Cocer Peptides द्वारा 
2 महीने पहले
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जेना-जेना वैश्विक स्तर पर चयापचय संबंधी बीमारी जेना अधिक वजन, मोटापा, आ चयापचय के घटना बढ़ैत गेल अछि, चिकित्सा क्षेत्र में बेसी प्रभावी चिकित्सीय दवाई के खोज एकटा गरम विषय बनि गेल अछि. मजदुटाइड, एक नवीन ड्यूल रिसेप्टर एगोनिस्ट के रूप मँ, एक साथ जीएलपी-1 रिसेप्टर आरू ग्लूकागन रिसेप्टर क सक्रिय करी सकै छै, आरू वजन घटै आरू ब्लड शुगर नियंत्रण मँ एक अनूठा भूमिका निभाबै के उम्मीद छै, जेकरा स॑ चयापचय संबंधी बीमारी के इलाज लेली नया अवसर मिलतै ।
चित्र 1 मजदुटिड की रासायनिक संरचना।
मजदुतिदे के अवलोकन
मजदुटाइड जीएलपी-1/ग्लूकागन ड्यूल रिसेप्टर एगोनिस्ट छै, जे चयापचय संबंधी बीमारियऽ के इलाज लेली एगो नवीन दवाई छै । पिछला किछु दशक मे चयापचय संबंधी बीमारियक कें लक्षित करयत दवा कें विकास जारी छै. जीएलपी-१ रिसेप्टर एगोनिस्ट आरू ग्लूकागन रिसेप्टर एगोनिस्ट न॑ असगरे प्रयोग करला प॑ कुछ चिकित्सीय प्रभाव के प्रदर्शन करलकै, लेकिन एकरऽ अपनऽ सीमा भी छै । एकरा स॑ अधिक आदर्श उपचार विकल्प खोजै लेली शोधकर्ता न॑ ऐन्हऽ दवाई विकसित करै प॑ ध्यान देल॑ छै जे एक साथ कई लक्ष्य प॑ काम करी सक॑, जेकरा स॑ मजदुटाइड केरऽ निर्माण होय छै । एकरऽ विकास प्रक्रिया प॑ कठोर पूर्व-नैदानिक अध्ययन आरू बहु-चरणीय नैदानिक परीक्षण करलऽ गेलऽ छै, जेकरा स॑ धीरे-धीरे एकरऽ सुरक्षा आरू प्रभावकारिता क॑ मान्यता देलऽ गेलऽ छै ।
क्रिया के तंत्र
(1) जीएलपी-1 रिसेप्टर के सक्रियण
रक्त ग्लूकोज होमियोस्टेसिस के नियमन : जीएलपी-1 एकटा पेप्टाइड हार्मोन अछि जे आंत के एल कोशिका द्वारा स्रावित होइत अछि | जीएलपी-1 रिसेप्टर क॑ सक्रिय करला के बाद मजदुटाइड कई मार्गऽ के माध्यम स॑ ब्लड ग्लूकोज क॑ नियंत्रित करै छै । ई अग्नाशय के β कोशिका द्वारा इंसुलिन के स्राव के बढ़ावा दै छै, इंसुलिन संवेदनशीलता बढ़ाबै छै, जेकरा स॑ ग्लूकोज के अवशोषण आरू उपयोग म॑ तेजी आबै छै, आरू रक्त ग्लूकोज के स्तर कम होय जाय छै । ई अग्नाशय केरऽ α कोशिका स॑ ग्लूकागन स्राव क॑ रोकै छै आरू यकृत ग्लूकोज केरऽ उत्पादन क॑ कम करै छै, जेकरा स॑ रक्त ग्लूकोज केरऽ स्थिरता आरू बनलऽ रहै छै ।
गैस्ट्रिक खाली करय मे देरी : मजदुटाइड जीएलपी-1 रिसेप्टर कें सक्रिय करैत अछि, जे गैस्ट्रिक खाली होय मे धीमा करय लेल जठरांत्र संबंधी तंत्रिका तंत्र पर कार्य करैत अछि । एहि सं पेट मे भोजनक अवधारण लम्बा होइत अछि, तृप्ति बढ़ैत अछि आ भोजनक सेवन कम भ जाइत अछि, जाहि सं वजन नियंत्रण मे मदद भेटैत अछि.
भूख कें नियमन : जीएलपी-1 रिसेप्टर सक्रियण कें बाद, संकेत केंद्रीय तंत्रिका तंत्र मे संचारित भ जायत छै, जे हाइपोथैलेमिक फीडिंग सेंटर पर कार्य करयत भूख सं संबंधित न्यूरोपेप्टाइड कें स्राव कें नियंत्रित करयत छै, जेना न्यूरोपेप्टाइड वाई (NPY) अभिव्यक्ति कें कम करनाय आ प्रोओपिओमेलानोकोर्टिन (POMC) अभिव्यक्ति कें बढ़ानाय, जेकरा सं पूर्णता कें भावना पैदा होयत छै आ भोजन कें सेवन मे कमी आबै छै.
(2) ग्लूकागन रिसेप्टर्स के सक्रियण
ऊर्जा व्यय क॑ बढ़ावा देना : जब॑ ग्लूकागन रिसेप्टर क॑ मजदुटाइड द्वारा सक्रिय करलऽ जाय छै त॑ ई वसा केरऽ टूटना आरू फैटी एसिड ऑक्सीकरण क॑ बढ़ावा दै छै, जेकरा स॑ ऊर्जा केरऽ व्यय बढ़ी जाय छै । एकरऽ अतिरिक्त, ई अनकपलिंग प्रोटीन १ (UCP1) केरऽ अभिव्यक्ति क॑ अपरेगुलेट करै छै, जे भूरा रंग केरऽ वसा ऊतक म॑ थर्मोजेनेसिस क॑ बढ़ावा दै छै, शरीर केरऽ ऊर्जा चयापचय क॑ आरू बढ़ाबै छै आरू वजन घटै म॑ मदद करै छै ।
ग्लूकोज चयापचय के नियमन : ग्लूकागन रिसेप्टर्स के सक्रियण यकृत ग्लाइकोजेनोलाइसिस आ ग्लूकोनियोजेनेसिस के बढ़ावा दैत अछि | लेकिन, मजदुटाइड केरऽ प्रभाव म॑ ई प्रचार प्रभाव खाली रक्त ग्लूकोज केरऽ स्तर क॑ नै बढ़ाबै छै बल्कि एकरऽ बदला म॑ जीएलपी-१ रिसेप्टर सक्रियण प्रभाव के साथ समन्वयात्मक बातचीत के माध्यम स॑ सटीक रक्त ग्लूकोज नियमन प्राप्त करै छै । जखन रक्त ग्लूकोजक स्तर बेसी होइत अछि तं जीएलपी-1 रिसेप्टर सक्रियणक मध्यस्थता हाइपोग्लाइसीमिक प्रभावक प्रधानता होइत छैक ; जखन रक्त ग्लूकोज कें स्तर कम होयत छै, तखन ग्लूकागन रिसेप्टर सक्रियण कें माध्यम सं हाइपरग्लाइसीमिक प्रभाव हाइपोग्लाइसीमिया कें रोकएयत छै.
(3) समन्वयात्मक तंत्र
मजदुटाइड एक साथ जीएलपी-1 रिसेप्टर आरू ग्लूकागन रिसेप्टर दूनू क॑ सक्रिय करै छै । ई दूनू रिसेप्टर द्वारा सक्रिय संकेत मार्ग एक अधिक व्यापक आरू शक्तिशाली चयापचय नियामक प्रभाव डालै लेली समन्वयात्मक रूप स॑ काम करै छै । वजन घटबै के मामला म॑ जीएलपी-१ रिसेप्टर सक्रियण भूख क॑ दबाबै आरू गैस्ट्रिक खाली होय म॑ देरी करी क॑ ऊर्जा के सेवन म॑ कमी करै छै, जबकि ग्लूकागन रिसेप्टर सक्रियता ऊर्जा व्यय क॑ बढ़ावा दै छै । दुनू रिसेप्टर केरऽ सिनर्जिस्टिक क्रिया अधिक प्रभावी ढंग स॑ वजन म॑ कमी हासिल करै छै । रक्त ग्लूकोज नियमन के मामला में, दुनू रिसेप्टर सक्रियण के प्रभाव एक दोसरा के पूरक होय छै ताकि रक्त ग्लूकोज के सामान्य सीमा के भीतर बना क रखै छै आरू अत्यधिक उतार-चढ़ाव स॑ बचै छै ।
3. शारीरिक प्रभाव
(1) वजन घटाने के प्रभाव
नैदानिक साक्ष्य : अनेक नैदानिक परीक्षण सं पता चलल छै कि मजदुटाइड कें वजन घटएय कें महत्वपूर्ण प्रभाव छै. म॑ अधिक वजन वाला या मोटापा वाला वयस्कऽ क॑ लक्षित करलऽ गेलऽ अध्ययनऽ म॑ , मज़्दुटाइड उपचार केरऽ 24 सप्ताह (6 मिलीग्राम केरऽ अधिकतम खुराक के साथ) के परिणामस्वरूप औसतन 6.7%–11.3% वजन घटैलऽ गेलै, जबकि प्लेसबो समूह म॑ 1.0% वजन बढ़ै के अनुभव करलऽ गेलै । विभिन्न खुराक समूहक मे, 4.5 मिलीग्राम आ 6 मिलीग्राम पर मजदुटाइड वजन घटएय कें अधिक स्पष्ट प्रभाव देखौलक, जइ मे प्लेसबो कें तुलना मे उपचार कें अंतर -7.7% सं -12.3% (P < 0.0001) कें बीच छल. एक व्यवस्थित समीक्षा आरू मेटा-विश्लेषण म॑ 680 प्रतिभागी शामिल छेलै, मजदुटाइड न॑ वजन म॑ कमी म॑ प्लेसबो के तुलना म॑ काफी फायदा के प्रदर्शन करलकै, जेकरऽ औसत अंतर (एमडी) -6.22% (95% विश्वास अंतराल [CI]: -8.02% स॑ -4.41%) छेलै ।
चित्र 2 शरीर के वजन प्रभावकारिता अंतिम बिंदु। a सप्ताह 24 मे शरीर कें वजन मे आधार रेखा सं प्रतिशत परिवर्तन.ख समय कें साथ शरीर कें वजन मे आधार रेखा सं प्रतिशत परिवर्तन.
(2) ग्लाइसेमिक नियमन प्रभाव
टाइप 2 मेटाबॉलिज्म के मरीज पर प्रभाव : टाइप 2 मेटाबोलिज्म के मरीज के लेल मजदुटाइड हीमोग्लोबिन ए 1 सी (HbA1c) आ उपवास के समय रक्त ग्लूकोज के स्तर के प्रभावी ढंग सं कम करैत अछि । एकटा संबंधित यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित फेज 2 नैदानिक परीक्षण मे, टाइप 2 मेटाबोलिज्म वाला मरीज जे 20 सप्ताह तइक मजडुटाइड उपचार (6 मिलीग्राम के अधिकतम खुराक पर) प्राप्त केने छल, HbA1c मे औसतन परिवर्तन देखौलक जे -1.41% सं -1.67% तक छल, जखन कि प्लेसबो समूह मे 0.03% के बदलाव देखल गेल, जाहि मे सांख्यिकीय रूप सं महत्वपूर्ण अंतर देखल गेल प्लेसबो (पी <0.0001) के तुलना मे। मरीजऽ के शरीर के वजन म॑ भी काफी कमी ऐलै, जेकरा म॑ औसत प्रतिशत परिवर्तन म॑ खुराक प॑ निर्भर संबंध देखलऽ गेलै, जे -७.१% तलक पहुँची गेलै ।
ब्लड ग्लूकोज रेगुलेशन मे फायदा : मजदुटाइड न केवल ब्लड ग्लूकोज के स्तर के कम करैत अछि बल्कि ब्लड ग्लूकोज के परिवर्तनशीलता में सुधार करैत अछि आ हाइपोग्लाइसीमिक घटना के खतरा के कम करैत अछि । पारंपरिक मधुमेह विरोधी दवाई के तुलना म॑ एकरऽ ड्यूल रिसेप्टर एगोनिस्ट तंत्र केरऽ क्रिया तंत्र अधिक सटीक आरू व्यापक ब्लड ग्लूकोज नियमन प्राप्त करै छै, जेकरा स॑ मरीजऽ के जीवन के गुणवत्ता आरू दीर्घकालिक पूर्वानुमान म॑ सुधार होय छै ।
(3) हृदय एवं चयापचय सूचक पर प्रभाव |
ब्लड प्रेशर रेगुलेशन : मजदुटाइड सिस्टोलिक आ डायस्टोलिक दुनू ब्लड प्रेशर कम करैत अछि । व्यवस्थित समीक्षा आ मेटा-विश्लेषण सें पता चलै छै कि प्लेसबो के तुलना म॑ मजदुटाइड सिस्टोलिक ब्लड प्रेशर -7.57 मिमी एचजी (95% सीआई: -11.17 स॑ -3.98 मिमी एचजी) के औसत अंतर (एमडी) स॑ कम करै छै; डायस्टोलिक ब्लड प्रेशर कम करय के लेल एमडी -2.98 मिमी एचजी (95% सीआई: -5.74 सं -0.22 मिमी एचजी) छल. एकरऽ कारण मजदुटाइड केरऽ कई तंत्र होय सकै छै, जेकरा म॑ संवहनी एंडोथेलियल कार्य म॑ सुधार, परिधीय संवहनी प्रतिरोध क॑ कम करना, आरू पानी-सोडियम संतुलन क॑ नियंत्रित करना शामिल छै ।
लिपिड नियमन : मजदुटाइड लिपिड प्रोफाइल क॑ प्रभावी ढंग स॑ नियंत्रित करै छै । ई कुल कोलेस्ट्रॉल (एमडी = -16.82%, 95% सीआई: -24.52 स॑ -9.13%), ट्राइग्लिसराइड (एमडी = -43.29%, 95% सीआई: -61.57 स॑ -25.01%), आरू कम घनत्व वाला लिपोप्रोटीन (एमडी = -17.07%, 95% सीआई: -25.54 स॑ -8.60%) क॑ कम करी दै छै । स्तर, जबकि उच्च घनत्व वाला लिपोप्रोटीन (एमडी = -7.54%, 95% सीआई: -11.26 स॑ -3.83%) प॑ भी एक निश्चित नियामक प्रभाव डालै छै । इ प्रभाव हृदय रोग कें खतरा कें कम करय मे मदद करएयत छै आ हृदय प्रणाली पर सुरक्षात्मक प्रभाव डालएयत छै.
(4) हाइपरयूरिसेमिया पर प्रभाव
पशु प्रयोगात्मक साक्ष्य: हाइपरयूरिसेमिया (एचयूए) चूहा मॉडल अध्ययन मे, 0.05 मिलीग्राम/किलोग्राम आ 0.075 मिलीग्राम/किलोग्राम मजदुटाइड (हर 3 दिन पर) कें चमड़ी कें नीचे इंजेक्शन सं चूहाक मे सीरम यूरिक एसिड (एसयूए) कें स्तर मे काफी कमी आयल. एचयूए समूह के तुलना म॑ माज-एमडी आरू माज-एचडी समूह म॑ एसयूए आरू सीरम क्रिएटिनिन (एससीआर) के स्तर म॑ काफी कमी आबी गेलऽ छेलै, आरू माज-एमडी समूह म॑ मूत्र प्रोटीन (यू-प्रो) के स्तर म॑ भी काफी कमी आबी गेलऽ छेलै । एकरऽ अतिरिक्त, मजदुटाइड न॑ एचयूए चूहा म॑ गुर्दे केरऽ हिस्टोपैथोलॉजिकल परिवर्तन म॑ सुधार करलकै ।
चित्र 3 क: समय कें साथ शरीर कें वजन मे आधार रेखा सं प्रतिशत परिवर्तन. ख: वजन घटएय कें लक्ष्य पर पहुंचय वाला प्रतिभागियक कें अनुपात.
अनुप्रयोग अनुसंधान
(1) नैदानिक परीक्षण प्रगति
प्रारंभिक नैदानिक परीक्षण : प्रारंभिक चरण 1 नैदानिक परीक्षण मे मुख्य रूप सं मजदुटाइड कें सुरक्षा, सहनशीलता आ प्रारंभिक प्रभावकारिता कें आकलन कैल गेलय. एकटा यादृच्छिक, प्लेसबो-नियंत्रित, बहु-खुराक एस्केलेशन फेज 1b परीक्षण मे, वयस्कक जे अधिक वजन वाला या मोटापा सं ग्रसित छल, ओकरा मजदुटाइड (10 मिलीग्राम तक) कें अलग-अलग खुराक देल गेलय. परिणाम स॑ पता चललै कि मजदुटाइड क॑ ई खुराक सीमा के भीतर अच्छा तरह स॑ सहन करलऽ गेलै, जेकरा म॑ कोनो गंभीर प्रतिकूल घटना के रिपोर्ट नै करलऽ गेलै, आरू वजन म॑ काफी कमी देखलऽ गेलै ।
चरण 2 नैदानिक परीक्षण : चरण 2 नैदानिक परीक्षण विभिन्न आबादी मे मजदुटाइड कें प्रभावकारिता आ सुरक्षा कें आ बेसि मान्यता देलक. टाइप 2 मेटाबोलिज्म वाला चीनी मरीज क॑ लक्षित करलऽ गेलऽ फेज 2 परीक्षण म॑ मजदुटाइड न॑ HbA1c आरू शरीर केरऽ वजन क॑ कम करै म॑ महत्वपूर्ण प्रभाव देखैलकै, जेकरऽ सुरक्षा प्लेसबो समूह स॑ तुलनीय छेलै । आम प्रतिकूल प्रतिक्रिया मुख्य रूप सं हल्का सं मध्यम जठरांत्र संबंधी प्रतिक्रिया छल, जेना दस्त आ मतली. अधिक वजन वाला या मोटापा सं ग्रसित वयस्कक कें लक्षित करय वाला फेज 2 परीक्षण मे, 24 सप्ताह कें मजदुटाइड उपचार (6 मिलीग्राम तइक) मे वजन घटएय कें नीक प्रभावकारिता आ सुरक्षा कें प्रदर्शन कैल गेलय.
(2) अन्य औषधियों के साथ तुलनात्मक अध्ययन
जीएलपी-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट के साथ तुलना : पारंपरिक जीएलपी-1 रिसेप्टर एगोनिस्ट के तुलना म॑, जीएलपी-1 रिसेप्टर आरू ग्लूकागन रिसेप्टर्स के दोहरी सक्रियता के कारण मजदुटाइड के वजन घटै आरू रक्त ग्लूकोज नियमन प॑ अधिक महत्वपूर्ण प्रभाव पड़॑ सकै छै । कुछ अध्ययनऽ म॑ मजदुटाइड न॑ एक ही उपचार अवधि के भीतर कुछ जीएलपी-१ रिसेप्टर एगोनिस्ट के तुलना म॑ अधिक वजन घटैलकै आरू रक्त ग्लूकोज नियंत्रण म॑ बेहतर स्थिरता के प्रदर्शन करलकै ।
अन्य एंटीडायबिटिक दवाइयक कें साथ तुलना : पारंपरिक मौखिक एंटीडायबिटिक दवाइयक कें तुलना मे, मजदुटाइड न केवल प्रभावी ढंग सं ब्लड ग्लूकोज कें कम करएयत छै बल्कि अतिरिक्त लाभ जेना वजन घटनाय आ बेहतर हृदय संबंधी चयापचय मार्करक कें सेहो प्रदान करएयत छै.
निष्कर्ष
एक जीएलपी-1/ग्लूकागन ड्यूल रिसेप्टर एगोनिस्ट के रूप म॑, मजदुटाइड एक साथ दू महत्वपूर्ण चयापचय नियामक रिसेप्टर क॑ सक्रिय करी क॑ ऊर्जा चयापचय, रक्त ग्लूकोज, रक्तचाप, आरू रक्त लिपिड केरऽ व्यापक नियमन प्राप्त करै छै, जे एकल रिसेप्टर एगोनिस्ट स॑ अधिक व्यापक आरू शक्तिशाली चिकित्सीय प्रभाव के प्रदर्शन करै छै । मजदुटाइड विभिन्न चयापचय विकारक के लेल महत्वपूर्ण वादा रखैत अछि, जाहि मे मोटापा, टाइप 2 चयापचय, आ हाइपरयूरिसेमिया शामिल अछि ।
स्रोत
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