By Cocer Peptides 
2 เดือนที่แล้ว
บทความและข้อมูลผลิตภัณฑ์ทั้งหมดที่มีให้บนเว็บไซต์นี้มีไว้เพื่อการเผยแพร่ข้อมูลและวัตถุประสงค์ทางการศึกษาเท่านั้น
ผลิตภัณฑ์ที่นำเสนอบนเว็บไซต์นี้มีจุดประสงค์เพื่อการวิจัยในหลอดทดลองเท่านั้น การวิจัยนอกร่างกาย (ละติน: *ในแก้ว* หมายถึงเครื่องแก้ว) ดำเนินการนอกร่างกายมนุษย์ ผลิตภัณฑ์เหล่านี้ไม่ใช่เภสัชภัณฑ์ ไม่ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) และจะต้องไม่ใช้เพื่อป้องกัน บำบัด หรือรักษาโรคประจำตัว โรค หรือการเจ็บป่วยใดๆ กฎหมายห้ามโดยเด็ดขาดในการแนะนำผลิตภัณฑ์เหล่านี้เข้าสู่ร่างกายมนุษย์หรือสัตว์ในรูปแบบใด ๆ
เนื่องจากอุบัติการณ์ของโรคทางเมตาบอลิซึม เช่น น้ำหนักเกิน โรคอ้วน และเบาหวาน ยังคงเพิ่มขึ้นทั่วโลก การค้นหายารักษาโรคที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นจึงกลายเป็นประเด็นร้อนในวงการแพทย์ Mazdutide ซึ่งเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับแบบคู่ตัวใหม่ สามารถกระตุ้นตัวรับ GLP-1 และตัวรับกลูคากอนไปพร้อมๆ กันได้ และคาดว่าจะมีบทบาทพิเศษในการลดน้ำหนักและควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด ซึ่งมอบโอกาสใหม่ในการรักษาโรคทางเมตาบอลิซึม
รูปที่ 1 โครงสร้างทางเคมีของ Mazdutide
ภาพรวมของมาสดูไทด์
Mazdutide เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับคู่ GLP-1/glucagon ซึ่งเป็นยาใหม่สำหรับการรักษาโรคทางเมตาบอลิซึม ในช่วงสองสามทศวรรษที่ผ่านมา การพัฒนายาที่มุ่งเป้าไปที่โรคทางเมตาบอลิซึมยังคงก้าวหน้าอย่างต่อเนื่อง อะโกนิสต์ของตัวรับ GLP-1 และตัวทำการของตัวรับกลูคากอนได้แสดงให้เห็นผลทางการรักษาบางอย่างเมื่อใช้เพียงอย่างเดียว แต่พวกมันก็มีข้อจำกัดของตัวเองเช่นกัน เพื่อแสวงหาทางเลือกการรักษาที่เหมาะสมยิ่งขึ้น นักวิจัยได้มุ่งเน้นไปที่การพัฒนายาที่สามารถออกฤทธิ์หลายเป้าหมายพร้อมกัน ซึ่งนำไปสู่การสร้าง Mazdutide กระบวนการพัฒนาได้ผ่านการศึกษาพรีคลินิกอย่างเข้มงวดและการทดลองทางคลินิกหลายขั้นตอน โดยค่อยๆ ตรวจสอบความปลอดภัยและประสิทธิภาพของผลิตภัณฑ์
กลไกการออกฤทธิ์
(1) การเปิดใช้งานรีเซพเตอร์ GLP-1
การควบคุมสภาวะสมดุลของน้ำตาลในเลือด: GLP-1 เป็นฮอร์โมนเปปไทด์ที่หลั่งโดยเซลล์ L ในลำไส้ หลังจากเปิดใช้งานตัวรับ GLP-1 แล้ว Mazdutide จะควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดผ่านช่องทางต่างๆ ส่งเสริมการหลั่งอินซูลินโดยเซลล์ β ของตับอ่อน เพิ่มความไวของอินซูลิน จึงเร่งการดูดซึมและการใช้กลูโคส และลดระดับน้ำตาลในเลือด ช่วยยับยั้งการหลั่งกลูคากอนจากเซลล์ α ของตับอ่อน และลดการผลิตกลูโคสในตับ และยังรักษาเสถียรภาพของระดับน้ำตาลในเลือดอีกด้วย
การชะลอการขับถ่ายในกระเพาะอาหาร: มาสดูไทด์กระตุ้นการทำงานของตัวรับ GLP-1 ซึ่งทำหน้าที่ในระบบประสาทของระบบทางเดินอาหารเพื่อชะลอการขับถ่ายในกระเพาะอาหาร สิ่งนี้จะช่วยยืดอายุการกักเก็บอาหารในกระเพาะอาหาร เพิ่มความอิ่มและลดการบริโภคอาหาร จึงช่วยควบคุมน้ำหนัก
การควบคุมความอยากอาหาร: หลังจากการเปิดใช้งานตัวรับ GLP-1 สัญญาณจะถูกส่งไปยังระบบประสาทส่วนกลาง โดยทำหน้าที่ศูนย์ให้อาหารไฮโปทาลามัสเพื่อควบคุมการหลั่งของนิวโรเปปไทด์ที่เกี่ยวข้องกับความอยากอาหาร เช่น ลดการแสดงออกของนิวโรเปปไทด์ Y (NPY) และเพิ่มการแสดงออกของโปรโอพิโอเมลาโนคอร์ติน (POMC) ซึ่งทำให้เกิดความรู้สึกอิ่มและลดการบริโภคอาหาร
(2) การกระตุ้นตัวรับกลูคากอน
ส่งเสริมการใช้พลังงาน: เมื่อ Mazdutide กระตุ้นตัวรับกลูคากอน จะส่งเสริมการสลายไขมันและออกซิเดชันของกรดไขมัน ส่งผลให้มีการใช้พลังงานเพิ่มขึ้น นอกจากนี้ ยังควบคุมการแสดงออกของโปรตีนแยกส่วน 1 (UCP1) ส่งเสริมการสร้างความร้อนในเนื้อเยื่อไขมันสีน้ำตาล เพิ่มการเผาผลาญพลังงานของร่างกาย และช่วยในการลดน้ำหนัก
การควบคุมการเผาผลาญกลูโคส: การกระตุ้นตัวรับกลูคากอนจะส่งเสริมการสร้างไกลโคจีโนไลซิสในตับและการสร้างกลูโคโนเจเนซิส อย่างไรก็ตาม ภายใต้อิทธิพลของ Mazdutide ผลส่งเสริมการขายนี้ไม่เพียงแต่เพิ่มระดับน้ำตาลในเลือดเท่านั้น แต่ยังทำให้สามารถควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้อย่างแม่นยำด้วยการทำงานร่วมกันกับผลการกระตุ้นตัวรับ GLP-1 เมื่อระดับน้ำตาลในเลือดสูง ฤทธิ์ลดน้ำตาลในเลือดที่เกิดจากการกระตุ้นตัวรับ GLP-1 จะมีผลเหนือกว่า เมื่อระดับน้ำตาลในเลือดต่ำ ฤทธิ์น้ำตาลในเลือดสูงที่เกิดจากการกระตุ้นตัวรับกลูคากอนจะช่วยป้องกันภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ
(3) กลไกการทำงานร่วมกัน
Mazdutide เปิดใช้งานทั้งตัวรับ GLP-1 และตัวรับกลูคากอนพร้อมกัน เส้นทางการส่งสัญญาณที่เปิดใช้งานโดยตัวรับทั้งสองนี้ทำงานร่วมกันเพื่อสร้างผลการควบคุมการเผาผลาญที่ครอบคลุมและทรงพลังยิ่งขึ้น ในแง่ของการลดน้ำหนัก การกระตุ้นตัวรับ GLP-1 จะช่วยลดการบริโภคพลังงานโดยการระงับความอยากอาหาร และชะลอการขับถ่ายในกระเพาะอาหาร ในขณะที่การกระตุ้นตัวรับกลูคากอนจะส่งเสริมการใช้พลังงาน การทำงานร่วมกันของตัวรับทั้งสองอย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้นทำให้สามารถลดน้ำหนักได้ ในแง่ของการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด ผลของการกระตุ้นตัวรับทั้งสองจะช่วยเสริมซึ่งกันและกันเพื่อรักษาระดับน้ำตาลในเลือดให้อยู่ในช่วงปกติและหลีกเลี่ยงความผันผวนมากเกินไป
3. ผลกระทบทางสรีรวิทยา
(1) ผลการลดน้ำหนัก
หลักฐานทางคลินิก: การทดลองทางคลินิกหลายครั้งแสดงให้เห็นว่า Mazdutide มีผลในการลดน้ำหนักอย่างมีนัยสำคัญ ในการศึกษาที่กำหนดเป้าหมายไปที่ผู้ใหญ่ที่มีน้ำหนักเกินหรือเป็นโรคอ้วนในการรักษาด้วย Mazdutide เป็นเวลา 24 สัปดาห์ (ด้วยขนาดสูงสุด 6 มก.) ส่งผลให้น้ำหนักลดลงโดยเฉลี่ย 6.7%–11.3% ในขณะที่กลุ่มที่ได้รับยาหลอกมีน้ำหนักเพิ่มขึ้น 1.0% ในกลุ่มขนาดยาที่แตกต่างกัน ยา Mazdutide ในขนาด 4.5 มก. และ 6 มก. แสดงให้เห็นถึงผลการลดน้ำหนักที่เด่นชัดมากขึ้น โดยมีความแตกต่างของการรักษาเมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอกตั้งแต่ -7.7% ถึง -12.3% (P < 0.0001) ในการทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตต้าที่มีผู้เข้าร่วม 680 คน Mazdutide แสดงให้เห็นถึงข้อได้เปรียบอย่างมีนัยสำคัญเหนือยาหลอกในการลดน้ำหนัก โดยมีค่าความแตกต่างเฉลี่ย (MD) ที่ -6.22% (ช่วงความเชื่อมั่น 95% [CI]: -8.02% ถึง -4.41%)
รูปที่ 2 จุดสิ้นสุดของประสิทธิภาพน้ำหนักตัว ก เปอร์เซ็นต์การเปลี่ยนแปลงจากเส้นฐานของน้ำหนักตัวในสัปดาห์ที่ 24 ข เปอร์เซ็นต์การเปลี่ยนแปลงจากเส้นฐานของน้ำหนักตัวเมื่อเวลาผ่านไป
(2) ผลการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด
ผลต่อผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2: สำหรับผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 มาซดูไทด์สามารถลดระดับฮีโมโกลบิน A1c (HbA1c) และระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหารได้อย่างมีประสิทธิภาพ ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 แบบสุ่ม ปกปิดทั้งสองด้านที่มีการควบคุมด้วยยาหลอก ผู้ป่วยโรคเบาหวานประเภท 2 ที่ได้รับการรักษาด้วย Mazdutide (ในขนาดสูงสุด 6 มก.) เป็นเวลา 20 สัปดาห์ แสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงโดยเฉลี่ยของ HbA1c ตั้งแต่ -1.41% ถึง -1.67% ในขณะที่กลุ่มยาหลอกแสดงการเปลี่ยนแปลง 0.03% โดยมีความแตกต่างที่มีนัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับยาหลอก (P < 0.0001) นอกจากนี้ ผู้ป่วยยังพบว่าน้ำหนักตัวลดลงอย่างมีนัยสำคัญ โดยเปอร์เซ็นต์การเปลี่ยนแปลงโดยเฉลี่ยแสดงความสัมพันธ์ที่ขึ้นกับขนาดยา โดยสูงถึง -7.1%
ข้อดีในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด: Mazdutide ไม่เพียงแต่ช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือดเท่านั้น แต่ยังช่วยเพิ่มความแปรปรวนของระดับน้ำตาลในเลือด และลดความเสี่ยงของภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำอีกด้วย เมื่อเปรียบเทียบกับยาต้านเบาหวานแบบดั้งเดิม กลไกการทำงานของตัวรับตัวรับแบบคู่ช่วยให้ควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้แม่นยำและครอบคลุมมากขึ้น จึงช่วยปรับปรุงคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยและการพยากรณ์โรคในระยะยาว
(3) ผลต่อตัวชี้วัดด้านหัวใจและหลอดเลือดและเมตาบอลิซึม
การควบคุมความดันโลหิต: Mazdutide ช่วยลดความดันโลหิตทั้งบนและล่าง การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตาแสดงให้เห็นว่าเมื่อเทียบกับยาหลอก ยา Mazdutide สามารถลดความดันโลหิตซิสโตลิกได้โดยมีค่าเฉลี่ยความแตกต่าง (MD) ที่ -7.57 มิลลิเมตรปรอท (95% CI: -11.17 ถึง -3.98 มิลลิเมตรปรอท) สำหรับการลดความดันโลหิตตัวล่าง ค่า MD อยู่ที่ -2.98 มิลลิเมตรปรอท (95% CI: -5.74 ถึง -0.22 มิลลิเมตรปรอท) สาเหตุนี้อาจเป็นผลมาจากกลไกหลายอย่างของ Mazdutide ซึ่งรวมถึงการปรับปรุงการทำงานของผนังหลอดเลือด ลดความต้านทานต่อหลอดเลือดส่วนปลาย และควบคุมสมดุลของโซเดียมและน้ำ
การควบคุมไขมัน: Mazdutide ควบคุมโปรไฟล์ไขมันได้อย่างมีประสิทธิภาพ จะช่วยลดคอเลสเตอรอลรวม (MD = -16.82%, 95% CI: -24.52 ถึง -9.13%), ไตรกลีเซอไรด์ (MD = -43.29%, 95% CI: -61.57 ถึง -25.01%) และไลโปโปรตีนชนิดความหนาแน่นต่ำ (MD = -17.07%, 95% CI: -25.54 ถึง -8.60%) ในขณะเดียวกันก็บังคับใช้ผลด้านกฎระเบียบบางประการต่อไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูง (MD = -7.54%, 95% CI: -11.26 ถึง -3.83%) ผลกระทบเหล่านี้ช่วยลดความเสี่ยงของโรคหัวใจและหลอดเลือดและมีผลในการป้องกันระบบหัวใจและหลอดเลือด
(4) ผลต่อภาวะกรดยูริกในเลือดสูง
หลักฐานการทดลองในสัตว์ทดลอง: ในการศึกษาแบบจำลองหนูที่มีกรดยูริกในเลือดสูง (HUA) การฉีดเข้าใต้ผิวหนัง 0.05 มก./กก. และ 0.075 มก./กก. ของ Mazdutide (ทุกๆ 3 วัน) ช่วยลดระดับกรดยูริกในเลือด (SUA) ในหนูอย่างมีนัยสำคัญ เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่ม HUA ระดับ SUA และเซรั่มครีเอตินีน (SCr) ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่ม Maz-MD และ Maz-HD และระดับโปรตีนในปัสสาวะ (U-Pro) ก็ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่ม Maz-MD เช่นกัน นอกจากนี้ Mazdutide ยังปรับปรุงการเปลี่ยนแปลงทางจุลพยาธิวิทยาของไตในหนู HUA
รูปที่ 3 ก: เปอร์เซ็นต์การเปลี่ยนแปลงจากเส้นฐานของน้ำหนักตัวในช่วงเวลาหนึ่ง b: สัดส่วนของผู้เข้าร่วมบรรลุเป้าหมายการลดน้ำหนัก
การวิจัยการประยุกต์ใช้งาน
(1) ความก้าวหน้าของการทดลองทางคลินิก
การทดลองทางคลินิกในระยะเริ่มแรก: การทดลองทางคลินิกในระยะเริ่มต้นระยะที่ 1 ประเมินความปลอดภัย ความสามารถในการทนต่อยา และประสิทธิภาพเบื้องต้นของ Mazdutide เป็นหลัก ในการทดลองระยะที่ 1b ที่มีการปรับขนาดยาแบบสุ่มและมีการควบคุมด้วยยาหลอก หลายขนาด ผู้ใหญ่ที่มีน้ำหนักเกินหรือเป็นโรคอ้วนจะได้รับยา Mazdutide ในขนาดที่แตกต่างกัน (มากถึง 10 มก.) ผลลัพธ์แสดงให้เห็นว่าสามารถทนต่อยา Mazdutide ได้ดีในช่วงขนาดยานี้ โดยไม่มีรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรง และพบว่าน้ำหนักลดลงอย่างมีนัยสำคัญ
การทดลองทางคลินิกระยะที่ 2: การทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 ช่วยตรวจสอบประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยา Mazdutide ในประชากรกลุ่มต่างๆ เพิ่มเติม ในการทดลองระยะที่ 2 ซึ่งมุ่งเป้าไปที่ผู้ป่วยชาวจีนที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 นั้น แมซดูไทด์แสดงให้เห็นผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญในการลด HbA1c และน้ำหนักตัว โดยมีความปลอดภัยเทียบเท่ากับกลุ่มยาหลอก อาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อย ได้แก่ ปฏิกิริยาทางเดินอาหารเล็กน้อยถึงปานกลาง เช่น ท้องเสียและคลื่นไส้ ในการทดลองระยะที่ 2 มุ่งเป้าไปที่ผู้ใหญ่ที่มีน้ำหนักเกินหรือเป็นโรคอ้วน การรักษาด้วย Mazdutide เป็นเวลา 24 สัปดาห์ (สูงถึง 6 มก.) แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพและความปลอดภัยในการลดน้ำหนักที่ดี
(2) การศึกษาเปรียบเทียบกับยาอื่นๆ
การเปรียบเทียบกับตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ GLP-1: เมื่อเปรียบเทียบกับตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ GLP-1 แบบดั้งเดิม แมซดูไทด์อาจมีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญมากกว่าต่อการลดน้ำหนักและการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด เนื่องจากการกระตุ้นแบบคู่ของตัวรับ GLP-1 และตัวรับกลูคากอน ในการศึกษาบางชิ้น Mazdutide สามารถลดน้ำหนักได้มากกว่าตัวรับ GLP-1 บางตัวภายในระยะเวลาการรักษาเดียวกัน และแสดงให้เห็นความเสถียรที่เหนือกว่าในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด
การเปรียบเทียบกับยาต้านเบาหวานอื่นๆ: เมื่อเปรียบเทียบกับยาต้านเบาหวานแบบรับประทานแบบดั้งเดิม Mazdutide ไม่เพียงแต่ช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือดได้อย่างมีประสิทธิภาพ แต่ยังให้ประโยชน์เพิ่มเติม เช่น การลดน้ำหนัก และเครื่องหมายการเผาผลาญหัวใจและหลอดเลือดที่ดีขึ้น
บทสรุป
ในฐานะตัวเอกตัวรับตัวรับคู่ GLP-1/กลูคากอน Mazdutide ประสบความสำเร็จในการควบคุมการเผาผลาญพลังงาน ระดับน้ำตาลในเลือด ความดันโลหิต และไขมันในเลือดอย่างครอบคลุม โดยการเปิดใช้งานตัวรับการควบคุมการเผาผลาญที่สำคัญสองตัวพร้อมกัน ซึ่งแสดงให้เห็นถึงผลการรักษาที่ครอบคลุมและมีประสิทธิภาพมากกว่าตัวรับตัวรับตัวเดียว Mazdutide มีแนวโน้มสำคัญสำหรับความผิดปกติทางเมตาบอลิซึมต่างๆ รวมถึงโรคอ้วน เบาหวานประเภท 2 และกรดยูริกในเลือดสูง
แหล่งที่มา
(1) Zhang B, Cheng Z, Chen J และคณะ ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ Mazdutide ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ชาวจีน: การทดลองระยะที่ 2 แบบสุ่ม ปกปิดทั้งสองด้าน และควบคุมด้วยยาหลอก[J] การดูแลโรคเบาหวาน 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287
(2) Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, และคณะ ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ Mazdutide ต่อการลดน้ำหนักในผู้ป่วยเบาหวานและไม่เป็นเบาหวาน: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตาของการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม[J] พรมแดนด้านต่อมไร้ท่อ, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z และคณะ การทดลอง mazdutide แบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมระยะที่ 2 ในผู้ใหญ่ชาวจีนที่มีน้ำหนักเกินหรือผู้ใหญ่ที่เป็นโรคอ้วน [J] การสื่อสารทางธรรมชาติ 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN YS. 77-LB: นวนิยาย Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1R) และ Glucagon (GCGR) Receptor Dual Agonist, Mazdutide (IBI362), ลดทอนภาวะกรดยูริกในเลือดสูงในหนูที่มีภาวะกรดยูริกในเลือดสูง [J] โรคเบาหวาน พ.ศ. 2566 https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H และคณะ ความปลอดภัยและประสิทธิภาพของ GLP-1 และ glucagon receptor dual agonist mazdutide (IBI362) 9 มก. และ 10 มก. ในผู้ใหญ่ชาวจีนที่มีน้ำหนักเกินหรือโรคอ้วน: การทดลองระยะ 1b แบบสุ่ม ควบคุมด้วยยาหลอก หลายขนาดจากน้อยไปหามาก [J] คลินิกเวชกรรม, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
สินค้าสำหรับใช้ในการวิจัยเท่านั้น:
