Por Cocer Peptides 
hace 2 meses
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A medida que la incidencia de enfermedades metabólicas como el sobrepeso, la obesidad y el metabolismo continúa aumentando a nivel mundial, la búsqueda de fármacos terapéuticos más eficaces se ha convertido en un tema candente en el campo médico. Maz, como nuevo agonista del receptor dual, puede activar simultáneamente el receptor GLP-1 y el receptor de glucagón, y se espera que desempeñe un papel único en la pérdida de peso y el control del azúcar en sangre, ofreciendo nuevas oportunidades para el tratamiento de enfermedades metabólicas.
Figura 1 La estructura química de Maz.
Descripción general de Maz
Maz es un agonista del receptor dual GLP-1/glucagón, un fármaco novedoso para el tratamiento de enfermedades metabólicas. En las últimas décadas, el desarrollo de fármacos dirigidos a enfermedades metabólicas ha seguido avanzando. Los agonistas del receptor de GLP-1 y los agonistas del receptor de glucagón han demostrado ciertos efectos terapéuticos cuando se usan solos, pero también tienen sus propias limitaciones. Para buscar una opción de tratamiento más ideal, los investigadores se han centrado en desarrollar fármacos que puedan actuar sobre múltiples objetivos simultáneamente, lo que llevó a la creación de Maz. Su proceso de desarrollo ha sido objeto de rigurosos estudios preclínicos y ensayos clínicos de varias etapas, validando progresivamente su seguridad y eficacia.
Mecanismo de acción
(1) Activación del receptor GLP-1
Regulación de la homeostasis de la glucosa en sangre: el GLP-1 es una hormona peptídica secretada por las células L intestinales. Después de activar el receptor GLP-1, Maz regula la glucosa en sangre a través de múltiples vías. Promueve la secreción de insulina por las células β pancreáticas, mejora la sensibilidad a la insulina, acelerando así la captación y utilización de glucosa y reduciendo los niveles de glucosa en sangre. Inhibe la secreción de glucagón de las células α pancreáticas y reduce la producción de glucosa hepática, manteniendo aún más la estabilidad de la glucosa en sangre.
Retrasar el vaciado gástrico: Maz activa el receptor GLP-1, actuando sobre el sistema nervioso gastrointestinal para retardar el vaciado gástrico. Esto prolonga la retención de alimentos en el estómago, aumentando la saciedad y reduciendo la ingesta de alimentos, ayudando así a controlar el peso.
Regulación del apetito: después de la activación del receptor GLP-1, las señales se transmiten al sistema nervioso central, actuando sobre el centro de alimentación hipotalámico para regular la secreción de neuropéptidos relacionados con el apetito, como la reducción de la expresión del neuropéptido Y (NPY) y el aumento de la expresión de proopiomelanocortina (POMC), induciendo así una sensación de saciedad y reduciendo la ingesta de alimentos.
(2) Activación de los receptores de glucagón
Promoción del gasto energético: cuando Maz activa el receptor de glucagón, se promueve la descomposición de las grasas y la oxidación de los ácidos grasos, aumentando el gasto energético. Además, regula positivamente la expresión de la proteína desacopladora 1 (UCP1), lo que promueve la termogénesis en el tejido adiposo marrón, mejora aún más el metabolismo energético del cuerpo y ayuda a perder peso.
Regulación del metabolismo de la glucosa: la activación de los receptores de glucagón promueve la glucogenólisis y la gluconeogénesis hepática. Sin embargo, bajo la influencia de Maz, este efecto promocional no simplemente eleva los niveles de glucosa en sangre, sino que logra una regulación precisa de la glucosa en sangre a través de la interacción sinérgica con los efectos de activación del receptor GLP-1. Cuando los niveles de glucosa en sangre son elevados predomina el efecto hipoglucemiante mediado por la activación del receptor GLP-1; cuando los niveles de glucosa en sangre son bajos, el efecto hiperglucémico mediado por la activación del receptor de glucagón previene la hipoglucemia.
(3) Mecanismo sinérgico
Maz activa simultáneamente tanto los receptores de GLP-1 como los de glucagón. Las vías de señalización activadas por estos dos receptores funcionan sinérgicamente para ejercer un efecto regulador metabólico más completo y potente. En términos de pérdida de peso, la activación del receptor GLP-1 reduce la ingesta de energía al suprimir el apetito y retrasar el vaciamiento gástrico, mientras que la activación del receptor de glucagón promueve el gasto energético. La acción sinérgica de ambos receptores consigue de forma más eficaz la reducción de peso. En términos de regulación de la glucosa en sangre, los efectos de ambas activaciones de receptores se complementan para mantener la glucosa en sangre dentro del rango normal y evitar fluctuaciones excesivas.
3. Efectos fisiológicos
(1) Efectos de la pérdida de peso
Evidencia clínica: Múltiples ensayos clínicos han demostrado que Maz tiene efectos significativos en la pérdida de peso. En estudios dirigidos a adultos con sobrepeso u obesidad en , 24 semanas de tratamiento con Maz (con una dosis máxima de 6 mg) dieron como resultado una pérdida de peso promedio del 6,7% al 11,3%, mientras que el grupo de placebo experimentó un aumento de peso del 1,0%. Entre los diferentes grupos de dosis, Maz en 4,5 mg y 6 mg demostró efectos de pérdida de peso más pronunciados, con diferencias de tratamiento en comparación con el placebo que oscilaron entre -7,7% y -12,3% (P <0,0001). En una revisión sistemática y un metanálisis que involucró a 680 participantes, Maz demostró una ventaja significativa sobre el placebo en la reducción de peso, con una diferencia de medias (DM) de -6,22 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %: -8,02 % a -4,41 %).
Figura 2 Criterios de valoración de eficacia del peso corporal. a Cambio porcentual desde el inicio en el peso corporal en la semana 24. b Cambio porcentual desde el inicio en el peso corporal a lo largo del tiempo.
(2) Efectos de la regulación glucémica
Efectos en pacientes con metabolismo tipo 2: Para pacientes con metabolismo tipo 2, Maz reduce eficazmente la hemoglobina A1c (HbA1c) y los niveles de glucosa en sangre en ayunas. En un ensayo clínico de fase 2 relacionado, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, los pacientes con metabolismo tipo 2 que recibieron tratamiento con Maz (a una dosis máxima de 6 mg) durante 20 semanas mostraron un cambio promedio en la HbA1c que oscilaba entre -1,41% y -1,67%, mientras que el grupo de placebo mostró un cambio del 0,03%, con una diferencia estadísticamente significativa en comparación con el placebo (P < 0,0001). Los pacientes también experimentaron una disminución significativa en el peso corporal, y el cambio porcentual promedio mostró una relación dependiente de la dosis, alcanzando hasta -7,1%.
Ventajas en la regulación de la glucosa en sangre: Maz no solo reduce los niveles de glucosa en sangre sino que también mejora la variabilidad de la glucosa en sangre y reduce el riesgo de eventos de hipoglucemia. En comparación con los fármacos antidiabéticos tradicionales, su mecanismo de acción agonista de receptor dual logra una regulación más precisa y completa de la glucosa en sangre, mejorando así la calidad de vida de los pacientes y el pronóstico a largo plazo.
(3) Efectos sobre los indicadores cardiovasculares y metabólicos.
Regulación de la presión arterial: Maz reduce la presión arterial sistólica y diastólica. Las revisiones sistemáticas y los metanálisis muestran que, en comparación con el placebo, Maz reduce la presión arterial sistólica en una diferencia promedio (DM) de -7,57 mmHg (IC del 95 %: -11,17 a -3,98 mmHg); para la reducción de la presión arterial diastólica, la DM fue -2,98 mmHg (IC del 95%: -5,74 a -0,22 mmHg). Esto puede atribuirse a los múltiples mecanismos de Maz, incluida la mejora de la función endotelial vascular, la reducción de la resistencia vascular periférica y la regulación del equilibrio agua-sodio.
Regulación de lípidos: Maz regula eficazmente los perfiles de lípidos. Reduce los niveles de colesterol total (DM = -16,82%, IC 95%: -24,52 a -9,13%), triglicéridos (DM = -43,29%, IC 95%: -61,57 a -25,01%) y lipoproteínas de baja densidad (MD = -17,07%, IC 95%: -25,54 a -8,60%), al mismo tiempo que ejerce un cierto efecto regulador. efecto sobre las lipoproteínas de alta densidad (DM = -7,54%, IC del 95%: -11,26 a -3,83%). Estos efectos ayudan a reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares y tienen un efecto protector sobre el sistema cardiovascular.
(4) Efectos sobre la hiperuricemia
Evidencia experimental en animales: en un estudio modelo de ratas con hiperuricemia (HUA), la inyección subcutánea de 0,05 mg/kg y 0,075 mg/kg de Maz (cada 3 días) redujo significativamente los niveles séricos de ácido úrico (SUA) en ratas. En comparación con el grupo HUA, los niveles de SUA y creatinina sérica (SCr) se redujeron significativamente en los grupos Maz-MD y Maz-HD, y los niveles de proteína urinaria (U-Pro) también se redujeron significativamente en el grupo Maz-MD. Además, Maz mejoró los cambios histopatológicos renales en ratas HUA.
Figura 3 a: Cambio porcentual desde el inicio en el peso corporal a lo largo del tiempo. b: Proporción de participantes que alcanzaron los objetivos de pérdida de peso.
Investigación de aplicaciones
(1) Progreso del ensayo clínico
Ensayos clínicos iniciales: Los ensayos clínicos iniciales de fase 1 evaluaron principalmente la seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar de Maz. En un ensayo de Fase 1b, aleatorizado, controlado con placebo y de escalada de dosis múltiples, a adultos con sobrepeso u obesidad se les administraron diferentes dosis de Maz (hasta 10 mg). Los resultados mostraron que Maz fue bien tolerado dentro de este rango de dosis, no se informaron eventos adversos graves y se observó una pérdida de peso significativa.
Ensayo clínico de fase 2: El ensayo clínico de fase 2 validó aún más la eficacia y seguridad de Maz en diferentes poblaciones. En un ensayo de fase 2 dirigido a pacientes chinos con metabolismo tipo 2, Maz demostró efectos significativos en la reducción de la HbA1c y el peso corporal, con una seguridad comparable a la del grupo placebo. Las reacciones adversas comunes fueron principalmente reacciones gastrointestinales de leves a moderadas, como diarrea y náuseas. En un ensayo de fase 2 dirigido a adultos con sobrepeso u obesidad, 24 semanas de tratamiento con Maz (hasta 6 mg) demostraron una buena eficacia y seguridad en la pérdida de peso.
(2) Estudios comparativos con otras drogas
Comparación con los agonistas del receptor de GLP-1: en comparación con los agonistas del receptor de GLP-1 tradicionales, Maz puede tener efectos más significativos sobre la pérdida de peso y la regulación de la glucosa en sangre debido a su activación dual de los receptores de GLP-1 y los receptores de glucagón. En algunos estudios, Maz logró una mayor pérdida de peso que ciertos agonistas del receptor GLP-1 dentro del mismo período de tratamiento y demostró una estabilidad superior en el control de la glucosa en sangre.
Comparación con otros fármacos antidiabéticos: en comparación con los fármacos antidiabéticos orales tradicionales, Maz no sólo reduce eficazmente la glucosa en sangre sino que también ofrece beneficios adicionales como la pérdida de peso y la mejora de los marcadores metabólicos cardiovasculares.
Conclusión
Como agonista del receptor dual GLP-1/glucagón, Maz logra una regulación integral del metabolismo energético, la glucosa en sangre, la presión arterial y los lípidos en sangre activando simultáneamente dos importantes receptores reguladores metabólicos, lo que demuestra efectos terapéuticos más completos y potentes que los agonistas de un solo receptor. Maz es muy prometedor para diversos trastornos metabólicos, incluida la obesidad, el metabolismo tipo 2 y la hiperuricemia.
Fuentes
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Eficacia y seguridad de Maz en pacientes chinos con metabolismo tipo 2: ensayo de fase 2 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo [J]. Atención del metabolismo, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Eficacia y seguridad de Maz en la pérdida de peso entre pacientes diabéticos y no diabéticos: una revisión sistemática y metanálisis de ensayos controlados aleatorios [J]. Fronteras en Endocrinología, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513.
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Un ensayo controlado aleatorio de fase 2 de mazdutida en adultos chinos con sobrepeso o adultos con obesidad [J]. Comunicaciones de la naturaleza, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Un nuevo agonista dual del receptor de glucagón-1 (GLP-1R) y del receptor de glucagón (GCGR), Maz (IBI362), atenúa la hiperuricemia en ratas hiperuricémicas [J]. Metabolismo, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
[5] Ji L, Gao L, Jiang H, et al. Seguridad y eficacia de mazdutida, agonista dual del receptor de GLP-1 y glucagón (IBI362), 9 mg y 10 mg en adultos chinos con sobrepeso u obesidad: un ensayo de fase 1b aleatorizado, controlado con placebo y de múltiples dosis ascendentes [J]. Eclinicalmedicine, 2022,54:101691.DOI:10.1016/j.eclinm.2022.101691.
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