Od Cocer Peptides 
před 2 měsíci
VEŠKERÉ ČLÁNKY A INFORMACE O PRODUKTECH POSKYTOVANÉ NA TOMTO WEBU JSOU VÝHRADNĚ PRO ŠÍŘENÍ INFORMACÍ A VZDĚLÁVACÍ ÚČELY.
Produkty uvedené na této webové stránce jsou určeny výhradně pro výzkum in vitro. Výzkum in vitro (latinsky: *ve skle*, což znamená ve skle) se provádí mimo lidské tělo. Tyto produkty nejsou léčiva, nebyly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a nesmějí být používány k prevenci, léčbě nebo léčbě jakéhokoli zdravotního stavu, nemoci nebo onemocnění. Vnášení těchto produktů do lidského nebo zvířecího těla v jakékoli formě je zákonem přísně zakázáno.
Vzhledem k tomu, že výskyt metabolických onemocnění, jako je nadváha, obezita a diabetes, celosvětově neustále roste, stalo se hledání účinnějších terapeutických léků horkým tématem v oblasti medicíny. Mazdutide, jako nový agonista duálního receptoru, může současně aktivovat receptor GLP-1 a receptor glukagonu a očekává se, že bude hrát jedinečnou roli při snižování hmotnosti a kontrole krevního cukru, což nabízí nové možnosti pro léčbu metabolických onemocnění.
Obrázek 1 Chemická struktura Mazdutide.
Přehled Mazdutide
Mazdutide je agonista duálního receptoru GLP-1/glukagon, nový lék pro léčbu metabolických onemocnění. Během několika posledních desetiletí vývoj léků zaměřených na metabolická onemocnění pokračoval vpřed. Agonisté receptoru GLP-1 a agonisté receptoru glukagonu prokázali určité terapeutické účinky, když se používají samostatně, ale mají také svá vlastní omezení. Při hledání ideálnější možnosti léčby se výzkumníci zaměřili na vývoj léků, které mohou působit na více cílů současně, což vedlo k vytvoření Mazdutide. Proces jeho vývoje prošel přísnými preklinickými studiemi a vícestupňovými klinickými testy, které postupně ověřovaly jeho bezpečnost a účinnost.
Mechanismus působení
(1) Aktivace GLP-1 receptoru
Regulace homeostázy krevní glukózy: GLP-1 je peptidový hormon vylučovaný střevními L buňkami. Po aktivaci receptoru GLP-1 Mazdutide reguluje hladinu glukózy v krvi několika cestami. Podporuje sekreci inzulínu pankreatickými β buňkami, zvyšuje citlivost na inzulín, čímž urychluje vychytávání a využití glukózy a snižuje hladinu glukózy v krvi. Inhibuje sekreci glukagonu z pankreatických α buněk a snižuje produkci glukózy v játrech, čímž dále udržuje stabilitu krevní glukózy.
Zpomalení vyprazdňování žaludku: Mazdutide aktivuje receptor GLP-1, působí na gastrointestinální nervový systém a zpomaluje vyprazdňování žaludku. To prodlužuje zadržování potravy v žaludku, zvyšuje sytost a snižuje příjem potravy, čímž napomáhá kontrole hmotnosti.
Regulace chuti k jídlu: Po aktivaci receptoru GLP-1 jsou signály přenášeny do centrálního nervového systému a působí na centrum výživy hypotalamu k regulaci sekrece neuropeptidů souvisejících s chutí k jídlu, jako je snížení exprese neuropeptidu Y (NPY) a zvýšení exprese proopiomelanokortinu (POMC), čímž se navodí pocit plnosti a sníží příjem potravy.
(2) Aktivace glukagonových receptorů
Podpora energetického výdeje: Když je Mazdutide aktivován glukagonový receptor, podporuje odbourávání tuků a oxidaci mastných kyselin, čímž se zvyšuje výdej energie. Navíc upreguluje expresi uncoupling proteinu 1 (UCP1), podporuje termogenezi v hnědé tukové tkáni, dále zvyšuje energetický metabolismus těla a pomáhá při hubnutí.
Regulace metabolismu glukózy: Aktivace glukagonových receptorů podporuje jaterní glykogenolýzu a glukoneogenezi. Avšak pod vlivem Mazdutide tento propagační účinek nezvyšuje pouze hladiny glukózy v krvi, ale místo toho dosahuje přesné regulace glukózy v krvi prostřednictvím synergické interakce s aktivačními účinky GLP-1 receptoru. Když jsou hladiny glukózy v krvi vysoké, převažuje hypoglykemický účinek zprostředkovaný aktivací receptoru GLP-1; když jsou hladiny glukózy v krvi nízké, hyperglykemický účinek zprostředkovaný aktivací glukagonového receptoru zabraňuje hypoglykémii.
(3) Synergický mechanismus
Mazdutide současně aktivuje jak receptory GLP-1, tak receptory glukagonu. Signální dráhy aktivované těmito dvěma receptory fungují synergicky, aby měly komplexnější a silnější metabolický regulační účinek. Pokud jde o hubnutí, aktivace receptoru GLP-1 snižuje příjem energie tím, že potlačuje chuť k jídlu a zpomaluje vyprazdňování žaludku, zatímco aktivace receptoru glukagonu podporuje výdej energie. Synergickým působením obou receptorů se efektivněji dosahuje redukce hmotnosti. Pokud jde o regulaci krevní glukózy, účinky aktivace obou receptorů se vzájemně doplňují, aby se hladina glukózy v krvi udržela v normálním rozmezí a zabránilo se nadměrným výkyvům.
3. Fyziologické účinky
(1) Účinky na hubnutí
Klinické důkazy: Několik klinických studií prokázalo, že Mazdutide má významné účinky na hubnutí. Ve studiích zaměřených na dospělé s nadváhou nebo obezitou vedlo 24týdenní léčba Mazdutide (s maximální dávkou 6 mg) k průměrnému úbytku hmotnosti 6,7 %–11,3 %, zatímco ve skupině s placebem došlo k nárůstu hmotnosti o 1,0 %. Mezi různými dávkovými skupinami vykazoval Mazdutide v dávce 4,5 mg a 6 mg výraznější účinky na snížení hmotnosti, přičemž rozdíly v léčbě ve srovnání s placebem se pohybovaly od -7,7 % do -12,3 % (P < 0,0001). V systematickém přehledu a metaanalýze zahrnující 680 účastníků Mazdutide prokázal významnou výhodu oproti placebu v redukci hmotnosti s průměrným rozdílem (MD) -6,22 % (95% interval spolehlivosti [CI]: -8,02 % až -4,41 %).
Obrázek 2 Koncové body účinnosti tělesné hmotnosti. a Procentuální změna tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty v týdnu 24. b Procentuální změna tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty v průběhu času.
(2) Účinky regulace glykémie
Účinky na pacienty s diabetem 2. typu: U pacientů s diabetem 2. typu přípravek Mazdutide účinně snižuje hladinu hemoglobinu A1c (HbA1c) a hladiny glukózy v krvi nalačno. V související randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze 2 vykázali pacienti s diabetem 2. typu, kteří dostávali léčbu Mazdutide (v maximální dávce 6 mg) po dobu 20 týdnů, průměrnou změnu HbA1c v rozmezí -1,41 % až -1,67 %, zatímco skupina s placebem vykázala změnu 0,03 % ve srovnání se statisticky významným rozdílem <0,001 placeba). Pacienti také zaznamenali významný pokles tělesné hmotnosti, přičemž průměrná procentuální změna vykazovala závislost na dávce a dosáhla až -7,1 %.
Výhody v regulaci glukózy v krvi: Mazdutide nejen snižuje hladinu glukózy v krvi, ale také zlepšuje variabilitu glukózy v krvi a snižuje riziko hypoglykemických příhod. Ve srovnání s tradičními antidiabetiky jeho duální receptorový agonistický mechanismus účinku dosahuje přesnější a komplexnější regulace krevní glukózy, čímž zlepšuje kvalitu života pacientů a dlouhodobou prognózu.
(3) Účinky na kardiovaskulární a metabolické ukazatele
Regulace krevního tlaku: Mazdutide snižuje jak systolický, tak diastolický krevní tlak. Systematické přehledy a metaanalýzy ukazují, že ve srovnání s placebem snižuje Mazdutide systolický krevní tlak o průměrný rozdíl (MD) -7,57 mmHg (95% CI: -11,17 až -3,98 mmHg); pro snížení diastolického krevního tlaku byla MD -2,98 mmHg (95% CI: -5,74 až -0,22 mmHg). To lze přičíst mnoha mechanismům Mazdutide, včetně zlepšení vaskulární endoteliální funkce, snížení periferního vaskulárního odporu a regulace rovnováhy vody a sodíku.
Regulace lipidů: Mazdutide účinně reguluje lipidové profily. Snižuje celkový cholesterol (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52 až -9,13%), triglyceridy (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57 až -25,01%) a lipoprotein s nízkou hustotou (MD = -17,07%, 604%) na -95,5% hladiny. vykazující určitý regulační účinek na lipoprotein s vysokou hustotou (MD = -7,54 %, 95% CI: -11,26 až -3,83 %). Tyto účinky pomáhají snižovat riziko kardiovaskulárních onemocnění a mají ochranný vliv na kardiovaskulární systém.
(4) Účinky na hyperurikémii
Experimentální důkazy na zvířatech: V modelové studii hyperurikémie (HUA) u potkanů subkutánní injekce 0,05 mg/kg a 0,075 mg/kg Mazdutide (každé 3 dny) významně snížila hladiny kyseliny močové v séru (SUA) u potkanů. Ve srovnání se skupinou HUA byly hladiny SUA a sérového kreatininu (SCr) významně sníženy ve skupinách Maz-MD a Maz-HD a hladiny proteinů v moči (U-Pro) byly také významně sníženy ve skupině Maz-MD. Mazdutide navíc zlepšil renální histopatologické změny u HUA potkanů.
Obrázek 3 a: Procentuální změna tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty v průběhu času. b: Podíl účastníků, kteří dosáhli cílů v oblasti hubnutí.
Aplikační výzkum
(1) Průběh klinického hodnocení
Časné klinické studie: Časné klinické studie fáze 1 primárně hodnotily bezpečnost, snášenlivost a předběžnou účinnost přípravku Mazdutide. V randomizované, placebem kontrolované studii fáze 1b s vícenásobnou eskalací dávky byly dospělým s nadváhou nebo obezitou podávány různé dávky Mazdutide (až 10 mg). Výsledky ukázaly, že Mazdutide byl v tomto dávkovém rozmezí dobře snášen, nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky a byl pozorován významný úbytek hmotnosti.
Klinická studie fáze 2: Klinická studie fáze 2 dále potvrdila účinnost a bezpečnost přípravku Mazdutide u různých populací. Ve studii fáze 2 zaměřené na čínské pacienty s diabetem 2. typu Mazdutide prokázal významné účinky na snížení HbA1c a tělesné hmotnosti, přičemž bezpečnost byla srovnatelná se skupinou s placebem. Časté nežádoucí účinky byly primárně mírné až středně závažné gastrointestinální reakce, jako je průjem a nevolnost. Ve studii fáze 2 zaměřené na dospělé s nadváhou nebo obezitou prokázala 24týdenní léčba Mazdutide (až 6 mg) dobrou účinnost a bezpečnost při hubnutí.
(2) Srovnávací studie s jinými drogami
Srovnání s agonisty receptoru GLP-1: Ve srovnání s tradičními agonisty receptoru GLP-1 může mít Mazdutide významnější účinky na hubnutí a regulaci krevní glukózy díky své duální aktivaci receptorů GLP-1 a glukagonových receptorů. V některých studiích dosáhl Mazdutide většího úbytku hmotnosti než někteří agonisté receptoru GLP-1 během stejného léčebného období a prokázal vynikající stabilitu při kontrole hladiny glukózy v krvi.
Srovnání s jinými antidiabetiky: Ve srovnání s tradičními perorálními antidiabetiky Mazdutide nejen účinně snižuje hladinu glukózy v krvi, ale nabízí také další výhody, jako je úbytek hmotnosti a zlepšení kardiovaskulárních metabolických markerů.
Závěr
Jako agonista duálního receptoru GLP-1/glukagonu Mazdutide dosahuje komplexní regulace energetického metabolismu, krevní glukózy, krevního tlaku a krevních lipidů současnou aktivací dvou důležitých metabolických regulačních receptorů, což prokazuje komplexnější a silnější terapeutické účinky než agonisté jediného receptoru. Mazdutide je významným příslibem pro různé metabolické poruchy, včetně obezity, cukrovky 2. typu a hyperurikemie.
Zdroje
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Účinnost a bezpečnost přípravku Mazdutide u čínských pacientů s diabetem 2. typu: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 2[J]. Diabetes Care, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Účinnost a bezpečnost přípravku Mazdutide na hubnutí u diabetických a nediabetických pacientů: systematický přehled a metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií[J]. Hranice endokrinologie, 2024, 15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z a kol. Randomizovaná kontrolovaná studie fáze 2 s mazdutidem u dospělých Číňanů s nadváhou nebo dospělých s obezitou[J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Nový duální agonista glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1R) a glukagonový (GCGR) receptor, Mazdutide (IBI362), zmírňuje hyperurikémii u hyperurikemických krys[J]. Diabetes, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H a kol. Bezpečnost a účinnost duálního agonisty GLP-1 a glukagonového receptoru mazdutidu (IBI362) 9 mg a 10 mg u dospělých Číňanů s nadváhou nebo obezitou: Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze 1b s více stoupajícími dávkami[J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Produkt dostupný pouze pro výzkumné účely:
