By Cocer Peptides 
2 months ago
БУЛ ВЕБСАЙТТА БЕРИЛГЕН БАРДЫК МАКАЛАЛАР ЖАНА ПРОДУКЦИЯ ЖӨНҮНДӨ МААЛЫМАТТАР ЖАНА МААЛЫМАТТАРДЫ ТАРКАТУУ ЖАНА БИЛИМДҮҮ МАКСАТТАР ҮЧҮН.
Бул веб-сайтта берилген өнүмдөр in vitro изилдөө үчүн гана арналган. In vitro изилдөө (латынча: *айнекте*, айнек идиште дегенди билдирет) адамдын денесинен тышкары жүргүзүлөт. Бул өнүмдөр фармацевтикалык эмес, АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилген эмес жана кандайдыр бир медициналык абалды, ооруну же ооруну алдын алуу, дарылоо же айыктыруу үчүн колдонулбашы керек. Бул азыктарды адамдын же жаныбардын организмине ар кандай формада киргизүүгө мыйзам тарабынан катуу тыюу салынган.
Ашыкча салмак, семирүү жана метаболизм сыяктуу зат алмашуу оорулары глобалдык деңгээлде өсүп жаткандыктан, натыйжалуураак дарылоочу дарыларды издөө медицина тармагында кызуу темага айланды. Маз, роман кош рецептор агонисти катары, бир эле учурда GLP-1 рецепторун жана глюкагон рецепторун активдештире алат жана метаболизм ооруларын дарылоо үчүн жаңы мүмкүнчүлүктөрдү сунуштап, арыктоодо жана кандагы кантты көзөмөлдөөдө уникалдуу ролду ойнойт деп күтүлүүдө.
1-сүрөт Маздын химиялык түзүлүшү.
Маз
Maz - бул GLP-1/глюкагон кош рецептордук агонист, зат алмашуу ооруларын дарылоо үчүн жаңы дары. Акыркы бир нече ондогон жылдар бою, зат алмашуу ооруларына багытталган дары-дармектерди иштеп чыгуу өнүккөн. GLP-1 рецептордук агонисттери жана глюкагон рецепторлорунун агонисттери жалгыз колдонулганда белгилүү бир терапиялык эффекттерди көрсөтүштү, бирок алардын да өз чектөөлөрү бар. Идеалдуу дарылоонун вариантын издөө үчүн изилдөөчүлөр бир эле учурда бир нече максатка таасир эте ала турган дарыларды иштеп чыгууга көңүл бурушту, бул Maz түзүүгө алып келди. Аны иштеп чыгуу процесси катуу клиникага чейинки изилдөөлөрдөн жана көп баскычтуу клиникалык сыноолордон өтүп, акырындык менен анын коопсуздугун жана натыйжалуулугун ырастады.
Иш-аракет механизми
(1) GLP-1 рецепторунун активдешүүсү
Кан глюкоза гомеостазын жөнгө салуу: GLP-1 ичеги L клеткалары тарабынан бөлүнүп чыккан пептиддик гормон. GLP-1 кабылдагычты иштеткенден кийин, Maz кандагы глюкозаны бир нече жолдор аркылуу жөнгө салат. Ал уйку безинин β-клеткалары тарабынан инсулин секрециясына көмөктөшөт, инсулиндин сезгичтигин жогорулатат, ошону менен глюкозаны кабыл алууну жана колдонууну тездетет жана кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтөт. Ал уйку безинин α-клеткаларынан глюкагондун секрециясын токтотот жана кандагы глюкозанын туруктуулугун сактап, боордогу глюкозанын чыгышын азайтат.
Ашказандын бошушун кечеңдетүү: Маз ашказандын бошушун басаңдатуу үчүн ашказан-ичеги нерв системасына таасир этип, GLP-1 рецепторун активдештирет. Бул ашказандагы тамак-аштын сакталышын узартат, токчулукту жогорулатат жана тамак-ашты азайтат, ошону менен салмакты көзөмөлдөөгө жардам берет.
Аппетитти жөнгө салуу: GLP-1 рецепторунун активдештирилгенден кийин, сигналдар борбордук нерв системасына берилет, гипоталамустун азыктандыруу борборуна аппетит менен байланышкан нейропептиддердин секрециясын жөнгө салат, мисалы, нейропептид Y (NPY) экспрессиясын азайтуу жана проопиомеланокортиндин көбөйүшү, тамак-аштын сезилишин жогорулатуу (POMC).
(2) Глюкагон рецепторлорун активдештирүү
Энергияны сарптоого көмөктөшүү: глюкагон кабылдагычы Maz тарабынан иштетилгенде, майдын бөлүнүшүнө жана май кислотасынын кычкылданышына өбөлгө түзүп, энергия чыгымын көбөйтөт. Кошумчалай кетсек, ал 1 протеиндин (UCP1) экспрессиясын жогорулатат, күрөң майлуу ткандарда термогенезге көмөктөшөт, дененин энергия алмашуусун андан ары жакшыртат жана арыктоого жардам берет.
Глюкозанын метаболизмин жөнгө салуу: глюкагон рецепторлорун активдештирүү боордун гликогенолизине жана глюконеогенезге өбөлгө түзөт. Бирок, Maz таасири астында, бул жарнамалык эффект кандагы глюкозанын деңгээлин жөн эле көтөрбөйт, тескерисинче, GLP-1 рецепторлорун активдештирүү эффекттери менен синергетикалык өз ара аракеттенүү аркылуу кандагы глюкозаны так жөнгө салууга жетишет. Кандагы глюкозанын деңгээли жогору болгондо, GLP-1 рецепторунун активдешүүсү менен шартталган гипогликемиялык эффект басымдуулук кылат; кандагы глюкозанын деңгээли төмөн болгондо, глюкагон рецепторлорун активдештирүү аркылуу гипергликемиялык таасир гипогликемияны алдын алат.
(3) Синергетикалык механизм
Maz бир эле учурда GLP-1 рецепторлорун да, глюкагон рецепторлорун да активдештирет. Бул эки кабылдагычтар тарабынан иштетилген сигнал жолдору бир кыйла комплекстүү жана күчтүү метаболизмдик жөнгө салуучу таасир көрсөтүү үчүн синергетикалык иштешет. салмак жоготуу жагынан, GLP-1 кабылдагыч жандандыруу табитти басуу жана ашказандын бошотуу кечеңдетүү аркылуу энергия керектөөнү азайтат, ал эми глюкагон кабылдагычтарды жандандыруу энергия чыгымдоого өбөлгө түзөт. Эки рецептордун синергетикалык аракети салмакты азайтууга натыйжалуураак жетет. Кандагы глюкозаны жөнгө салуу жагынан эки рецептордун активдешүүсүнүн таасири кандагы глюкозаны нормалдуу чегинде кармап туруу жана ашыкча термелүүлөрдөн качуу үчүн бири-бирин толуктайт.
3. Физиологиялык эффекттер
(1) Салмакты жоготуу эффекттери
Клиникалык далилдер: Бир нече клиникалык сыноолор Maz олуттуу салмак жоготуу таасирлери бар экенин көрсөттү. 24 жумалык Маз менен дарылоонун (максималдуу дозасы 6 мг менен) ашыкча же семиз кишилерге багытталган изилдөөлөрдө орточо салмактан 6,7% -11,3% жоготууга алып келди, ал эми плацебо тобу 1,0% салмакка ээ болушту. Ар кандай доза топторунун арасында 4,5 мг жана 6 мг дозадагы Maz салмагын жоготуу эффекттерин көрсөткөн, плацебо менен салыштырганда дарылоонун айырмачылыктары -7,7% дан -12,3% га чейин (P <0,0001). 680 катышуучуну камтыган системалуу кароодо жана мета-анализде Маз салмагын азайтууда плацебодон олуттуу артыкчылыгын көрсөттү, орточо айырма (MD) менен -6,22% (95% ишеним аралыгы [CI]: -8,02%тен -4,41%).
Сүрөт 2 Дене салмагынын натыйжалуулугунун акыркы чекиттери. a 24-жумадагы дене салмагынын баштапкы көрсөткүчтөн пайыздык өзгөрүүсү. b Убакыттын өтүшү менен дене салмагынын баштапкы көрсөткүчтөн пайыздык өзгөрүүсү.
(2) Гликемикалык жөнгө салуу эффекттери
2-типтеги метаболизми бар бейтаптарга таасирлери: 2-типтеги метаболизми бар бейтаптар үчүн Maz гемоглобин A1c (HbA1c) жана орозо кармаган кандагы глюкозанын деңгээлин натыйжалуу азайтат. Тиешелүү рандомизацияланган, кош сокур, плацебо башкарылган 2-фазалык клиникалык сыноодо 20 жума бою Maz менен дарылоону (максималдуу 6 мг дозада) алган 2-типтеги метаболизми бар бейтаптар HbA1c орточо өзгөрүшүн көрсөтүштү -1,41% дан -1,67% га чейин, ал эми плацебо тобу 3 стат менен салыштырганда олуттуу айырманы көрсөттү. (P <0,0001). Бейтаптар да дене салмагынын олуттуу төмөндөшүнө дуушар болгон, орточо пайыздык өзгөрүү дозага көз каранды мамилени көрсөтүп, -7,1% га чейин жеткен.
Кандагы глюкозаны жөнгө салуудагы артыкчылыктар: Maz кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтүп гана койбостон, кандагы глюкозанын өзгөрмөлүүлүгүн жакшыртат жана гипогликемиялык окуялардын рискин азайтат. Салттуу антидиабеттик дарылар менен салыштырганда, анын кош рецептордук агонистик иш-аракет механизми кандагы глюкозаны так жана комплекстүү жөнгө салууга жетишет, ошону менен бейтаптардын жашоо сапатын жана узак мөөнөттүү прогнозду жакшыртат.
(3) Жүрөк-кан тамыр жана зат алмашуу көрсөткүчтөрүнө таасири
Кан басымын жөнгө салуу: Маз систолалык жана диастоликалык кан басымды азайтат. Системалык сын-пикирлер жана мета-анализдер көрсөткөндөй, плацебо менен салыштырганда, Maz -7.57 ммHg (95% CI: -11.17 үчүн -3.98 ммHg) орточо айырма (MD) менен систолалык кан басымын азайтат; диастоликалык кан басымын төмөндөтүү үчүн, MD -2,98 ммHg (95% CI: -5,74 -0,22 ммHg) болгон. Бул Маздын көптөгөн механизмдерине байланыштуу болушу мүмкүн, анын ичинде тамырлардын эндотелий функциясын жакшыртуу, перифериялык тамырлардын каршылыгын азайтуу жана суу-натрий балансын жөнгө салуу.
Липиддерди жөнгө салуу: Maz липиддердин профилдерин эффективдүү жөнгө салат. Бул жалпы холестеролду азайтат (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52 үчүн -9,13%), triglycerides (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57 үчүн -25,01%), жана төмөн тыгыздыктагы липопротеиндер (MD = -1750% үчүн MD7% -175.5.). -8,60% деңгээлинде, ошондой эле жогорку тыгыздыктагы липопротеиндер боюнча белгилүү бир жөнгө салуучу таасирин тийгизет (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 -3,83%). Бул таасирлер жүрөк-кан тамыр ооруларынын рискин азайтууга жардам берет жана жүрөк-кан тамыр системасына коргоочу таасирин тийгизет.
(4) Гиперурикемияга тийгизген таасири
Жаныбарлардын эксперименталдык далили: Гиперурикемия (HUA) чычкан моделин изилдөөдө, 0,05 мг/кг жана 0,075 мг/кг Maz (ар бир 3 күндө) тери астына инъекция келемиштерде кан сары суусунун заара кислотасынын (SUA) деңгээлин бир топ төмөндөткөн. HUA тобу менен салыштырганда, Maz-MD жана Maz-HD топторунда SUA жана кан сары суусунун креатинининин (SCr) деңгээли бир кыйла төмөндөгөн, ал эми заара протеининин (U-Pro) деңгээли Maz-MD тобунда да кыйла азайган. Мындан тышкары, Maz HUA келемиштер бөйрөк гистопатологиялык өзгөрүүлөрдү жакшырды.
Сүрөт 3 а: убакыттын өтүшү менен дене салмагынын баштапкы көрсөткүчтөн пайыздык өзгөрүшү. б: салмак жоготуу максаттарына жеткен катышуучулардын үлүшү.
Колдонмо изилдөө
(1) Клиникалык сыноонун жүрүшү
Эрте клиникалык сыноолор: Эрте этап 1 клиникалык сыноолор биринчи кезекте Maz коопсуздугун, чыдамдуулугун жана алдын ала натыйжалуулугун баалады. Рандомизацияланган, плацебо-контролдогон, бир нече дозаны жогорулатуу Phase 1b сынагында ашыкча салмактуу же семирип кеткен кишилерге Maz ар кандай дозалары (10 мг чейин) берилген. Натыйжалар Maz бул доза диапазонунда жакшы чыдамдуу экенин көрсөттү, эч кандай олуттуу терс окуялар билдирилген эмес жана олуттуу салмак жоготуу байкалган.
2-фаза клиникалык сыноо: Фаза 2 клиникалык сыноо ар кандай популяцияларда Maz эффективдүүлүгүн жана коопсуздугун андан ары ырастады. 2-типтеги метаболизми бар кытайлык пациенттерге багытталган 2-фазадагы сыноодо Маз HbA1c жана дене салмагын азайтууда олуттуу эффекттерди көрсөттү, коопсуздугу плацебо тобу менен салыштырылат. Жалпы терс реакциялар, биринчи кезекте, диарея жана жүрөк айлануу сыяктуу ичеги-карындын жеңил жана орточо деңгээлдеги реакциялары болгон. Ашыкча салмактуу же семиз кишилерге багытталган 2-фазадагы сыноодо 24 жумалык Maz менен дарылоо (6 мгга чейин) салмак жоготууда жакшы натыйжалуулукту жана коопсуздукту көрсөттү.
(2) Башка дарылар менен салыштырма изилдөөлөр
GLP-1 рецепторунун агонисттери менен салыштыруу: Салттуу GLP-1 рецепторлорунун агонисттерине салыштырмалуу, Maz GLP-1 рецепторлорунун жана глюкагон рецепторлорунун кош активдешүүсүнөн улам салмак жоготууга жана кандагы глюкозаны жөнгө салууга көбүрөөк таасир этиши мүмкүн. Кээ бир изилдөөлөрдө Маз ошол эле дарылоо мезгилинин ичинде белгилүү GLP-1 рецепторунун агонисттерине караганда көбүрөөк салмак жоготууга жетишти жана кандагы глюкозаны көзөмөлдөөдө жогорку туруктуулукту көрсөттү.
Башка диабетке каршы дарылар менен салыштыруу: Салттуу оозеки диабетке каршы дарылар менен салыштырганда, Maz кандагы глюкозаны эффективдүү төмөндөтүп гана койбостон, арыктоо жана жүрөк-кан тамыр метаболизминин көрсөткүчтөрүн жакшыртуу сыяктуу кошумча артыкчылыктарды да сунуштайт.
Корутунду
GLP-1/глюкагон кош рецепторунун агонисти катары, Maz бир эле рецептордун агонисттерине караганда эки маанилүү метаболизмдик жөнгө салуучу рецепторлорду активдештирүү аркылуу энергетикалык метаболизмди, кандагы глюкозаны, кан басымды жана кан липиддерин комплекстүү жөнгө салууга жетишет. Maz ар кандай метаболизм оорулары, анын ичинде семирүү, 2-типтеги метаболизм жана гиперурикемия үчүн олуттуу убада берет.
Булактар
[1] Чжан Б, Чэн З, Чен Дж, ж.б. 2-типтеги метаболизми бар кытайлык пациенттерде Mazтин эффективдүүлүгү жана коопсуздугу: Рандомизацияланган, кош сокур, плацебо-контролдоочу фаза 2 сыноо [J]. Metabolism Care, 2024,47 (1): 160-168.DOI: 10.2337 / dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Кант диабети менен ооруган жана диабетик эмес бейтаптар арасында салмак жоготуу боюнча Mazтин эффективдүүлүгү жана коопсуздугу: рандомизацияланган контролдонуучу сыноолордун системалуу кароосу жана мета-анализи [J]. Эндокринологиядагы чек аралар, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Кытайда ашыкча салмактуу кишилерде же семирип кеткен кишилерде 2-фаза рандомизацияланган көзөмөлгө алынган маздутид сыноосу [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: A Roman Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1R) жана Glucagon (GCGR) Receptor Dual Agonist, Maz (IBI362), Hyperuricemic келемиштерде гиперурикемияны басаңдатат [J]. Метаболизм, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Коопсуздугу жана GLP-1 жана глюкагон рецептордук кош агонист mazdutide (IBI362) 9 мг жана 10 мг ашыкча салмактан же семирип кеткен кытайлык чоңдордо: А рандомизацияланган, плацебо-контролдогон, бир нече өсүүчү доза фазасы 1b сыноо [J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Продукт изилдөө үчүн гана жеткиликтүү:
