Аўтар Cocer Peptides 
2 месяцы таму
УСЕ АРТЫКУЛЫ І ІНФАРМАЦЫЯ ПА ПРАДУКТАХ, РАЗМЕШЧАНЫЯ НА ГЭТЫМ ВЭБ-САЙЦЕ, ПРЫЗНАЧАНЫ ВЫКЛЮЧНА ДЛЯ РАСПАЎСЮДЖЭННЯ ІНФАРМАЦЫІ І АДУКАЦЫЙНЫХ МЭТАЎ.
Прадукты, прадстаўленыя на гэтым сайце, прызначаны выключна для даследаванняў in vitro. Даследаванне in vitro (лац. *in glass*, што азначае ў шкляным посудзе) праводзіцца па-за межамі чалавечага цела. Гэтыя прадукты не з'яўляюцца фармацэўтычнымі прэпаратамі, не былі адобраны Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA) і не павінны выкарыстоўвацца для прафілактыкі, лячэння або лячэння любых захворванняў, хвароб або хвароб. Законам катэгарычна забаронена ўводзіць гэтыя прадукты ў арганізм чалавека і жывёлы ў любой форме.
Паколькі частата метабалічных захворванняў, такіх як залішняя вага, атлусценне і дыябет, працягвае расці ва ўсім свеце, пошук больш эфектыўных тэрапеўтычных прэпаратаў стаў гарачай тэмай у медыцынскай сферы. Mazdutide, як новы агоніст двайных рэцэптараў, можа адначасова актываваць рэцэптар GLP-1 і рэцэптар глюкагону, і чакаецца, што ён будзе гуляць унікальную ролю ў страце вагі і кантролі цукру ў крыві, прапаноўваючы новыя магчымасці для лячэння метабалічных захворванняў.
Малюнак 1 Хімічная структура Mazdutide.
Агляд Mazdutide
Mazdutide - гэта двайны агоніст рэцэптараў GLP-1/глюкагон, новы прэпарат для лячэння метабалічных захворванняў. За апошнія некалькі дзесяцігоддзяў распрацоўка лекаў, накіраваных на метабалічныя захворванні, працягвала прасоўвацца. Агоністы рэцэптараў GLP-1 і агоністы рэцэптараў глюкагону прадэманстравалі пэўныя тэрапеўтычныя эфекты пры асобным выкарыстанні, але яны таксама маюць свае абмежаванні. Каб знайсці больш ідэальны варыянт лячэння, даследчыкі засяродзіліся на распрацоўцы лекаў, якія могуць адначасова ўздзейнічаць на некалькі мішэняў, што прывяло да стварэння Mazdutide. Працэс яго распрацоўкі прайшоў строгія даклінічныя даследаванні і шматэтапныя клінічныя выпрабаванні, якія паступова пацвярджаюць яго бяспеку і эфектыўнасць.
Механізм дзеяння
(1) Актывацыя рэцэптара GLP-1
Рэгуляцыя гамеастазу глюкозы ў крыві: GLP-1 - гэта пептыдная гармон, які выдзяляецца L-клеткамі кішачніка. Пасля актывацыі рэцэптара GLP-1 Mazdutide рэгулюе ўзровень глюкозы ў крыві па некалькіх шляхах. Ён спрыяе сакрэцыі інсуліну β-клеткамі падстраўнікавай залозы, павышае адчувальнасць да інсуліну, тым самым паскараючы паглынанне і выкарыстанне глюкозы і зніжаючы ўзровень глюкозы ў крыві. Ён інгібіруе сакрэцыю глюкагона з α-клетак падстраўнікавай залозы і зніжае выпрацоўку глюкозы печанню, дадаткова падтрымліваючы стабільнасць ўзроўню глюкозы ў крыві.
Затрымка апаражнення страўніка: Mazdutide актывуе рэцэптар GLP-1, уздзейнічаючы на страўнікава-кішачную нервовую сістэму, каб запаволіць апаражненне страўніка. Гэта падаўжае затрымку ежы ў страўніку, павялічваючы пачуццё сытасці і памяншаючы спажыванне ежы, тым самым дапамагаючы кантраляваць вагу.
Рэгуляцыя апетыту: пасля актывацыі рэцэптара GLP-1 сігналы перадаюцца ў цэнтральную нервовую сістэму, уздзейнічаючы на цэнтр харчавання гіпаталамуса, каб рэгуляваць сакрэцыю звязаных з апетытам нейрапептыдаў, такіх як зніжэнне экспрэсіі нейропептида Y (NPY) і павышэнне экспрэсіі проопиомеланокортина (POMC), тым самым выклікаючы пачуццё сытасці і памяншаючы спажыванне ежы.
(2) Актывацыя рэцэптараў глюкагона
Стымуляванне расходу энергіі: калі маздутыд актывуе рэцэптар глюкагону, ён спрыяе расшчапленню тлушчу і акісленню тоўстых кіслот, павялічваючы выдатак энергіі. Акрамя таго, ён рэгулюе экспрэсію раз'яднальнага бялку 1 (UCP1), спрыяючы тэрмагенезу ў бурай тлушчавай тканіны, яшчэ больш узмацняючы энергетычны абмен арганізма і дапамагаючы страціць вагу.
Рэгуляцыя метабалізму глюкозы: Актывацыя рэцэптараў глюкагона спрыяе гликогенолизу і глюконеогенезу ў печані. Аднак пад уплывам Маздуціда гэты рэкламны эфект не проста павышае ўзровень глюкозы ў крыві, але замест гэтага дасягае дакладнай рэгуляцыі ўзроўню глюкозы ў крыві праз сінэргічны ўзаемадзеянне з эфектамі актывацыі рэцэптара GLP-1. Пры высокім узроўні глюкозы ў крыві пераважае гіпаглікемічных эфект, апасродкаваны актывацыяй рэцэптара GLP-1; калі ўзровень глюкозы ў крыві нізкі, гипергликемический эфект, апасродкаваны актывацыяй рэцэптара глюкагона, прадухіляе гіпаглікемію.
(3) Сінэргетычны механізм
Маздутид адначасова актывуе як рэцэптары GLP-1, так і рэцэптары глюкагона. Сігнальныя шляхі, якія актывуюцца гэтымі двума рэцэптарамі, працуюць сінэргічны, каб аказаць больш поўны і магутны метабалічны рэгулятарны эфект. З пункту гледжання страты вагі, актывацыя рэцэптара GLP-1 зніжае спажыванне энергіі шляхам падаўлення апетыту і затрымкі апаражнення страўніка, у той час як актывацыя рэцэптара глюкагону спрыяе выдатку энергіі. Сінэргічны дзеянне абодвух рэцэптараў больш эфектыўна дасягае зніжэння вагі. З пункту гледжання рэгуляцыі ўзроўню глюкозы ў крыві, эфекты актывацыі абодвух рэцэптараў дапаўняюць адзін аднаго, падтрымліваючы ўзровень глюкозы ў крыві ў межах нормы і пазбягаючы празмерных ваганняў.
3. Фізіялагічныя эфекты
(1) Эфекты страты вагі
Клінічныя дадзеныя: Шматлікія клінічныя выпрабаванні паказалі, што Маздуцід аказвае значнае дзеянне на зніжэнне вагі. У даследаваннях, накіраваных на дарослых з залішняй вагой або атлусценнем, 24-тыднёвае лячэнне Маздуцідам (з максімальнай дозай 6 мг) прывяло да сярэдняй страты вагі на 6,7%–11,3%, у той час як у групе плацебо назіралася павелічэнне вагі на 1,0%. У групах з рознымі дозамі Маздуцід у дозах 4,5 мг і 6 мг прадэманстраваў больш выяўлены эфект страты вагі з адрозненнямі ў лячэнні ў параўнанні з плацебо ў дыяпазоне ад -7,7% да -12,3% (P <0,0001). У сістэматычным аглядзе і метааналізе з удзелам 680 удзельнікаў Mazdutide прадэманстраваў значную перавагу перад плацебо ў зніжэнні вагі з сярэдняй розніцай (MD) у -6,22% (95% даверны інтэрвал [ДІ]: ад -8,02% да -4,41%).
Малюнак 2 Канчатковыя кропкі эфектыўнасці масы цела. a Працэнтнае змяненне масы цела ад зыходнага ўзроўню на 24 тыдні. b Працэнтнае змяненне масы цела з цягам часу.
(2) Эфекты рэгулявання глікеміі
Уплыў на пацыентаў з дыябетам 2 тыпу: для пацыентаў з дыябетам 2 тыпу маздутыд эфектыўна зніжае ўзровень гемаглабіну A1c (HbA1c) і ўзровень глюкозы ў крыві нашча. У адпаведным рандомізірованный, падвойным сляпым, плацебо-кантраляваным клінічным даследаванні фазы 2 пацыенты з дыябетам 2 тыпу, якія атрымлівалі лячэнне маздутидом (у максімальнай дозе 6 мг) на працягу 20 тыдняў, паказалі сярэдняе змяненне HbA1c у дыяпазоне ад -1,41% да -1,67%, у той час як група плацебо паказала змяненне на 0,03%, са статыстычна значнай розніцай у параўнанні з плацебо (P < 0,0001). Пацыенты таксама адчувалі значнае зніжэнне масы цела, прычым сярэдняе працэнтнае змяненне паказвае залежнасць ад дозы, дасягаючы -7,1%.
Перавагі ў рэгуляцыі ўзроўню глюкозы ў крыві: Маздуцід не толькі зніжае ўзровень глюкозы ў крыві, але таксама паляпшае варыябельнасць ўзроўню глюкозы ў крыві і зніжае рызыку гіпаглікеміі. У параўнанні з традыцыйнымі антидиабетическими прэпаратамі, яго двайны механізм дзеяння агоністом рэцэптараў забяспечвае больш дакладную і поўную рэгуляцыю глюкозы ў крыві, тым самым паляпшаючы якасць жыцця пацыентаў і доўгатэрміновы прагноз.
(3) Уплыў на сардэчна-сасудзістыя і метабалічныя паказчыкі
Рэгуляцыя артэрыяльнага ціску: Маздуцід зніжае як сісталічны, так і дыясталічны артэрыяльны ціск. Сістэматычныя агляды і метааналізы паказваюць, што ў параўнанні з плацебо Маздуцід зніжае сісталічны артэрыяльны ціск на сярэднюю розніцу (MD) -7,57 мм рт.сл. (95% дзі: ад -11,17 да -3,98 мм рт.сл.); для зніжэння дыясталічнага артэрыяльнага ціску MD складала -2,98 мм рт.сл. (95% дзі: ад -5,74 да -0,22 мм рт.сл.). Гэта можа быць звязана з рознымі механізмамі Маздуціда, уключаючы паляпшэнне функцыі эндатэлю сасудаў, зніжэнне перыферычнага судзінкавага супраціву і рэгуляцыю водна-натрыевага балансу.
Рэгуляцыя ліпідаў: Маздуцід эфектыўна рэгулюе ліпідны профіль. Ён зніжае ўзровень агульнага халестэрыну (MD = -16,82%, 95% дзі: ад -24,52 да -9,13%), трыгліцерыдаў (MD = -43,29%, 95% дзі: ад -61,57 да -25,01%) і ліпапратэінаў нізкай шчыльнасці (MD = -17,07%, 95% дзі: ад -25,54 да -8,60%). ўзроўні, а таксама аказваючы пэўны рэгулятарны ўплыў на ліпапратэінаў высокай шчыльнасці (MD = -7,54%, 95% дзі: ад -11,26 да -3,83%). Гэтыя эфекты дапамагаюць знізіць рызыку сардэчна-сасудзістых захворванняў і аказваюць ахоўны эфект на сардэчна-сасудзістую сістэму.
(4) Уплыў на гиперурикемию
Эксперыментальныя дадзеныя на жывёл: у даследаванні на пацучынай мадэлі з гіперурыкеміяй (HUA) падскурная ін'екцыя 0,05 мг/кг і 0,075 мг/кг Mazdutide (кожныя 3 дні) значна зніжала ўзровень мачавой кіслаты ў сыроватцы крыві (SUA) у пацукоў. У параўнанні з групай HUA ўзровень SUA і крэатыніну ў сыроватцы крыві (SCr) быў значна зніжаны ў групах Maz-MD і Maz-HD, а ўзровень бялку ў мачы (U-Pro) таксама быў значна зніжаны ў групе Maz-MD. Акрамя таго, Mazdutide палепшыў гистопатологические змены нырак у пацукоў HUA.
Малюнак 3 а: Працэнтнае змяненне масы цела ад зыходнага ўзроўню з цягам часу. b: Доля ўдзельнікаў, якія дасягнулі мэтавых паказчыкаў па зніжэнні вагі.
Даследаванне прымянення
(1) Ход клінічных выпрабаванняў
Раннія клінічныя выпрабаванні: Ранняя фаза 1 клінічных выпрабаванняў у першую чаргу ацэньвала бяспеку, пераноснасць і папярэднюю эфектыўнасць Маздуціда. У рандомізірованное, плацебо-кантраляваным даследаванні фазы 1b эскалацыі некалькіх доз дарослым з залішняй вагой або атлусценнем уводзілі розныя дозы маздутида (да 10 мг). Вынікі паказалі, што Маздуцід добра пераносіўся ў гэтым дыяпазоне доз, не паведамлялася пра сур'ёзныя пабочныя эфекты і назіралася значная страта вагі.
Фаза 2 клінічных выпрабаванняў: Фаза 2 клінічных выпрабаванняў дадаткова пацвердзіла эфектыўнасць і бяспеку Маздуціда ў розных групах насельніцтва. У фазе 2 выпрабаванняў, накіраваных на кітайскіх пацыентаў з дыябетам 2 тыпу, Mazdutide прадэманстраваў значны эфект у зніжэнні HbA1c і масы цела, пры гэтым бяспека была параўнальная з групай плацебо. Агульнымі пабочнымі рэакцыямі былі ў асноўным лёгкія і ўмераныя страўнікава-кішачныя рэакцыі, такія як дыярэя і млоснасць. У фазе 2 выпрабаванняў, накіраваных на дарослых з залішняй вагой або атлусценнем, 24-тыднёвае лячэнне Маздуцідам (да 6 мг) прадэманстравала добрую эфектыўнасць і бяспеку пры зніжэнні вагі.
(2) Параўнальныя даследаванні з іншымі лекамі
Параўнанне з агоністом рэцэптараў GLP-1: у параўнанні з традыцыйнымі агоністом рэцэптараў GLP-1, Mazdutide можа мець больш значны ўплыў на страту вагі і рэгуляцыю глюкозы ў крыві з-за падвойнай актывацыі рэцэптараў GLP-1 і рэцэптараў глюкагону. У некаторых даследаваннях Mazdutide дасягнуў большай страты вагі, чым некаторыя агоністом рэцэптараў GLP-1 за той жа перыяд лячэння, і прадэманстраваў выдатную стабільнасць у кантролі ўзроўню глюкозы ў крыві.
Параўнанне з іншымі антыдыябетычнымі прэпаратамі: у параўнанні з традыцыйнымі пероральнымі антидиабетическими прэпаратамі, Mazdutide не толькі эфектыўна зніжае ўзровень глюкозы ў крыві, але таксама прапануе дадатковыя перавагі, такія як зніжэнне вагі і паляпшэнне сардэчна-сасудзістых метабалічных маркераў.
Заключэнне
З'яўляючыся падвойным агоністом рэцэптараў GLP-1/глюкагону, Mazdutide забяспечвае ўсебаковую рэгуляцыю энергетычнага абмену, глюкозы ў крыві, артэрыяльнага ціску і ліпідаў у крыві шляхам адначасовай актывацыі двух важных метабалічных рэгулятарных рэцэптараў, дэманструючы больш комплексныя і магутныя тэрапеўтычныя эфекты, чым агоністом адзінкавых рэцэптараў. Mazdutide мае вялікія перспектывы для розных метабалічных парушэнняў, уключаючы атлусценне, дыябет 2 тыпу і гиперурикемию.
Крыніцы
[1] Чжан Б, Чэн З, Чэнь Дж і інш. Эфектыўнасць і бяспека маздутида ў кітайскіх пацыентаў з дыябетам 2 тыпу: рандомізірованное, падвойнае сляпое, плацебо-кантраляванае даследаванне фазы 2 [J]. Сыход за дыябетам, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E і інш. Эфектыўнасць і бяспека Mazdutide на страту вагі сярод пацыентаў з дыябетам і без яго: сістэматычны агляд і мета-аналіз рандомізірованный кантраляваных даследаванняў [J]. Межы ў эндакрыналогіі, 2024, 15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z і інш. Рандомізірованное кантраляванае даследаванне фазы 2 маздутыду ў кітайскіх дарослых з залішняй вагой або дарослых з атлусценнем [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: новы глюкагон-падобны пептыд-1 (GLP-1R) і двайны агоніст рэцэптараў глюкагону (GCGR), Mazdutide (IBI362), аслабляе гіперурыкемію ў пацукоў з гіперурыкеміяй [J]. Дыябет, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Джы Л, Гао Л, Цзян Х і інш. Бяспека і эфектыўнасць падвойнага агоніста GLP-1 і рэцэптара глюкагону маздутида (IBI362) 9 мг і 10 мг у дарослых кітайцаў з залішняй вагой або атлусценнем: рандомізірованное, плацебо-кантраляванае даследаванне фазы 1b з некалькімі ўзрастаючымі дозамі [J]. Эклінічная медыцына, 2022, 54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Прадукт даступны толькі для даследчага выкарыстання:
