Авторы: Cocer Peptides 
2 ай бұрын
ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.
Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) мақұлдамаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.
Артық салмақ, семіздік және қант диабеті сияқты метаболикалық аурулардың жиілігі жаһандық деңгейде өсіп келе жатқандықтан, тиімдірек емдік препараттарды іздеу медицина саласындағы өзекті тақырыпқа айналды. Маздутид қос рецепторлардың жаңа агонисті ретінде GLP-1 рецепторы мен глюкагон рецепторын бір уақытта белсендіре алады және метаболикалық ауруларды емдеуге жаңа мүмкіндіктер ұсына отырып, салмақ жоғалту мен қандағы қантты бақылауда ерекше рөл атқарады деп күтілуде.
1-сурет Маздутидтің химиялық құрылымы.
Маздутидеге шолу
Маздутид – GLP-1/глюкагонның қос рецепторларының агонисі, метаболикалық ауруларды емдеуге арналған жаңа препарат. Соңғы бірнеше онжылдықта метаболикалық ауруларға бағытталған дәрі-дәрмектің дамуы ілгерілеуді жалғастырды. GLP-1 рецепторларының агонистері және глюкагон рецепторларының агонистері жеке қолданғанда белгілі бір емдік әсерлерін көрсетті, бірақ олардың да өз шектеулері бар. Емдеудің мінсіз нұсқасын іздеу үшін зерттеушілер бір уақытта бірнеше нысанаға әсер ете алатын дәрілерді әзірлеуге назар аударды, бұл Маздутидтің пайда болуына әкелді. Оның даму процесі қатаң клиникаға дейінгі зерттеулерден және көп сатылы клиникалық сынақтардан өтіп, оның қауіпсіздігі мен тиімділігін біртіндеп растады.
Қимыл механизмі
(1) GLP-1 рецепторын белсендіру
Қандағы глюкоза гомеостазының реттелуі: GLP-1 – ішек L жасушалары бөлетін пептидті гормон. GLP-1 рецепторын белсендіргеннен кейін Маздутид қандағы глюкозаны көптеген жолдар арқылы реттейді. Ол ұйқы безінің β-жасушалары арқылы инсулин секрециясына ықпал етеді, инсулинге сезімталдықты арттырады, осылайша глюкозаны қабылдауды және пайдалануды жеделдетеді және қандағы глюкоза деңгейін төмендетеді. Ол ұйқы безінің α-жасушаларынан глюкагон секрециясын тежейді және қандағы глюкозаның тұрақтылығын одан әрі сақтай отырып, бауырдан глюкозаның шығуын азайтады.
Асқазанның босатылуын кешіктіру: Маздутид асқазанның босатылуын баяулату үшін асқазан-ішек жүйке жүйесіне әсер ететін GLP-1 рецепторын белсендіреді. Бұл асқазанда тағамның сақталуын ұзартады, қанықтылықты арттырады және тағамды тұтынуды азайтады, осылайша салмақты бақылауға көмектеседі.
Тәбеттің реттелуі: GLP-1 рецепторлары белсендірілгеннен кейін орталық жүйке жүйесіне сигналдар жіберіледі, гипоталамусты қоректендіретін орталыққа әсер етіп, тәбетпен байланысты нейропептидтердің секрециясын реттейді, мысалы, нейропептидтің Y (NPY) экспрессиясын азайту және проопиомеланокортинді жоғарылату, тамақ қабылдау сезімін арттыру және тамақтың тону сезімін қалпына келтіру.
(2) Глюкагон рецепторларының активтенуі
Энергия шығынын ынталандыру: Глюкагон рецепторы Маздутидпен белсендірілгенде, ол майдың ыдырауына және май қышқылының тотығуына ықпал етеді, энергия шығынын арттырады. Сонымен қатар, ол қоңыр май тінінде термогенезге ықпал ететін, 1-ші ақуыздың (UCP1) экспрессиясын реттейді, дененің энергия алмасуын одан әрі жақсартады және салмақ жоғалтуға көмектеседі.
Глюкоза метаболизмінің реттелуі: глюкагон рецепторларының белсендірілуі бауырдағы гликогенолизге және глюконеогенезге ықпал етеді. Дегенмен, Маздутидтің әсерінен бұл промоционалды әсер қандағы глюкоза деңгейін жай ғана жоғарылатпайды, керісінше GLP-1 рецепторларын белсендіру әсерлерімен синергетикалық өзара әрекеттесу арқылы қандағы глюкозаны дәл реттеуге қол жеткізеді. Қандағы глюкоза деңгейі жоғары болған кезде, GLP-1 рецепторларының белсендіруімен болатын гипогликемиялық әсер басым болады; қандағы глюкоза деңгейі төмен болғанда, глюкагон рецепторларының белсендірілуі арқылы болатын гипергликемиялық әсер гипогликемияның алдын алады.
(3) Синергетикалық механизм
Маздутид бір мезгілде GLP-1 рецепторларын да, глюкагон рецепторларын да белсендіреді. Осы екі рецептормен белсендірілген сигналдық жолдар метаболикалық реттеуші әсерді неғұрлым толық және күшті көрсету үшін синергетикалық түрде жұмыс істейді. Салмақ жоғалту тұрғысынан GLP-1 рецепторларын белсендіру тәбетті басу және асқазанның босатылуын кешіктіру арқылы энергияны тұтынуды азайтады, ал глюкагон рецепторларының белсендірілуі энергия шығынын арттырады. Екі рецептордың синергиялық әрекеті салмақты азайтуға тиімдірек қол жеткізеді. Қандағы глюкозаның реттелуіне қатысты екі рецептор белсендіруінің әсері қандағы глюкозаны қалыпты диапазонда ұстап тұру және шамадан тыс ауытқуларды болдырмау үшін бір-бірін толықтырады.
3. Физиологиялық әсерлер
(1) Салмақ жоғалту әсерлері
Клиникалық дәлелдер: Көптеген клиникалық зерттеулер Маздутидтің салмақ жоғалтуға айтарлықтай әсер ететінін көрсетті. Маздутидпен емдеудің 24 аптасында (максималды дозасы 6 мг) артық салмағы бар немесе семіз ересектерге бағытталған зерттеулерде орташа салмақ жоғалту 6,7%-11,3% болды, ал плацебо тобындағылар салмақтың 1,0%-ға артқанын байқады. Дозалардың әртүрлі топтары арасында 4,5 мг және 6 мг дозадағы Маздутид салмақ жоғалтудың анағұрлым айқын әсерлерін көрсетті, плацебомен салыстырғанда емдеу айырмашылығы -7,7%-дан -12,3%-ға дейін (P <0,0001). 680 қатысушыны қамтитын жүйелі шолуда және мета-талдауда Маздутид салмақты азайтуда плацебоға қарағанда айтарлықтай артықшылығын көрсетті, орташа айырмашылығы (MD) -6,22% (95% сенімділік аралығы [CI]: -8,02% -4,41%).
2-сурет Дене салмағының тиімділік соңғы нүктелері. a 24-аптадағы дене салмағының бастапқы деңгейінен пайыздық өзгерісі. b Уақыт өте келе дене салмағының бастапқы деңгейінен пайыздық өзгерісі.
(2) Гликемиялық реттеу әсерлері
2 типті қант диабеті бар емделушілерге әсері: 2 типті қант диабеті бар науқастар үшін Маздутид гемоглобин A1c (HbA1c) және аш қарынға қандағы глюкоза деңгейін тиімді төмендетеді. Сәйкес рандомизацияланған, қос соқыр, плацебо-бақыланатын 2-фазалық клиникалық сынақта Маздутидпен 20 апта бойы ем қабылдаған (максималды 6 мг дозада) 2 типті қант диабеті бар емделушілер HbA1c деңгейінің орташа өзгеруін -1,41%-дан -1,67%-ға дейін көрсетті, ал плацебо тобы статистикалық тұрғыдан алғанда 03%-бен салыстырғанда айтарлықтай айырмашылықты көрсетті. плацебо (P <0,0001). Пациенттер де дене салмағының айтарлықтай төмендеуін байқады, орташа пайыздық өзгеріс дозаға тәуелді қатынасты көрсетіп, -7,1%-ға дейін жетті.
Қандағы глюкозаны реттеудегі артықшылықтар: Маздутид қандағы глюкоза деңгейін төмендетіп қана қоймайды, сонымен қатар қандағы глюкозаның өзгергіштігін жақсартады және гипогликемиялық оқиғалардың қаупін азайтады. Дәстүрлі диабетке қарсы препараттармен салыстырғанда оның қос рецепторлы агонисттік әсер ету механизмі қандағы глюкозаны дәлірек және жан-жақты реттеуге қол жеткізеді, осылайша пациенттердің өмір сүру сапасын және ұзақ мерзімді болжамды жақсартады.
(3) Жүрек-тамыр және зат алмасу көрсеткіштеріне әсері
Қан қысымын реттеу: Маздутид систолалық және диастолалық қан қысымын төмендетеді. Жүйелі шолулар мен мета-талдаулар көрсеткендей, плацебомен салыстырғанда Маздутид систолалық қан қысымын -7,57 мм сын. бағ (95% CI: -11,17-ден -3,98 мм сын.бағ.) орташа айырмашылыққа (MD) төмендетеді; диастолалық қан қысымын төмендету үшін MD -2,98 мм сынап бағанасын құрады (95% CI: -5,74-тен -0,22 мм сын.бағ.). Бұл Маздутидтің көптеген механизмдеріне, соның ішінде тамырлы эндотелий функциясын жақсартуға, шеткергі тамырлардың кедергісін азайтуға және су-натрий балансын реттеуге жатқызылуы мүмкін.
Липидті реттеу: Маздутид липидті профильдерді тиімді реттейді. Ол жалпы холестеринді (MD = -16,82%, 95% CI: -24,52-ден -9,13%), триглицеридтерді (MD = -43,29%, 95% CI: -61,57-ден -25,01%) және төмен тығыздықтағы липопротеиндерді (MD = -1750% -ға дейін MD = -175,50%) төмендетеді. -8,60% деңгейінде, сонымен қатар жоғары тығыздықтағы липопротеидтерге белгілі бір реттеуші әсер етеді (MD = -7,54%, 95% CI: -11,26 -3,83%). Бұл әсерлер жүрек-қан тамырлары ауруларының қаупін азайтуға көмектеседі және жүрек-тамыр жүйесіне қорғаныш әсер етеді.
(4) Гиперурикемияға әсері
Жануарлардың эксперименттік дәлелі: Гиперурикемия (HUA) егеуқұйрықтар үлгісін зерттеуде 0,05 мг/кг және 0,075 мг/кг Маздутидті (әр 3 күн сайын) тері астына енгізу егеуқұйрықтардағы қан сарысуындағы несеп қышқылының (SUA) деңгейін айтарлықтай төмендетті. HUA тобымен салыстырғанда, Maz-MD және Maz-HD топтарында SUA және сарысу креатининінің (SCr) деңгейлері айтарлықтай төмендеді, ал несептегі ақуыздың (U-Pro) деңгейлері Maz-MD тобында да айтарлықтай төмендеді. Сонымен қатар, Маздутид HUA егеуқұйрықтарындағы бүйректік гистопатологиялық өзгерістерді жақсартты.
Сурет 3 a: Уақыт өте келе дене салмағының бастапқы мәннен пайыздық өзгерісі. b: салмақ жоғалту мақсаттарына жеткен қатысушылардың үлесі.
Қолданбалы зерттеулер
(1) Клиникалық сынақтың барысы
Ерте клиникалық сынақтар: 1-кезеңнің ерте клиникалық сынақтары негізінен Маздутидтің қауіпсіздігін, төзімділігін және алдын ала тиімділігін бағалады. Рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын, дозаны көбейту фазасының 1b сынағы кезінде артық салмағы немесе семіздігі бар ересектерге Маздутидтің әртүрлі дозалары (10 мг дейін) енгізілді. Нәтижелер Маздутидтің осы дозалар ауқымында жақсы көтерімділігін көрсетті, ешқандай елеулі жағымсыз құбылыстар тіркелмеген және салмақтың айтарлықтай төмендеуі байқалған.
2-кезең клиникалық сынақ: 2-кезең клиникалық сынақ әртүрлі популяциялардағы Маздутидтің тиімділігі мен қауіпсіздігін одан әрі растады. 2 типті қант диабеті бар қытайлық емделушілерге бағытталған 2-фазалық сынақта Маздутид плацебо тобымен салыстырылатын қауіпсіздікпен HbA1c және дене салмағын төмендетуде маңызды әсерлерін көрсетті. Жалпы жағымсыз реакциялар, ең алдымен, диарея және жүрек айнуы сияқты жеңіл және орташа асқазан-ішек реакциялары болды. Артық салмақты немесе семіздікке шалдыққан ересектерге бағытталған 2-фазалық сынақта Маздутидпен емдеудің 24 аптасы (6 мг-ға дейін) салмақ жоғалтудың жақсы тиімділігі мен қауіпсіздігін көрсетті.
(2) Басқа препараттармен салыстырмалы зерттеулер
GLP-1 рецепторларының агонистерімен салыстыру: GLP-1 рецепторларының дәстүрлі агонистерімен салыстырғанда, Маздутид GLP-1 рецепторлары мен глюкагон рецепторларының қосарлы белсендірілуіне байланысты салмақ жоғалтуға және қандағы глюкозаны реттеуге анағұрлым маңызды әсер етуі мүмкін. Кейбір зерттеулерде Маздутид GLP-1 рецепторларының белгілі агонистеріне қарағанда, сол емдеу кезеңінде салмақ жоғалтуға қол жеткізді және қандағы глюкозаны бақылауда жоғары тұрақтылықты көрсетті.
Басқа диабетке қарсы препараттармен салыстыру: Дәстүрлі ауызша диабетке қарсы препараттармен салыстырғанда, Маздутид қандағы глюкозаны тиімді түрде төмендетіп қана қоймайды, сонымен қатар салмақ жоғалту және жүрек-қан тамырлары метаболизмінің көрсеткіштерін жақсарту сияқты қосымша артықшылықтарды ұсынады.
Қорытынды
GLP-1/глюкагон қос рецепторларының агонисті ретінде Маздутид бір рецептор агонисттеріне қарағанда жан-жақты және күшті емдік әсерлерін көрсете отырып, екі маңызды метаболикалық реттеуші рецепторларды бір уақытта белсендіру арқылы энергия алмасуын, қан глюкозасын, қан қысымын және қан липидтерін кешенді реттеуге қол жеткізеді. Маздутид әртүрлі метаболикалық бұзылуларға, соның ішінде семіздікке, 2 типті қант диабетіне және гиперурикемияға маңызды уәде береді.
Дереккөздер
[1] Чжан Б, Чэн З, Чен Дж, т.б. 2 типті қант диабеті бар қытайлық науқастардағы Маздутидтің тиімділігі мен қауіпсіздігі: рандомизацияланған, қос соқыр, плацебо-бақыланатын 2 фазалық сынақ [J]. Қант диабетіне күтім жасау, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, т.б. Маздутидтің диабеттік және диабеттік емес пациенттер арасында салмақ жоғалтудағы тиімділігі мен қауіпсіздігі: рандомизацияланған бақыланатын зерттеулерге жүйелі шолу және мета-талдау [J]. Эндокринологиядағы шекаралар, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Джи Л, Цзян Х, Ченг З, т.б. Қытайда артық салмағы бар немесе семіздікке шалдыққан ересектердегі маздутидтің рандомизацияланған бақыланатын 2-фазалық сынағы[J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Цзян Х, Чжан Ы, РЕН Y S. 77-LB: жаңа глюкагон тәрізді пептид-1 (GLP-1R) және глюкагон (GCGR) рецепторларының қос агонисті, Маздутид (IBI362), гиперурикемиялық егеуқұйрықтардағы гиперурикемияны әлсіретеді[J]. Қант диабеті, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Джи Л, Гао Л, Цзян Х, т.б. Артық салмағы немесе семіздігі бар қытайлық ересектердегі GLP-1 және глюкагон рецепторларының қос агонисті маздутидтің (IBI362) қауіпсіздігі мен тиімділігі (IBI362): рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын, дозаны көбейтетін 1b фазасы [J]. Эклиникалық медицина, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
Тек зерттеуге арналған өнім:
