By Cocer Peptides 
2 months ago
БУЛ ВЕБСАЙТТА БЕРИЛГЕН БАРДЫК МАКАЛАЛАР ЖАНА ПРОДУКЦИЯ ЖӨНҮНДӨ МААЛЫМАТТАР ЖАНА МААЛЫМАТТАРДЫ ТАРКАТУУ ЖАНА БИЛИМДҮҮ МАКСАТТАР ҮЧҮН.
Бул веб-сайтта берилген өнүмдөр in vitro изилдөө үчүн гана арналган. In vitro изилдөө (латынча: *айнекте*, айнек идиште дегенди билдирет) адамдын денесинен тышкары жүргүзүлөт. Бул өнүмдөр фармацевтикалык эмес, АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилген эмес жана кандайдыр бир медициналык абалды, ооруну же ооруну алдын алуу, дарылоо же айыктыруу үчүн колдонулбашы керек. Бул азыктарды адамдын же жаныбардын организмине ар кандай формада киргизүүгө мыйзам тарабынан катуу тыюу салынган.
Ашыкча салмак, семирүү жана кант диабети сыяктуу зат алмашуу оорулары глобалдык деңгээлде өсүп жаткандыктан, натыйжалуураак дарылоочу дарыларды издөө медицина тармагында актуалдуу темага айланды. Mazdutide, роман кош рецептордук агонист катары, бир эле учурда GLP-1 кабылдагыч жана глюкагон кабылдагычты активдештире алат жана метаболизм ооруларын дарылоо үчүн жаңы мүмкүнчүлүктөрдү сунуштап, салмак жоготууда жана кандагы кантты көзөмөлдөөдө уникалдуу ролду ойнойт деп күтүлүүдө.
1-сүрөт Маздутиддин химиялык түзүлүшү.
Маздутидеге сереп салуу
Mazdutide - GLP-1/глюкагон кош рецептордук агонисти, зат алмашуу ооруларын дарылоо үчүн жаңы дары. Акыркы бир нече ондогон жылдар бою, зат алмашуу ооруларына багытталган дары-дармектерди иштеп чыгуу өнүккөн. GLP-1 рецептордук агонисттери жана глюкагон рецепторлорунун агонисттери жалгыз колдонулганда белгилүү бир терапиялык эффекттерди көрсөтүштү, бирок алардын да өз чектөөлөрү бар. Идеалдуу дарылоонун вариантын издөө үчүн изилдөөчүлөр бир эле учурда бир нече максатка таасир эте ала турган дарыларды иштеп чыгууга басым жасап, Маздутидди түзүүгө алып барышты. Аны иштеп чыгуу процесси катуу клиникага чейинки изилдөөлөрдөн жана көп баскычтуу клиникалык сыноолордон өтүп, акырындык менен анын коопсуздугун жана натыйжалуулугун ырастады.
Иш-аракет механизми
(1) GLP-1 рецепторунун активдешүүсү
Кан глюкоза гомеостазын жөнгө салуу: GLP-1 ичеги L клеткалары тарабынан бөлүнүп чыккан пептиддик гормон. GLP-1 кабылдагычты иштеткенден кийин, Mazdutide кандагы глюкозаны бир нече жолдор аркылуу жөнгө салат. Ал уйку безинин β-клеткалары тарабынан инсулин секрециясына көмөктөшөт, инсулиндин сезгичтигин жогорулатат, ошону менен глюкозаны кабыл алууну жана колдонууну тездетет жана кандагы глюкозанын деңгээлин төмөндөтөт. Ал уйку безинин α-клеткаларынан глюкагондун секрециясын токтотот жана кандагы глюкозанын туруктуулугун сактап, боордогу глюкозанын чыгышын азайтат.
Ашказандын бошушун кечеңдетүү: Маздутид GLP-1 рецепторун активдештирип, ашказандын бошушун басаңдатуу үчүн ашказан-ичеги нерв системасына таасир этет. Бул ашказандагы тамак-аштын сакталышын узартат, токчулукту жогорулатат жана тамак-ашты азайтат, ошону менен салмакты көзөмөлдөөгө жардам берет.
Аппетитти жөнгө салуу: GLP-1 рецепторунун активдештирилгенден кийин, сигналдар борбордук нерв системасына берилет, гипоталамустун азыктандыруу борборуна аппетит менен байланышкан нейропептиддердин секрециясын жөнгө салат, мисалы, нейропептид Y (NPY) экспрессиясын азайтуу жана проопиомеланокортиндин көбөйүшү, тамак-аштын сезилишин жогорулатуу (POMC).
(2) Глюкагон рецепторлорун активдештирүү
Энергияны сарптоого көмөктөшүү: глюкагон кабылдагычы Mazdutide тарабынан иштетилгенде, ал майдын бөлүнүшүнө жана май кислотасынын кычкылданышына өбөлгө түзүп, энергия чыгымын көбөйтөт. Кошумчалай кетсек, ал 1 протеиндин (UCP1) экспрессиясын жогорулатат, күрөң майлуу ткандарда термогенезге көмөктөшөт, дененин энергия алмашуусун андан ары жакшыртат жана арыктоого жардам берет.
Глюкозанын метаболизмин жөнгө салуу: глюкагон рецепторлорун активдештирүү боордун гликогенолизине жана глюконеогенезге өбөлгө түзөт. Бирок, Mazdutide таасири астында, бул жарнамалоочу таасири жөн эле кан глюкоза көлөмүн жогорулатуу эмес, тескерисинче, GLP-1 кабылдагыч жандандыруу таасирлери менен синергетикалык өз ара аракеттенүү аркылуу так кан глюкоза жөнгө салуу жетишет. Кандагы глюкозанын деңгээли жогору болгондо, GLP-1 рецепторунун активдешүүсү менен шартталган гипогликемиялык эффект басымдуулук кылат; кандагы глюкозанын деңгээли төмөн болгондо, глюкагон рецепторлорун активдештирүү аркылуу гипергликемиялык таасир гипогликемияны алдын алат.
(3) Синергетикалык механизм
Mazdutide бир эле учурда GLP-1 рецепторлорун жана глюкагон кабылдагычтарды активдештирет. Бул эки кабылдагычтар тарабынан иштетилген сигнал жолдору бир кыйла комплекстүү жана күчтүү метаболизмдик жөнгө салуучу таасир көрсөтүү үчүн синергетикалык иштешет. салмак жоготуу жагынан, GLP-1 кабылдагыч жандандыруу табитти басуу жана ашказандын бошотуу кечеңдетүү аркылуу энергия керектөөнү азайтат, ал эми глюкагон кабылдагычтарды жандандыруу энергия чыгымдоого өбөлгө түзөт. Эки рецептордун синергетикалык аракети салмакты азайтууга натыйжалуураак жетет. Кандагы глюкозаны жөнгө салуу жагынан эки рецептордун активдешүүсүнүн таасири кандагы глюкозаны нормалдуу чегинде кармап туруу жана ашыкча термелүүлөрдөн качуу үчүн бири-бирин толуктайт.
3. Физиологиялык эффекттер
(1) Салмакты жоготуу эффекттери
Клиникалык далилдер: Бир нече клиникалык сыноолор Mazdutide олуттуу салмак жоготуу таасири бар экенин көрсөттү. 24 жумада ашыкча салмактуу же семиз кишилерге багытталган изилдөөлөрдө Mazdutide менен дарылоонун (максималдуу дозасы 6 мг) орточо салмактан 6,7% -11,3% жоготууга алып келди, ал эми плацебо тобу 1,0% салмакка ээ болушту. ар кандай доза топтордун арасында, 4.5 мг жана 6 мг боюнча Mazdutide -7.7% дан -12.3% га чейин (P <0.0001) чейин плацебо салыштырмалуу дарылоо айырмачылыктар менен, айкын салмак жоготуу таасирин көрсөткөн. 680 катышуучуларды камтыган системалуу кароодо жана мета-анализде Mazdutide салмагын азайтуу боюнча плацебодон олуттуу артыкчылыгын көрсөттү, орточо айырма (MD) менен -6,22% (95% ишеним аралыгы [CI]: -8,02% дан -4,41%).
Сүрөт 2 Дене салмагынын натыйжалуулугунун акыркы чекиттери. a 24-жумадагы дене салмагынын баштапкы көрсөткүчтөн пайыздык өзгөрүүсү. b Убакыттын өтүшү менен дене салмагынын баштапкы көрсөткүчтөн пайыздык өзгөрүүсү.
(2) Гликемикалык жөнгө салуу эффекттери
2-тип кант диабети менен ооруган бейтаптарга таасирлери: 2-типтеги диабет менен ооруган бейтаптар үчүн Mazdutide гемоглобин A1c (HbA1c) жана орозо кармаган кандагы глюкозанын деңгээлин натыйжалуу азайтат. Тиешелүү рандомизацияланган, кош сокур, плацебо көзөмөлүндөгү 2-фаза клиникалык сыноодо 20 жума бою Маздутидди (максималдуу 6 мг дозада) алган кант диабети 2 менен ооруган бейтаптар HbA1c көрсөткүчүнүн орточо өзгөрүшүн көрсөтүштү -1,41% дан -1,67% га чейин, ал эми плацебо тобу статистикалык түрдө 03%га салыштырмалуу олуттуу айырманы көрсөттү. плацебо (P <0,0001). Бейтаптар да дене салмагынын олуттуу төмөндөшүнө дуушар болгон, орточо пайыздык өзгөрүү дозага көз каранды мамилени көрсөтүп, -7,1% га чейин жеткен.
Кандагы глюкозаны жөнгө салуудагы артыкчылыктар: Mazdutide кандагы глюкозанын деңгээлин гана түшүрбөстөн, кандагы глюкозанын өзгөрмөлүүлүгүн жакшыртат жана гипогликемиялык окуялардын рискин азайтат. Салттуу антидиабеттик дарылар менен салыштырганда, анын кош рецептордук агонистик иш-аракет механизми кандагы глюкозаны так жана комплекстүү жөнгө салууга жетишет, ошону менен бейтаптардын жашоо сапатын жана узак мөөнөттүү прогнозду жакшыртат.
(3) Жүрөк-кан тамыр жана зат алмашуу көрсөткүчтөрүнө таасири
Кан басымын жөнгө салуу: Маздутид систолалык жана диастоликалык кан басымды азайтат. Системалык сын-пикирлер жана мета-анализдер көрсөткөндөй, плацебо менен салыштырганда, Mazdutide -7.57 ммHg (95% CI: -11.17 үчүн -3.98 ммHg) орточо айырма (MD) менен систолалык кан басымын азайтат; диастоликалык кан басымын төмөндөтүү үчүн, MD -2,98 ммHg (95% CI: -5,74 -0,22 ммHg) болгон. Бул Mazdutide бир нече механизмдерин, анын ичинде тамырдын эндотелий функциясын жакшыртуу, перифериялык тамыр каршылыгын азайтуу жана суу-натрий балансын жөнгө салышы мүмкүн.
Липиддерди жөнгө салуу: Mazdutide липиддердин профилдерин эффективдүү жөнгө салат. Бул жалпы холестеролду азайтат (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52 үчүн -9,13%), triglycerides (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57 үчүн -25,01%), жана төмөн тыгыздыктагы липопротеиндер (MD = -1750% үчүн MD7% -175.5.). -8,60% деңгээлинде, ошондой эле жогорку тыгыздыктагы липопротеиндер боюнча белгилүү бир жөнгө салуучу таасирин тийгизет (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 -3,83%). Бул таасирлер жүрөк-кан тамыр ооруларынын рискин азайтууга жардам берет жана жүрөк-кан тамыр системасына коргоочу таасирин тийгизет.
(4) Гиперурикемияга таасирлери
Жаныбарлардын эксперименталдык далили: Гиперурикемия (HUA) чычкан моделин изилдөөдө 0,05 мг/кг жана 0,075 мг/кг Маздутидди (ар бир 3 күндө) тери астына киргизүү келемиштерде кан сары суусунун заара кислотасынын (SUA) деңгээлин бир топ төмөндөткөн. HUA тобу менен салыштырганда, Maz-MD жана Maz-HD топторунда SUA жана кан сары суусунун креатинининин (SCr) деңгээли бир кыйла төмөндөгөн, ал эми заара протеининин (U-Pro) деңгээли Maz-MD тобунда да кыйла азайган. Кошумча, Mazdutide HUA келемиштер бөйрөк гистопатологиялык өзгөрүүлөрдү жакшырды.
Сүрөт 3 а: убакыттын өтүшү менен дене салмагынын баштапкы көрсөткүчтөн пайыздык өзгөрүшү. б: салмак жоготуу максаттарына жеткен катышуучулардын үлүшү.
Колдонмо изилдөө
(1) Клиникалык сыноонун жүрүшү
Эрте клиникалык сыноолор: Эрте этап 1 клиникалык сыноолор биринчи кезекте Mazdutide коопсуздугун, чыдамдуулугун жана алдын ала натыйжалуулугун баалады. Рандомизацияланган, плацебо-контролдогон, бир нече дозаны жогорулатуу Phase 1b сынагында ашыкча салмактуу же семиз кишилерге Mazdutide ар кандай дозалары (10 мг чейин) берилген. Натыйжалар Mazdutide бул доза диапазонунда жакшы чыдамдуу экенин көрсөттү, эч кандай олуттуу терс окуялар билдирилген эмес жана олуттуу салмак жоготуу байкалган.
2-фаза клиникалык сыноо: Фаза 2 клиникалык сыноо андан ары ар кандай популяцияларда Mazdutide натыйжалуулугун жана коопсуздугун ырастады. 2-типтеги кант диабети менен ооруган кытайлык пациенттерге багытталган 2-фазадагы сыноодо Mazdutide HbA1c жана дене салмагын азайтууда олуттуу эффекттерди көрсөттү, коопсуздугу плацебо тобу менен салыштырылат. Жалпы терс реакциялар, биринчи кезекте, диарея жана жүрөк айлануу сыяктуу ичеги-карындын жеңил жана орточо деңгээлдеги реакциялары болгон. Ашыкча салмактуу же семиз кишилерге багытталган 2-фазадагы сыноодо 24 жумалык Mazdutide менен дарылоо (6 мг чейин) салмак жоготуу натыйжалуулугун жана коопсуздугун көрсөттү.
(2) Башка дарылар менен салыштырма изилдөөлөр
GLP-1 рецепторунун агонисттери менен салыштыруу: Салттуу GLP-1 рецепторлорунун агонисттерине салыштырмалуу, Mazdutide GLP-1 рецепторлорунун жана глюкагон рецепторлорунун кош активдешүүсүнөн улам салмак жоготууга жана кандагы глюкозаны жөнгө салууга көбүрөөк таасир этиши мүмкүн. Кээ бир изилдөөлөрдө, Mazdutide ошол эле дарылоо мезгил ичинде кээ бир GLP-1 рецептор агонисттерге караганда көбүрөөк салмак жоготууга жетишти жана кандагы глюкозаны көзөмөлдөө боюнча жогорку туруктуулукту көрсөттү.
Башка диабетке каршы дарылар менен салыштыруу: салттуу оозеки диабетке каршы дарылар менен салыштырганда, Mazdutide кандагы глюкозаны эффективдүү түрдө төмөндөтүп гана койбостон, арыктоо жана жүрөк-кан тамыр метаболизминин жакшырышы сыяктуу кошумча артыкчылыктарды да сунуштайт.
Корутунду
GLP-1/глюкагон кош рецепторунун агонисти катары, Маздутид бир эле учурда эки маанилүү метаболизмдик жөнгө салуучу рецепторлорду активдештирүү аркылуу энергетикалык метаболизмди, кандагы глюкозаны, кан басымын жана кан липиддерин комплекстүү жөнгө салууга жетишет, бир рецепторго караганда кеңири жана күчтүү терапиялык эффекттерди көрсөтөт. Mazdutide ар кандай зат алмашуу оорулары, анын ичинде семирүү, 2-типтеги диабет жана гиперурикемия үчүн олуттуу убада берет.
Булактар
[1] Чжан Б, Чэн З, Чен Дж, ж.б. Натыйжалуулугу жана Маздутиддин 2-типтеги кант диабети менен ооруган кытайлык бейтаптарда коопсуздугу: Рандомизацияланган, кош сокур, плацебо-контролдоочу фаза 2 сыноо [J]. Диабетке кам көрүү, 2024,47 (1): 160-168.DOI: 10.2337 / dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Кант диабети менен ооруган жана диабетик эмес бейтаптар арасында салмак жоготуу боюнча Mazdutide натыйжалуулугу жана коопсуздугу: рандомизацияланган контролдонуучу сыноолордун системалуу кароо жана мета-анализ [J]. Эндокринологиядагы чек аралар, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Кытайда ашыкча салмактуу кишилерде же семирип кеткен кишилерде 2-фаза рандомизацияланган көзөмөлгө алынган маздутид сыноосу [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: A Roman Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1R) жана Глюкагон (GCGR) Receptor Dual Agonist, Mazdutide (IBI362), Hyperuricemic келемиштер менен Hyperuricemia азайтат [J]. Диабет, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Коопсуздугу жана GLP-1 жана глюкагон рецептордук кош агонист mazdutide (IBI362) 9 мг жана 10 мг ашыкча салмактан же семирип кеткен кытайлык чоңдордо: А рандомизацияланган, плацебо-контролдогон, бир нече өсүүчү доза фазасы 1b сыноо [J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Продукт изилдөө үчүн гана жеткиликтүү:
