Di Cocer Peptides 
2 mesi fa
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Poiché l’incidenza di malattie metaboliche come sovrappeso, obesità e diabete continua ad aumentare a livello globale, la ricerca di farmaci terapeutici più efficaci è diventata un tema caldo in campo medico. Mazdutide, in quanto nuovo agonista a doppio recettore, può attivare contemporaneamente il recettore del GLP-1 e il recettore del glucagone e si prevede che svolga un ruolo unico nella perdita di peso e nel controllo della glicemia, offrendo nuove opportunità per il trattamento delle malattie metaboliche.
Figura 1 La struttura chimica di Mazdutide.
Panoramica di Mazdutide
Mazdutide è un agonista del doppio recettore GLP-1/glucagone, un nuovo farmaco per il trattamento delle malattie metaboliche. Negli ultimi decenni, lo sviluppo di farmaci mirati alle malattie metaboliche ha continuato a progredire. Gli agonisti del recettore del GLP-1 e gli agonisti del recettore del glucagone hanno dimostrato alcuni effetti terapeutici se usati da soli, ma hanno anche i loro limiti. Per cercare un’opzione terapeutica più ideale, i ricercatori si sono concentrati sullo sviluppo di farmaci in grado di agire su più bersagli contemporaneamente, portando alla creazione di Mazdutide. Il suo processo di sviluppo è stato sottoposto a rigorosi studi preclinici e studi clinici in più fasi, convalidandone gradualmente la sicurezza e l’efficacia.
Meccanismo d'azione
(1) Attivazione del recettore GLP-1
Regolazione dell'omeostasi del glucosio nel sangue: il GLP-1 è un ormone peptidico secreto dalle cellule L intestinali. Dopo aver attivato il recettore GLP-1, Mazdutide regola il glucosio nel sangue attraverso molteplici percorsi. Promuove la secrezione di insulina da parte delle cellule β pancreatiche, migliora la sensibilità all’insulina, accelerando così l’assorbimento e l’utilizzo del glucosio e abbassando i livelli di glucosio nel sangue. Inibisce la secrezione di glucagone dalle cellule α del pancreas e riduce la produzione di glucosio epatico, mantenendo ulteriormente la stabilità del glucosio nel sangue.
Ritardare lo svuotamento gastrico: Mazdutide attiva il recettore GLP-1, agendo sul sistema nervoso gastrointestinale per rallentare lo svuotamento gastrico. Ciò prolunga la ritenzione del cibo nello stomaco, aumentando la sazietà e riducendo l’assunzione di cibo, favorendo così il controllo del peso.
Regolazione dell'appetito: dopo l'attivazione del recettore GLP-1, i segnali vengono trasmessi al sistema nervoso centrale, agendo sul centro di alimentazione ipotalamico per regolare la secrezione di neuropeptidi legati all'appetito, come la riduzione dell'espressione del neuropeptide Y (NPY) e l'aumento dell'espressione della proopiomelanocortina (POMC), inducendo così un senso di sazietà e riducendo l'assunzione di cibo.
(2) Attivazione dei recettori del glucagone
Promozione del dispendio energetico: quando il recettore del glucagone viene attivato da Mazdutide, promuove la disgregazione dei grassi e l'ossidazione degli acidi grassi, aumentando il dispendio energetico. Inoltre, aumenta l'espressione della proteina disaccoppiante 1 (UCP1), promuovendo la termogenesi nel tessuto adiposo bruno, migliorando ulteriormente il metabolismo energetico del corpo e favorendo la perdita di peso.
Regolazione del metabolismo del glucosio: l'attivazione dei recettori del glucagone promuove la glicogenolisi epatica e la gluconeogenesi. Tuttavia, sotto l’influenza di Mazdutide, questo effetto promozionale non si limita ad aumentare i livelli di glucosio nel sangue ma raggiunge invece una precisa regolazione del glucosio nel sangue attraverso l’interazione sinergica con gli effetti di attivazione del recettore GLP-1. Quando i livelli di glucosio nel sangue sono elevati, predomina l'effetto ipoglicemizzante mediato dall'attivazione del recettore del GLP-1; quando i livelli di glucosio nel sangue sono bassi, l'effetto iperglicemico mediato dall'attivazione del recettore del glucagone previene l'ipoglicemia.
(3) Meccanismo sinergico
Mazdutide attiva contemporaneamente sia i recettori del GLP-1 che i recettori del glucagone. Le vie di segnalazione attivate da questi due recettori lavorano in sinergia per esercitare un effetto regolatorio metabolico più completo e potente. In termini di perdita di peso, l’attivazione del recettore GLP-1 riduce l’apporto energetico sopprimendo l’appetito e ritardando lo svuotamento gastrico, mentre l’attivazione del recettore del glucagone promuove il dispendio energetico. L'azione sinergica di entrambi i recettori consente di ottenere in modo più efficace la riduzione del peso. In termini di regolazione della glicemia, gli effetti di entrambe le attivazioni dei recettori si completano a vicenda per mantenere la glicemia entro il range normale ed evitare fluttuazioni eccessive.
3. Effetti fisiologici
(1) Effetti sulla perdita di peso
Evidenza clinica: numerosi studi clinici hanno dimostrato che Mazdutide ha effetti significativi sulla perdita di peso. Negli studi condotti su adulti in sovrappeso o obesi in , 24 settimane di trattamento con Mazdutide (con una dose massima di 6 mg) hanno comportato una perdita di peso media del 6,7% –11,3%, mentre il gruppo placebo ha registrato un aumento di peso dell’1,0%. Tra i diversi gruppi di dosaggio, Mazdutide a 4,5 mg e 6 mg ha dimostrato effetti di perdita di peso più pronunciati, con differenze di trattamento rispetto al placebo comprese tra -7,7% e -12,3% (P < 0,0001). In una revisione sistematica e meta-analisi che ha coinvolto 680 partecipanti, Mazdutide ha dimostrato un vantaggio significativo rispetto al placebo nella riduzione del peso, con una differenza media (MD) di -6,22% (intervallo di confidenza [CI] al 95%: da -8,02% a -4,41%).
Figura 2 Endpoint di efficacia sul peso corporeo. a Variazione percentuale rispetto al basale del peso corporeo alla settimana 24. b Variazione percentuale rispetto al basale del peso corporeo nel tempo.
(2) Effetti della regolazione glicemica
Effetti sui pazienti con diabete di tipo 2: Per i pazienti con diabete di tipo 2, Mazdutide riduce efficacemente l'emoglobina A1c (HbA1c) e i livelli di glucosio nel sangue a digiuno. In uno studio clinico correlato di Fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti con diabete di tipo 2 che hanno ricevuto un trattamento con Mazdutide (alla dose massima di 6 mg) per 20 settimane, hanno mostrato una variazione media dell’HbA1c compresa tra -1,41% e -1,67%, mentre il gruppo placebo ha mostrato una variazione dello 0,03%, con una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo (P < 0,0001). I pazienti hanno anche riscontrato una significativa diminuzione del peso corporeo, con una variazione percentuale media che mostra una relazione dose-dipendente, arrivando fino al -7,1%.
Vantaggi nella regolazione della glicemia: Mazdutide non solo abbassa i livelli di glucosio nel sangue, ma migliora anche la variabilità della glicemia e riduce il rischio di eventi ipoglicemici. Rispetto ai tradizionali farmaci antidiabetici, il suo meccanismo d'azione agonista a doppio recettore consente una regolazione più precisa e completa del glucosio nel sangue, migliorando così la qualità della vita dei pazienti e la prognosi a lungo termine.
(3) Effetti sugli indicatori cardiovascolari e metabolici
Regolazione della pressione sanguigna: Mazdutide riduce sia la pressione sanguigna sistolica che quella diastolica. Revisioni sistematiche e meta-analisi mostrano che, rispetto al placebo, Mazdutide riduce la pressione arteriosa sistolica di una differenza media (MD) di -7,57 mmHg (IC 95%: da -11,17 a -3,98 mmHg); per la riduzione della pressione arteriosa diastolica, la MD era -2,98 mmHg (IC 95%: da -5,74 a -0,22 mmHg). Ciò può essere attribuito ai molteplici meccanismi di Mazdutide, tra cui il miglioramento della funzione endoteliale vascolare, la riduzione della resistenza vascolare periferica e la regolazione dell’equilibrio idro-sodio.
Regolazione dei lipidi: Mazdutide regola efficacemente i profili lipidici. Riduce i livelli di colesterolo totale (MD = -16,82%, IC 95%: da -24,52 a -9,13%), trigliceridi (MD = -43,29%, IC 95%: da -61,57 a -25,01%) e lipoproteine a bassa densità (MD = -17,07%, IC 95%: da -25,54 a -8,60%), esercitando anche un certo effetto regolatore sui lipoproteine ad alta densità (MD = -7,54%, IC 95%: da -11,26 a -3,83%). Questi effetti aiutano a ridurre il rischio di malattie cardiovascolari e hanno un effetto protettivo sul sistema cardiovascolare.
(4) Effetti sull'iperuricemia
Evidenza sperimentale sugli animali: in uno studio su un modello di ratto con iperuricemia (HUA), l’iniezione sottocutanea di 0,05 mg/kg e 0,075 mg/kg di Mazdutide (ogni 3 giorni) ha ridotto significativamente i livelli sierici di acido urico (SUA) nei ratti. Rispetto al gruppo HUA, i livelli di SUA e di creatinina sierica (SCr) erano significativamente ridotti nei gruppi Maz-MD e Maz-HD, e anche i livelli di proteine urinarie (U-Pro) erano significativamente ridotti nel gruppo Maz-MD. Inoltre, Mazdutide ha migliorato i cambiamenti istopatologici renali nei ratti HUA.
Figura 3 a: Variazione percentuale rispetto al basale del peso corporeo nel tempo. b: Proporzione di partecipanti che raggiungono gli obiettivi di perdita di peso.
Ricerca applicativa
(1) Progresso della sperimentazione clinica
Primi studi clinici: i primi studi clinici di Fase 1 hanno valutato principalmente la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia preliminare di Mazdutide. In uno studio di Fase 1b randomizzato, controllato con placebo, a dosi multiple, ad adulti in sovrappeso o obesi sono state somministrate dosi diverse di Mazdutide (fino a 10 mg). I risultati hanno mostrato che Mazdutide è stato ben tollerato all’interno di questo intervallo di dosaggio, senza che siano stati segnalati eventi avversi gravi ed è stata osservata una significativa perdita di peso.
Studio clinico di fase 2: lo studio clinico di fase 2 ha ulteriormente convalidato l’efficacia e la sicurezza di Mazdutide in diverse popolazioni. In uno studio di fase 2 rivolto a pazienti cinesi con diabete di tipo 2, Mazdutide ha dimostrato effetti significativi nel ridurre l’HbA1c e il peso corporeo, con una sicurezza paragonabile al gruppo placebo. Le reazioni avverse comuni erano principalmente reazioni gastrointestinali da lievi a moderate, come diarrea e nausea. In uno studio di fase 2 rivolto ad adulti in sovrappeso o obesi, 24 settimane di trattamento con Mazdutide (fino a 6 mg) hanno dimostrato una buona efficacia e sicurezza nella perdita di peso.
(2) Studi comparativi con altri farmaci
Confronto con gli agonisti del recettore GLP-1: rispetto ai tradizionali agonisti del recettore GLP-1, Mazdutide può avere effetti più significativi sulla perdita di peso e sulla regolazione del glucosio nel sangue grazie alla sua duplice attivazione dei recettori GLP-1 e dei recettori del glucagone. In alcuni studi, Mazdutide ha ottenuto una perdita di peso maggiore rispetto ad alcuni agonisti del recettore del GLP-1 nello stesso periodo di trattamento e ha dimostrato una stabilità superiore nel controllo della glicemia.
Confronto con altri farmaci antidiabetici: rispetto ai tradizionali farmaci antidiabetici orali, Mazdutide non solo abbassa efficacemente la glicemia, ma offre anche ulteriori benefici come la perdita di peso e il miglioramento dei marcatori metabolici cardiovascolari.
Conclusione
Come agonista del doppio recettore GLP-1/glucagone, Mazdutide raggiunge una regolazione completa del metabolismo energetico, della glicemia, della pressione sanguigna e dei lipidi nel sangue attivando contemporaneamente due importanti recettori regolatori del metabolismo, dimostrando effetti terapeutici più completi e potenti rispetto agli agonisti del recettore singolo. Mazdutide è molto promettente per vari disturbi metabolici, tra cui l’obesità, il diabete di tipo 2 e l’iperuricemia.
Fonti
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J et al. Efficacia e sicurezza di mazdutide nei pazienti cinesi con diabete di tipo 2: uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo[J]. Diabetes Care, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Efficacia e sicurezza di Mazdutide sulla perdita di peso tra pazienti diabetici e non diabetici: una revisione sistematica e una meta-analisi di studi randomizzati e controllati[J]. Frontiere in Endocrinologia, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z et al. Uno studio randomizzato e controllato di fase 2 su mazdutide in adulti cinesi in sovrappeso o adulti con obesità[J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Un nuovo peptide-1 simile al glucagone (GLP-1R) e doppio agonista del recettore del glucagone (GCGR), Mazdutide (IBI362), attenua l'iperuricemia nei ratti iperuricemici[J]. Diabete, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Sicurezza ed efficacia di un doppio agonista mazdutide (IBI362) 9 mg e 10 mg del recettore del GLP-1 e del glucagone negli adulti cinesi con sovrappeso o obesità: uno studio di fase 1b randomizzato, controllato con placebo, a dosi multiple crescenti[J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Prodotto disponibile solo per uso di ricerca:
