By Cocer Peptides 
2개월 전
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전 세계적으로 과체중, 비만, 당뇨병 등 대사질환 발병률이 지속적으로 증가함에 따라 보다 효과적인 치료제를 찾는 것이 의료계에서도 화두가 되고 있다. 마즈두타이드(Mazdutide)는 새로운 이중 수용체 작용제로서 GLP-1 수용체와 글루카곤 수용체를 동시에 활성화할 수 있어 체중 감소 및 혈당 조절에 독특한 역할을 하여 대사질환 치료에 새로운 기회를 제공할 것으로 기대된다.
그림 1 Mazdutide의 화학 구조.
마즈두티데 개요
마즈두타이드(Mazdutide)는 GLP-1/글루카곤 이중 수용체 작용제로서 대사 질환 치료를 위한 새로운 약물입니다. 지난 수십 년 동안 대사질환을 표적으로 하는 약물 개발이 계속해서 발전해 왔습니다. GLP-1 수용체 작용제와 글루카곤 수용체 작용제는 단독으로 사용했을 때 특정 치료 효과가 입증되었지만 자체적인 한계도 있습니다. 보다 이상적인 치료 옵션을 찾기 위해 연구자들은 여러 표적에 동시에 작용할 수 있는 약물 개발에 집중해 마즈두타이드(Mazdutide)를 탄생시켰습니다. 개발 과정은 엄격한 전임상 연구와 다단계 임상 시험을 거쳐 안전성과 효능이 점차 검증되고 있습니다.
작용 메커니즘
(1) GLP-1 수용체의 활성화
혈당 항상성 조절: GLP-1은 장 L 세포에서 분비되는 펩타이드 호르몬입니다. Mazdutide는 GLP-1 수용체를 활성화한 후 여러 경로를 통해 혈당을 조절합니다. 췌장 β세포의 인슐린 분비를 촉진하고, 인슐린 감수성을 높여 포도당 흡수와 이용을 촉진하고, 혈당치를 낮추는 역할을 합니다. 췌장 α세포의 글루카곤 분비를 억제하고 간 포도당 생산량을 감소시켜 혈당 안정성을 더욱 유지합니다.
위 배출 지연: Mazdutide는 GLP-1 수용체를 활성화하여 위장 신경계에 작용하여 위 배출을 늦춥니다. 이는 위장 내 음식물 체류를 연장시켜 포만감을 증가시키고 음식물 섭취를 줄여 체중 조절에 도움이 됩니다.
식욕 조절: GLP-1 수용체 활성화 후 신호가 중추신경계로 전달되어 시상하부 섭식중추에 작용하여 NPY(뉴로펩티드 Y) 발현 감소, POMC(프로오피오멜라노코르틴) 발현 증가 등 식욕 관련 신경펩타이드의 분비를 조절하여 포만감을 유도하고 음식 섭취를 감소시킵니다.
(2) 글루카곤 수용체의 활성화
에너지 소비 촉진: Mazdutide에 의해 글루카곤 수용체가 활성화되면 지방 분해와 지방산 산화가 촉진되어 에너지 소비가 증가합니다. 또한 UCP1(Uncoupling Protein 1)의 발현을 상향 조절하여 갈색 지방 조직의 열 생성을 촉진하고 신체의 에너지 대사를 더욱 강화하며 체중 감량을 돕습니다.
포도당 대사 조절: 글루카곤 수용체의 활성화는 간 글리코겐분해와 포도당신생합성을 촉진합니다. 그러나 마즈두타이드의 영향으로 이러한 촉진 효과는 단순히 혈당을 높이는 것이 아니라 GLP-1 수용체 활성화 효과와의 시너지 상호작용을 통해 정확한 혈당 조절을 달성한다. 혈당 수치가 높으면 GLP-1 수용체 활성화에 의해 매개되는 혈당 강하 효과가 우세합니다. 혈당 수치가 낮으면 글루카곤 수용체 활성화에 의한 고혈당 효과가 저혈당을 예방합니다.
(3) 시너지 메커니즘
Mazdutide는 GLP-1 수용체와 글루카곤 수용체를 동시에 활성화합니다. 이 두 수용체에 의해 활성화된 신호 전달 경로는 시너지 효과를 발휘하여 보다 포괄적이고 강력한 대사 조절 효과를 발휘합니다. 체중 감소 측면에서 GLP-1 수용체 활성화는 식욕을 억제하고 위 배출을 지연시켜 에너지 섭취를 감소시키는 반면, 글루카곤 수용체 활성화는 에너지 소비를 촉진합니다. 두 수용체의 시너지 작용으로 체중 감소가 더욱 효과적으로 달성됩니다. 혈당 조절 측면에서 두 수용체 활성화의 효과는 서로를 보완하여 혈당을 정상 범위 내로 유지하고 과도한 변동을 방지합니다.
3. 생리적 효과
(1) 체중 감량 효과
임상 증거: 여러 임상 시험에서 Mazdutide가 상당한 체중 감량 효과가 있음이 입증되었습니다. 과체중 또는 비만 성인을 대상으로 한 연구에서 24주간의 마즈두타이드 치료(최대 용량 6mg)는 평균 6.7%~11.3%의 체중 감소를 보인 반면, 위약군은 1.0%의 체중 증가를 경험했습니다. 다양한 용량 그룹 중에서, 마즈두타이드 4.5mg과 6mg은 더욱 두드러진 체중 감량 효과를 나타냈으며, 위약과 비교했을 때 치료 차이는 -7.7%~-12.3% 범위였습니다(P < 0.0001). 680명의 참가자가 참여한 체계적인 검토 및 메타 분석에서 Mazdutide는 체중 감소에 있어 위약에 비해 상당한 이점을 보여주었으며 평균 차이(MD)는 -6.22%(95% 신뢰 구간[CI]: -8.02% ~ -4.41%)였습니다.
그림 2 체중 효능 종점. a 24주차 체중의 기준선 대비 백분율 변화. b 시간 경과에 따른 체중의 기준선 대비 백분율 변화.
(2) 혈당 조절 효과
제2형 당뇨병 환자에 대한 효과: 제2형 당뇨병 환자의 경우 Mazdutide는 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 및 공복 혈당 수치를 효과적으로 감소시킵니다. 이와 관련된 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 2상 임상시험에서 제2형 당뇨병 환자에게 마즈두타이드 치료(최대 용량 6 mg)를 20주 동안 투여한 경우 평균 HbA1c 변화는 -1.41%~-1.67%인 반면, 위약군은 0.03% 변화를 나타내 위약과 비교하여 통계적으로 유의한 차이가 있었다(P < 0.0001). 환자들은 또한 체중의 상당한 감소를 경험했으며, 평균 백분율 변화는 용량 의존적 관계를 보여 최대 -7.1%에 이르렀습니다.
혈당 조절의 장점: 마즈두타이드(Mazdutide)는 혈당 수치를 낮출 뿐만 아니라 혈당 변동성을 개선하고 저혈당 위험을 감소시킵니다. 전통적인 항당뇨병 약물과 비교했을 때, 이 약물의 이중 수용체 작용제 작용 메커니즘은 보다 정확하고 포괄적인 혈당 조절을 달성하여 환자의 삶의 질과 장기적인 예후를 향상시킵니다.
(3) 심혈관 및 대사 지표에 대한 영향
혈압 조절: Mazdutide는 수축기 혈압과 확장기 혈압을 모두 감소시킵니다. 체계적인 검토 및 메타 분석에 따르면 위약과 비교하여 Mazdutide는 평균 차이(MD)가 -7.57mmHg(95% CI: -11.17~-3.98mmHg)만큼 수축기 혈압을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 확장기 혈압 감소에 대한 MD는 -2.98mmHg(95% CI: -5.74~-0.22mmHg)였습니다. 이는 혈관 내피 기능 개선, 말초 혈관 저항 감소, 수분-나트륨 균형 조절 등 마즈두타이드의 다양한 메커니즘에 기인할 수 있습니다.
지질 조절: Mazdutide는 지질 프로필을 효과적으로 조절합니다. 총 콜레스테롤(MD = -16.82%, 95% CI: -24.52 ~ -9.13%), 트리글리세리드(MD = -43.29%, 95% CI: -61.57 ~ -25.01%) 및 저밀도 지단백질(MD = -17.07%, 95% CI: -25.54 ~ -8.60%) 수치를 감소시키는 동시에 고밀도 지질단백질에 특정 규제 효과를 발휘합니다(MD = -7.54%, 95% CI: -11.26 ~ -3.83%). 이러한 효과는 심혈관 질환의 위험을 줄이는 데 도움이 되며 심혈관계에 보호 효과가 있습니다.
(4) 고요산혈증에 대한 효과
동물 실험 증거: 고요산혈증(HUA) 쥐 모델 연구에서 마즈두타이드 0.05mg/kg 및 0.075mg/kg(3일마다)을 피하 주사하면 쥐의 혈청 요산(SUA) 수치가 크게 감소했습니다. HUA 그룹과 비교하여 SUA 및 혈청 크레아티닌(SCr) 수치는 Maz-MD 및 Maz-HD 그룹에서 크게 감소했으며, 소변 단백질(U-Pro) 수준도 Maz-MD 그룹에서 크게 감소했습니다. 또한 Mazdutide는 HUA 쥐의 신장 조직병리학적 변화를 개선했습니다.
그림 3a: 시간 경과에 따른 체중의 기준선 대비 백분율 변화. b: 체중 감량 목표에 도달한 참가자의 비율.
응용 연구
(1) 임상시험 진행
초기 임상 시험: 초기 1상 임상 시험에서는 주로 Mazdutide의 안전성, 내약성 및 예비 효능을 평가했습니다. 무작위, 위약 대조, 다중 용량 증량 1b상 시험에서 과체중 또는 비만인 성인에게 다양한 용량의 마즈두타이드(최대 10mg)를 투여했습니다. 결과는 Mazdutide가 이 용량 범위 내에서 내약성이 우수하고 심각한 부작용이 보고되지 않았으며 상당한 체중 감소가 관찰되었음을 보여주었습니다.
2상 임상 시험: 2상 임상 시험은 다양한 모집단에서 Mazdutide의 효능과 안전성을 추가로 검증했습니다. 중국의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 2상 임상시험에서 마즈두타이드(Mazdutide)는 당화혈색소(HbA1c)와 체중 감소에 있어 유의미한 효과를 입증했으며 안전성은 위약군과 비슷했다. 일반적인 이상반응은 주로 설사, 메스꺼움 등 경증~중등도의 위장관 반응이었습니다. 과체중 또는 비만 성인을 대상으로 한 2상 시험에서 24주간의 마즈두타이드 치료(최대 6mg)는 우수한 체중 감량 효능과 안전성을 입증했습니다.
(2) 다른 약물과의 비교시험
GLP-1 수용체 작용제와의 비교: 전통적인 GLP-1 수용체 작용제와 비교하여 마즈두티드는 GLP-1 수용체와 글루카곤 수용체의 이중 활성화로 인해 체중 감소 및 혈당 조절에 더 중요한 영향을 미칠 수 있습니다. 일부 연구에서 Mazdutide는 동일한 치료 기간 내에 특정 GLP-1 수용체 작용제보다 더 큰 체중 감소를 달성했으며 혈당 조절에 있어 탁월한 안정성을 입증했습니다.
다른 당뇨병치료제와의 비교: 전통적인 경구용 당뇨병치료제와 비교했을 때, 마즈두타이드(Mazdutide)는 효과적으로 혈당을 낮출 뿐만 아니라 체중 감소, 심혈관 대사 지표 개선과 같은 추가적인 이점도 제공합니다.
결론
GLP-1/글루카곤 이중 수용체 작용제인 마즈두티드는 두 가지 중요한 대사 조절 수용체를 동시에 활성화하여 에너지 대사, 혈당, 혈압 및 혈중 지질을 포괄적으로 조절하며, 단일 수용체 작용제보다 더 포괄적이고 강력한 치료 효과를 나타냅니다. Mazdutide는 비만, 제2형 당뇨병, 고요산혈증을 포함한 다양한 대사 장애에 대해 상당한 가능성을 가지고 있습니다.
출처
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연구용으로만 사용 가능한 제품:
