd með tímanum.
(2) Áhrif blóðsykursstjórnunar
Áhrif á sjúklinga með sykursýki af tegund 2: Fyrir sjúklinga með sykursýki af tegund 2, dregur Mazdutide á áhrifaríkan hátt úr blóðrauða A1c (HbA1c) og fastandi blóðsykri. Í skyldri, slembiraðaðri, tvíblindri, klínískri 2. stigs samanburðarrannsókn með lyfleysu, sýndu sjúklingar með sykursýki af tegund 2, sem fengu Mazdutide meðferð (með hámarksskammti 6 mg) í 20 vikur, meðalbreytingu á HbA1c á bilinu -1,41% til -1,67%, á meðan lyfleysuhópurinn sýndi breytingu á tölfræðilega 3% og 0 marktækan mun á staðbundnum staðsetningum (P tölfræðilega 3% og 0). 0,0001). Sjúklingar fundu einnig fyrir marktækri lækkun á líkamsþyngd, þar sem meðalhlutfallsbreyting sýndi skammtaháð samband og náði allt að -7,1%.
Kostir við stjórnun blóðsykurs: Mazdutide lækkar ekki aðeins blóðsykursgildi heldur bætir einnig breytileika blóðsykurs og dregur úr hættu á blóðsykurslækkunum. Í samanburði við hefðbundin sykursýkislyf nær tvöfaldur viðtakaörvandi verkunarháttur þess nákvæmari og víðtækari blóðsykursstjórnun og bætir þar með lífsgæði sjúklinga og langtímahorfur.
(3) Áhrif á hjarta- og æðakerfi og efnaskiptavísa
Blóðþrýstingsstjórnun: Mazdutide lækkar bæði slagbils- og þanbilsþrýsting. Kerfisbundnar úttektir og meta-greiningar sýna að samanborið við lyfleysu lækkar Mazdutide slagbilsþrýsting um að meðaltali -7,57 mmHg (95% CI: -11,17 til -3,98 mmHg); fyrir þanbilsblóðþrýstingslækkun var MD -2,98 mmHg (95% CI: -5,74 til -0,22 mmHg). Þetta má rekja til margra aðferða Mazdutide, þar á meðal að bæta starfsemi æðaþels, draga úr útlæga æðaviðnám og stjórna vatns-natríumjafnvægi.
Fitustjórnun: Mazdutide stjórnar á áhrifaríkan hátt lípíðprófíla. Það dregur úr heildarkólesteróli (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52 til -9,13%), þríglýseríðum (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57 í -25,01%) og lágþéttni lípóprótein (MD = -17,5% CI, -8% CI, -8% CI, -8% CI, -8% CI, -8,57% magni, á sama tíma og það hefur ákveðin stjórnunaráhrif á háþéttni lípóprótein (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 til -3,83%). Þessi áhrif hjálpa til við að draga úr hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og hafa verndandi áhrif á hjarta- og æðakerfið.
(4) Áhrif á ofþvaglækkun
Vísbendingar um dýratilraunir: Í líkanrannsókn á blóðþvagi í blóði (HUA) rotta, dró marktækt úr sermisþéttni þvagsýru (SUA) í rottum undir húð með 0,05 mg/kg og 0,075 mg/kg af Mazdutide (á þriggja daga fresti). Í samanburði við HUA hópinn voru SUA og kreatínín í sermi (SCr) lækkuð marktækt í Maz-MD og Maz-HD hópunum og magn próteina í þvagi (U-Pro) minnkaði einnig verulega í Maz-MD hópnum. Að auki bætti Mazdutide vefjameinafræðilegar breytingar á nýrum hjá HUA rottum.
Mynd 3 a: Hlutfallsbreyting frá grunnlínu í líkamsþyngd með tímanum. b: Hlutfall þátttakenda sem ná markmiðum um þyngdartap.
Umsóknarannsóknir
(1) Framfarir í klínískum rannsóknum
Snemma klínískar rannsóknir: Fyrstu 1. stigs klínískar rannsóknir voru fyrst og fremst metnar öryggi, þol og bráðabirgðavirkni Mazdutide. Í slembiraðaðri, lyfleysu-stýrðri, fjölskammta stigvaxandi fasa 1b rannsókn, fengu fullorðnir sem voru of þungir eða of feitir mismunandi skammta af Mazdutide (allt að 10 mg). Niðurstöðurnar sýndu að Mazdutide þolist vel innan þessa skammtabils, án alvarlegra aukaverkana sem greint var frá og marktækt þyngdartap sást.
2. stigs klínísk rannsókn: 2. stigs klínísk rannsókn staðfesti enn frekar verkun og öryggi Mazdutide hjá mismunandi þýðum. Í 2. stigs rannsókn sem beindist að kínverskum sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sýndi Mazdutide marktæk áhrif til að draga úr HbA1c og líkamsþyngd, með öryggi sambærilegt við lyfleysuhópinn. Algengar aukaverkanir voru fyrst og fremst vægar til í meðallagi alvarlegar aukaverkanir í meltingarvegi, svo sem niðurgangur og ógleði. Í 2. stigs rannsókn sem beindist að fullorðnum í ofþyngd eða offitu sýndi 24 vikna meðferð með Mazdutide (allt að 6 mg) fram á góða þyngdartapsvirkni og öryggi.
(2) Samanburðarrannsóknir við önnur lyf
Samanburður við GLP-1 viðtakaörva: Í samanburði við hefðbundna GLP-1 viðtakaörva getur Mazdutide haft meiri áhrif á þyngdartap og blóðsykursstjórnun vegna tvíþættrar virkjunar þess á GLP-1 viðtaka og glúkagonviðtaka. Í sumum rannsóknum náði Mazdutide meiri þyngdartapi en tilteknir GLP-1 viðtakaörvar á sama meðferðartímabili og sýndi yfirburða stöðugleika í blóðsykursstjórnun.
Samanburður við önnur sykursýkislyf: Í samanburði við hefðbundin sykursýkislyf til inntöku lækkar Mazdutide ekki aðeins blóðsykur á áhrifaríkan hátt heldur býður einnig upp á viðbótarávinning eins og þyngdartap og bætt efnaskiptamerki í hjarta og æðakerfi.
Niðurstaða
Sem GLP-1/glúkagon tvíviðtakaörvi nær Mazdutide alhliða stjórnun á orkuefnaskiptum, blóðsykri, blóðþrýstingi og blóðfitu með því að virkja samtímis tvo mikilvæga efnaskiptastýriviðtaka, sem sýnir yfirgripsmeiri og öflugri meðferðaráhrif en örvar með einum viðtaka. Mazdutide lofar umtalsverðum efnaskiptasjúkdómum, þar á meðal offitu, sykursýki af tegund 2 og ofþvagi.
Heimildir
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, o.fl. Virkni og öryggi Mazdutide hjá kínverskum sjúklingum með sykursýki af tegund 2: Slembiraðað, tvíblind, lyfleysu-stýrð 2. stigs rannsókn[J]. Sykursýki Care, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Verkun og öryggi Mazdutide á þyngdartapi meðal sykursýkissjúklinga og sjúklinga sem ekki eru með sykursýki: kerfisbundin endurskoðun og meta-greining á slembiröðuðum samanburðarrannsóknum [J]. Frontiers in Endocrinology, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, o.fl. 2. stigs slembiraðað samanburðarrannsókn á mazdutide hjá kínverskum of þungum fullorðnum eða fullorðnum með offitu[J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: A Novel Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1R) and Glucagon (GCGR) Receptor Dual agonist, Mazdutide (IBI362), Attenuates Hyperuricemia in Hyperuricemic Rots[J]. Sykursýki, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, o.fl. Öryggi og verkun GLP-1 og glúkagonviðtaka tveggja örva mazdutide (IBI362) 9 mg og 10 mg hjá kínverskum fullorðnum með ofþyngd eða offitu: Slembiraðað, lyfleysu-stýrð, fjölskammta stigs 1b rannsókn[J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Vara aðeins fáanleg til rannsóknarnota:
