Autor: Cocer Peptides 
2 kuud tagasi
KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.
Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.
Kuna metaboolsete haiguste, nagu ülekaalulisus, rasvumine ja diabeet, esinemissagedus kasvab kogu maailmas, on tõhusamate terapeutiliste ravimite otsimine muutunud meditsiinivaldkonnas kuumaks teemaks. Mazdutiid kui uudne kahe retseptori agonist võib aktiveerida samaaegselt GLP-1 retseptorit ja glükagooni retseptorit ning sellel on eeldatavasti ainulaadne roll kehakaalu langetamisel ja veresuhkru kontrolli all hoidmisel, pakkudes uusi võimalusi metaboolsete haiguste raviks.
Joonis 1 Mazdutide keemiline struktuur.
Mazdutide ülevaade
Mazdutiid on GLP-1/glükagooni kahe retseptori agonist, uudne ravim metaboolsete haiguste raviks. Viimastel aastakümnetel on metaboolsetele haigustele suunatud ravimite väljatöötamine jätkuvalt edenenud. GLP-1 retseptori agonistidel ja glükagooni retseptori agonistidel on üksinda kasutamisel ilmnenud teatud terapeutilised toimed, kuid neil on ka oma piirangud. Ideaalsema ravivõimaluse otsimiseks on teadlased keskendunud ravimite väljatöötamisele, mis võivad samaaegselt toimida mitmele sihtmärgile, mille tulemuseks on Mazdutide loomine. Selle arendusprotsess on läbinud ranged prekliinilised uuringud ja mitmeetapilised kliinilised uuringud, mis on järk-järgult kinnitanud selle ohutust ja tõhusust.
Toimemehhanism
(1) GLP-1 retseptori aktiveerimine
Vere glükoosi homöostaasi reguleerimine: GLP-1 on peptiidhormoon, mida eritavad soolestiku L-rakud. Pärast GLP-1 retseptori aktiveerimist reguleerib Mazdutide vere glükoosisisaldust mitmel viisil. See soodustab insuliini sekretsiooni pankrease β-rakkude poolt, suurendab insuliinitundlikkust, kiirendades seeläbi glükoosi omastamist ja kasutamist ning alandades vere glükoosisisaldust. See pärsib glükagooni sekretsiooni pankrease α-rakkudest ja vähendab maksa glükoositoodangut, säilitades veelgi vere glükoosisisalduse stabiilsuse.
Mao tühjenemise edasilükkamine: Mazdutide aktiveerib GLP-1 retseptori, toimides seedetrakti närvisüsteemile, et aeglustada mao tühjenemist. See pikendab toidupeetust maos, suurendades küllastustunnet ja vähendades toidutarbimist, aidates seeläbi kaasa kehakaalu kontrollimisele.
Söögiisu reguleerimine: Pärast GLP-1 retseptori aktiveerimist edastatakse signaalid kesknärvisüsteemi, mis toimivad hüpotalamuse toitumiskeskusele, et reguleerida isuga seotud neuropeptiidide sekretsiooni, näiteks vähendades neuropeptiid Y (NPY) ekspressiooni ja suurendades proopiomelanokortiini (POMC) ekspressiooni, tekitades seeläbi täiskõhutunde ja vähendades toidu tarbimist.
(2) Glükagooni retseptorite aktiveerimine
Energiakulu soodustamine: kui Mazdutide aktiveerib glükagooni retseptori, soodustab see rasvade lagunemist ja rasvhapete oksüdatsiooni, suurendades energiakulu. Lisaks reguleerib see lahtiühendava valgu 1 (UCP1) ekspressiooni, soodustades pruuni rasvkoe termogeneesi, suurendades veelgi keha energia metabolismi ja aidates kaasa kaalulangusele.
Glükoosi metabolismi reguleerimine: glükagooni retseptorite aktiveerimine soodustab maksa glükogenolüüsi ja glükoneogeneesi. Kuid Mazdutide mõjul ei tõsta see edendav toime lihtsalt vere glükoosisisaldust, vaid saavutab selle asemel täpse veresuhkru reguleerimise sünergilise koostoime kaudu GLP-1 retseptori aktiveerimisefektidega. Kui vere glükoosisisaldus on kõrge, domineerib hüpoglükeemiline toime, mida vahendab GLP-1 retseptori aktiveerimine; kui veresuhkru tase on madal, hoiab glükagooni retseptori aktivatsiooni vahendatud hüperglükeemiline toime hüpoglükeemia ära.
(3) Sünergiline mehhanism
Mazdutiid aktiveerib samaaegselt nii GLP-1 retseptoreid kui ka glükagooni retseptoreid. Nende kahe retseptori aktiveeritud signaalirajad toimivad sünergistlikult, et avaldada ulatuslikumat ja võimsamat metaboolset reguleerivat toimet. Kaalukaotuse seisukohalt vähendab GLP-1 retseptori aktiveerimine energiatarbimist, vähendades söögiisu ja lükates edasi mao tühjenemist, samas kui glükagooni retseptori aktiveerimine soodustab energiakulu. Mõlema retseptori sünergilise toimega saavutatakse tõhusamalt kaalulangus. Vere glükoosisisalduse reguleerimise seisukohalt täiendavad mõlema retseptori aktivatsiooni mõjud üksteist, et hoida veresuhkru tase normaalses vahemikus ja vältida liigseid kõikumisi.
3. Füsioloogilised mõjud
(1) Kaalulangusefektid
Kliinilised tõendid: mitmed kliinilised uuringud on näidanud, et Mazdutide'il on märkimisväärne kaalulangus. Uuringutes, mis olid suunatud ülekaalulistele või rasvunud täiskasvanutele aastal, põhjustas 24-nädalane Mazdutide-ravi (maksimaalne annus 6 mg) kaalulanguse keskmiselt 6,7–11,3%, platseeborühmas aga 1,0% kaalutõusu. Erinevates annustamisrühmades näitasid 4,5 mg ja 6 mg Mazdutide'i kaalulangusefektid rohkem, kusjuures ravi erinevused võrreldes platseeboga olid vahemikus -7,7% kuni -12,3% (P < 0,0001). Süstemaatilises ülevaates ja metaanalüüsis, milles osales 680 osalejat, näitas Mazdutide kaalulangetamises platseebo ees olulist eelist, mille keskmine erinevus (MD) oli -6,22% (95% usaldusvahemik [CI]: -8,02% kuni -4,41%).
Joonis 2 Kehakaalu efektiivsuse lõpp-punktid. a Kehakaalu protsentuaalne muutus algtasemest 24. nädalal. b Kehakaalu muutuse protsentuaalne algväärtusest aja jooksul.
(2) Glükeemilise reguleerimise mõju
Mõju II tüüpi diabeediga patsientidele: 2. tüüpi diabeediga patsientidel vähendab Mazdutide tõhusalt hemoglobiini A1c (HbA1c) ja tühja kõhuga veresuhkru taset. Seotud randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga 2. faasi kliinilises uuringus ilmnes 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kes said Mazdutide-ravi (maksimaalne annus 6 mg) 20 nädala jooksul, keskmine HbA1c muutus vahemikus -1,41% kuni -1,67%, samas kui platseeborühmas oli muutus 0,03% võrreldes statistiliselt olulise erinevusega 0,03% (0,0 P ja 0,0). Patsientidel esines ka oluline kehakaalu langus, kusjuures keskmine protsentuaalne muutus näitas annusest sõltuvat seost, ulatudes kuni -7,1%.
Eelised vere glükoosisisalduse reguleerimisel: Mazdutide mitte ainult ei alanda veresuhkru taset, vaid parandab ka vere glükoosisisalduse varieeruvust ja vähendab hüpoglükeemiliste sündmuste riski. Võrreldes traditsiooniliste diabeedivastaste ravimitega saavutab selle kahe retseptori agonisti toimemehhanism täpsema ja põhjalikuma veresuhkru reguleerimise, parandades seeläbi patsientide elukvaliteeti ja pikaajalist prognoosi.
(3) Mõju kardiovaskulaarsetele ja metaboolsetele näitajatele
Vererõhu reguleerimine: Mazdutide vähendab nii süstoolset kui ka diastoolset vererõhku. Süstemaatilised ülevaated ja metaanalüüsid näitavad, et võrreldes platseeboga vähendab Mazdutide süstoolset vererõhku keskmise erinevuse (MD) võrra -7,57 mmHg (95% CI: -11,17 kuni -3,98 mmHg); diastoolse vererõhu alandamiseks oli MD -2,98 mmHg (95% CI: -5,74 kuni -0,22 mmHg). See võib olla tingitud Mazdutide'i mitmest mehhanismist, sealhulgas veresoonte endoteeli funktsiooni parandamisest, perifeerse vaskulaarse resistentsuse vähendamisest ja vee-naatriumi tasakaalu reguleerimisest.
Lipiidide reguleerimine: Mazdutide reguleerib tõhusalt lipiidide profiile. See vähendab üldkolesterooli (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52 kuni -9,13%), triglütseriide (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57 kuni -25,01%) ja madala tihedusega lipoproteiinide taset (MD = -17,07%, 95% CI: -2, 8%), samas kui 5% CI: -2, -8%. avaldades teatud regulatiivset mõju suure tihedusega lipoproteiinidele (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 kuni -3,83%). Need mõjud aitavad vähendada südame-veresoonkonna haiguste riski ja omavad kardiovaskulaarsüsteemi kaitsvat toimet.
(4) Mõju hüperurikeemiale
Loomkatsed: Hüperurikeemia (HUA) rottide mudeluuringus vähendas 0,05 mg/kg ja 0,075 mg/kg Mazdutide subkutaanne süstimine (iga 3 päeva järel) märkimisväärselt rottide seerumi kusihappe (SUA) taset. Võrreldes HUA rühmaga oli SUA ja seerumi kreatiniini (SCr) tase märkimisväärselt vähenenud Maz-MD ja Maz-HD rühmades ning uriini valgu (U-Pro) tase vähenes oluliselt ka Maz-MD rühmas. Lisaks parandas Mazdutide HUA rottidel neerude histopatoloogilisi muutusi.
Joonis 3a: Kehakaalu muutuse protsent võrreldes algtasemega aja jooksul. b: osalejate osakaal, kes saavutavad kehakaalu langetamise eesmärgid.
Rakendusuuringud
(1) Kliinilise uuringu käik
Varajased kliinilised uuringud: 1. faasi kliinilistes uuringutes hinnati peamiselt Mazdutide ohutust, talutavust ja esialgset efektiivsust. Randomiseeritud platseebokontrolliga mitmeannuselise eskalatsiooniga 1.b faasi uuringus manustati ülekaalulistele või rasvunud täiskasvanutele erinevaid Mazdutide annuseid (kuni 10 mg). Tulemused näitasid, et Mazdutide oli selles annustamisvahemikus hästi talutav, tõsistest kõrvalnähtudest ei teatatud ning täheldati olulist kaalukaotust.
2. faasi kliiniline uuring: 2. faasi kliiniline uuring kinnitas veelgi Mazdutide efektiivsust ja ohutust erinevates populatsioonides. 2. faasi uuringus, mis oli suunatud 2. tüüpi diabeediga Hiina patsientidele, näitas Mazdutide märkimisväärset mõju HbA1c ja kehakaalu vähendamisel, kusjuures ohutus on võrreldav platseeborühmaga. Sagedased kõrvaltoimed olid peamiselt kerged kuni mõõdukad seedetrakti reaktsioonid, nagu kõhulahtisus ja iiveldus. 2. faasi uuringus, mis oli suunatud ülekaalulistele või rasvunud täiskasvanutele, näitas 24-nädalane ravi Mazdutide'iga (kuni 6 mg) head kaalukaotuse efektiivsust ja ohutust.
(2) Võrdlevad uuringud teiste ravimitega
Võrdlus GLP-1 retseptori agonistidega: võrreldes traditsiooniliste GLP-1 retseptori agonistidega võib Mazdutide'il olla olulisem mõju kehakaalu langusele ja vere glükoosisisalduse regulatsioonile tänu oma GLP-1 retseptorite ja glükagooni retseptorite kahekordsele aktiveerimisele. Mõnedes uuringutes saavutas Mazdutide sama raviperioodi jooksul suurema kaalukaotuse kui teatud GLP-1 retseptori agonistid ja näitas paremat stabiilsust veresuhkru kontrollimisel.
Võrdlus teiste diabeediravimitega: võrreldes traditsiooniliste suukaudsete diabeediravimitega ei alanda Mazdutide mitte ainult tõhusalt vere glükoosisisaldust, vaid pakub ka täiendavaid eeliseid, nagu kaalulangus ja paremad kardiovaskulaarsed metaboolsed markerid.
Järeldus
GLP-1/glükagooni kahe retseptori agonistina saavutab Mazdutide energia metabolismi, vere glükoosisisalduse, vererõhu ja vere lipiidide igakülgse reguleerimise, aktiveerides samaaegselt kahte olulist metaboolset regulatsiooniretseptorit, mis näitab terviklikumat ja võimsamat ravitoimet kui üksiku retseptori agonistid. Mazdutiidil on märkimisväärne lubadus mitmesuguste ainevahetushäirete, sealhulgas rasvumise, II tüüpi diabeedi ja hüperurikeemia puhul.
Allikad
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J jt. Mazdutide efektiivsus ja ohutus 2. tüüpi diabeediga Hiina patsientidel: Randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga 2. faasi uuring[J]. Diabetes Care, 2024, 47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E jt. Mazdutide efektiivsus ja ohutus diabeetiliste ja mittediabeetiliste patsientide kehakaalu langetamisel: randomiseeritud kontrollitud uuringute süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs [J]. Endokrinoloogia piirid, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z jt. 2. faasi randomiseeritud kontrollitud uuring mazdutiidi kohta Hiina ülekaalulistel või rasvunud täiskasvanutel [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: uudne glükagoonilaadse peptiid-1 (GLP-1R) ja glükagooni (GCGR) retseptori topeltagonist, mazdutiid (IBI362), nõrgendab hüperurikeemiat hüperurikeemilistel rottidel[J]. Diabeet, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H jt. GLP-1 ja glükagooni retseptori topeltagonisti mazdutiidi (IBI362) 9 mg ja 10 mg ohutus ja efektiivsus ülekaalulisuse või rasvumisega hiina täiskasvanutel: Randomiseeritud, platseebokontrollitud, mitme suureneva annusega 1b faasi uuring [J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Toode on saadaval ainult uurimistööks:
